2020年黑色素瘤治疗进展盘点(全文)

2020年黑色素瘤治疗进展盘点（全文）

近年来，黑色素瘤在免疫治疗和靶向治疗方面数次取得突破性进展，诊疗模式日新月异。2020年黑色素瘤领域的热点主要集中在BRAF 突变患者靶向或免疫治疗选择以及免疫治疗进展后策略两方面。本文对2020年黑色素瘤治疗的重要研究进行回顾和解读。

01新辅助治疗进展

OpACIN-neo研究结果发现，Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR 高达77%，值得注意的是，pRR患者复发率仅2%（1/64），但pNR 患者复发率高达62%（13/21），提示不同病理缓解率患者其生物学行为也不同，治疗不应一概而论[1]。因此，PRADO研究提出根据淋巴结切除的病理缓解率指导后续治疗的理念，对于pCR患者建议观察，pPR患者建议行淋巴结清扫，pNR患者建议淋巴结清扫后接受辅助治疗。今年ASCO年会首次公布了该研究的初步结果：Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR为71%，pCR为50%，其中pCR患者AE发生率低于其他患者，患者生活质量明显改善；RFS数据等有望在明年公布[2]。目前新辅助治疗后手术模式、辅助治疗时间、影像学评价和病理学评价结果不一致、新辅助治疗失败后的治疗选择都在摸索阶段，期待更多的研究数据为我们指引方向，使新辅助治疗可以更加个体化。

02辅助治疗进展

目前皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案包括PD-1单抗和BRAFi+MEKi，并已明确写入国内外指南。既往研究数据表明，PD-1单抗可降低35%-43%复发风险，靶向治疗为53%，两者均有RFS获益，但辅助治疗的RFS获益能否转化为OS获益、不同分期获益是否有差异、BRAF突变患者辅助优选靶向还是免疫治疗等仍没有定论[3]。今年相关研究进一步更新了生存及分层数据，在一定程度上回答了上述问题。

1、PD-1单抗辅助3年/4年生存数据更新

2020年ASCO和ESMO年会上分别更新了KN-054（3年）和CM-238（4年）研究的生存随访数据[4-6]，进一步验证了Pembro/Nivo 用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/Ipi（表1）。

从研究结果看，笔者认为：①PD-1单抗辅助治疗有望改善患者OS：KN-054研究仍未公布OS数据，但其3年PFS%高达64%，且HR明显小于0.7；当前数据来看其RFS获益很有可能带来OS的获益。另外，CK-238研究没有达到期待的最终OS获益优势，但是生存曲线开始呈现分开的趋势，Nivo能否扭转OS的局面，可能还需要更长时间的随访。②不同分期均有获益：表1中可以看出，不同分期亚组的RFS均优于对照组，且分期越早，免疫辅助治疗获益似乎越明显。③BRAF突变患者也可获益。④II/IV期黑色素瘤缺乏辅助治疗证据：两项研究均未纳入IIB、IIC期患者，且CM-238研究中仅有少数IV期

患者，而IIB、IIC、IV期患者均为高复发风险人群，其能否在免疫辅助治疗中像III期患者一样获益尚不明确，需要更多临床研究来探索。

2、D+T辅助5年生存数据更新

2020年ASCO年会上口头报告了COMBI-AD研究的5年随访数据，结果提示一半以上患者靶向联合辅助治疗5年内未复发，复发死亡风险降低49%[7]（表2）。

该研究是迄今为止Ⅲ期黑色素瘤双靶辅助治疗随访时间最长的临床研究，最新的生存随访结果提示D+T辅助可获得长期、持久的高RFS获益，且不同分期（AJCC 8版）患者均有RFS获益，分期越晚获益似乎更明显，提示辅助治疗策略可能要根据分期细分，但还需要更多研究数据的支持。研究虽未公布OS结果，但双靶组患者RFS曲线趋于平稳，似乎达到了平台期，有望转化为OS获益。另外，BRAF 突变患者优选靶向还是免疫治疗也是讨论的热点。将KN-054研究中BRAF突变亚组和该研究D+T组数据进行对比分析发现，两组患者的3年RFS%相近（62% VS 59%），降低复发风险也相近（0.49 VS 0.53），提示在BRAF突变患者中选择免疫或靶向辅助治疗似乎无显著差异，但尚无定论。期待更长时间生存数据的对比和头对头临床研究的开展。

03晚期治疗进展

黑色素瘤晚期治疗中，化疗有效率仅10%左右，而靶向治疗有效率约60%[8]，免疫治疗有效率约40%[9,10]，靶向和免疫治疗彻底改变了黑色素瘤的治疗模式，改善了患者预后。但随着治疗的发展，靶向和免疫治疗分别出现了疗效突破的瓶颈期和免疫耐药的深水区，其中靶免序贯、靶免联合一直是研究热点，免疫耐药后的治疗策略更是研究难点。前期数据多来自于回顾性分析，今年公布的多项头对头和前瞻性研究结果，给了我们更多提示。

1、SECOMBIT研究结果首次公布

KN-054和COMBI-AD研究提示我们，BRAF突变患者中免疫与靶向辅助治疗似乎无显著差异，那么，一线免疫与一线靶向治疗是否有差别？CM-067研究的5年生存随访数据显示，BRAF突变患者使用双免优于野生型患者；但今年ASCO会议的一项真实世界回顾分析却得到相反的结果[11]。靶免序贯的顺序目前尚无共识，临床中更多是基于患者的肿瘤负荷选择，缺乏大型序贯研究的前瞻性证据。基于此，DREAMseq（III期）、SECOMBIT（II期）、ImmunoCobiVem（II 期）、EORTC EBIN（II期）研究陆续开展。今年ESMO年会上首次公布了SECOMBIT研究结果，数据表明，靶向序贯免疫似乎更有优势。

SECOMBIT研究自2015年开始设计，分成3组，每组预计入组70例患者：A组双靶进展后换用双免（E+B→N1+I3），B组双免进展后换用双靶（N1+I3→E+B），C组在B组基础上增加靶向诱导期（E+B×8w→N1+I3→E+B）[12]。中位随访时间为17个月（表3）。

研究结果表明3组各有特点：A组ORR最高，mPFS最长；B组DOR最长，2年PFS追平其他两组，但ORR和mPFS不及其他两组，不良反应及停药比例最高；C组CR%、DCR最高，2年PFS%最好，不良反应最轻。综上来看，A组疗效优势最大，C组次之，B组整体略逊一筹，BRAFi+MEKi仍然是BRAF突变患者快速减瘤的标准治疗。但此次公布的是研究早期结果，其主要研究重点——OS数据目前暂未报道，B组是否有可能后来居上尚不得而知。另外该研究采用N1+I3的剂量联合，毒性反应明显，N3+I1的联合能否减毒增效有待商榷。期待其他三项前瞻性研究的结果公布。

2、靶免联合三大研究对比

靶向治疗起效快、有效率高但存在爆发耐药，免疫治疗起效慢但可长期获益[13,14]，靶免联合能否相辅相成？基础研究表明，靶向治疗和免疫治疗存在潜在协同作用，究竟靶免联合能否实现1+1＞2？2020年ASCO、AACR大会共入选了2项关于靶免联合的重磅研究（COMBI-i和IMspire 150），为临床实践提供了更多、更高级别的研究证据（表4）[15-17]。

上述3个研究都是双靶+免疫（PD-1/PD-L1）对比双靶的头对头研究，仅有IMspire 150取得了阳性结果（全球首个III期研究），另外两项为阴性结果。分析失败原因如下：①导入期设计：仅有IMspire