变更场地的可比性研究-以注射用重组人生长激素为例
EMEA-包括生物技术衍生制品在内的药品工艺变更可比性研究-质量事项(翻译)
包括生物技术衍生蛋白作为活性物质(生物技术衍生制品)在内的药品可比性研究质量事项目录1.简介 (2)1.1目的 (2)1.2法规框架 (2)1.3范围 (2)1.4可比性研究 (2)2.给定产品生产工艺变更时的可比性研究 (2)2.1可比性研究实施时的考虑要点 (3)2.1.1引入变更的阶段 (3)2.1.2 质量标准考虑 (3)2.1.3现有分析方法的适用性 (3)2.1.4.. 安全性和有效性标准的考虑 (4)2.2生产工艺变更的可比性研究策略 (4)2.2.1不影响质量标准的变更（过程控制、活性物质和/或成品质量标准） (4)2.2.2影响过程控制但不影响活性物质或者成品标准的变更 (4)2.2.3影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）但预期不影响安全性和有效性的变更 .. 42.2.4影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）且预期会影响安全性和有效性的变更 .. 43. 仿制药的可比性研究 (5)4.结论 (5)1.简介1.1目的众所周知，生物技术药物、重组DNA和杂交瘤技术制备的蛋白药物都经常会发生工艺变更（活性成分和/或制剂）。
这些变更的主要原因为提高产品质量、增大产量和全球生产力，降低运营成本等。
这些变更可能发生在研发阶段或者上市之后。
无论这些变更发生在在什么阶段，都有必要比较变更前后的产品来确定变更的引入没有改变产品的理化性质和生物特性。
这些特性（可能体现在现有的过程控制或者放行标准）极为重要，是证明产品质量、安全性和有效性的基础。
这些特性的改变都可能导致产品安全性和有效性属性的改变。
因此，某个（a given product）药品工艺发生变更后，应该考虑做可比性研究。
该指南不涵盖在研发初期（即在做非临床研究和初期临床研究评价其初步安全性之前）引入的变更。
此外，当生产商进行生物仿制药的上市申请时，则应该考虑做可比性研究的必要性。
无论何种情况，做可比性研究的思路（逐步法）都很类似。
重组人生长激素联合双刺激促排卵方案对卵巢功能低下不孕患者卵巢功能的影响
重组人生长激素联合双刺激促排卵方案对卵巢功能低下不孕患者卵巢功能的影响巩硕【摘要】目的:探讨重组人生长激素联合双刺激促排卵方案对卵巢功能低下不孕患者卵巢功能的影响。
方法:选取我院2017年3月—2019年2月收治的184例卵巢功能低下患者,利用随机数字表法分为两组,各92例。
对照组行双刺激治疗方案,观察组行重组人生长激素联合双刺激促排卵方案治疗,比较两组临床疗效、卵巢功能及血清激素水平。
结果:观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05);治疗后,两组子宫内膜厚度、卵巢体积及卵泡数目较治疗前均改善,且观察组子宫内膜厚度、卵巢体积较对照组低,卵泡数目较对照组多,差异有统计学意义(P <0.05);治疗后,两组雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)。
结论:重组人生长激素联合双刺激促排卵方案治疗卵巢功能低下不孕的疗效显著,可有效改善患者卵巢功能,降低血清激素水平。
【期刊名称】《中国合理用药探索》【年(卷),期】2019(000)005【总页数】4页(P149-152)【关键词】卵巢功能低下不孕;重组人生长激素;双刺激;卵巢功能;促排卵【作者】巩硕【作者单位】[1]商丘市第一人民医院妇产科,河南商丘476100【正文语种】中文【中图分类】R711.6卵巢功能低下是指育龄期女性的获得性高促性腺发育不良，是造成女性不孕的主要因素之一[1] 。
近年来，随着社会压力、环境污染、人工流产率等的不断增加，卵巢功能低下的发生率也不断增加。
目前，临床治疗卵巢功能低下不孕者多采用促排卵治疗，但具体方案的选择仍存在较大争议，常用方案包括口服或注射促排卵药物，注射方式有长案刺激、微刺激、双刺激等，其中以双刺激效果最佳[2] 。
重组人生长激素可提高卵母细胞质量及卵巢反应性，改善女性生殖功能。
本研究主要探讨重组人生长激素联合双刺激促排卵方案对卵巢功能低下不孕患者卵巢功能的影响。
聚乙二醇重组人生长激素 致儿童过敏性休克1 例
①吉林大学第一医院药学部（ 长春 130021） 。
·220·
Chin J Pharmacoepidemiol 2017，Vol． 26，No． 3
的免疫圆性及 药 动 学 研 究［J］． 中 国 药 学 杂 志，2007，42 （ 10） ： 777-780 6 李辉，朱宗涵，张德英． 2005 年中国九市七岁以下儿童体格 发育调查［J］． 中华儿科杂志，2007，45（ 8） ： 609
尽管聚乙二醇重组人生长激素本身克服了普通重组人生 长激素半衰期短，代谢快等缺点，具有长效、免疫原性小等优 势，但因该制剂含有各种化学成分的辅料，如苯酚、枸橼酸钠 等，而辅料是易被医生所忽略的，提示临床医生在临床使用过 程中需注意药物辅料引起的不良反应。同时厂家是否可在说 明书中增加“对本品辅料过敏者禁用”以提醒临床安全用药。
2 讨论
癌症与脑卒中为发病率与死亡率均高的两大疾病，严重 威胁人类健康。癌症患者易并发脑卒中，这既与脑卒中发生 的传统因素有关，如高血压、高血脂、糖尿病、房颤、颈动脉疾 病及吸烟等，也与肿瘤特有机制相关，包括高凝状态、血栓形 成、非细菌性血栓性心内膜炎、肿瘤对血管的直接压迫、瘤栓 形成、肿瘤对血管的侵犯以及肿瘤相关治疗［1］。在化学治疗 方面，顺铂具有一定的血管毒性［2］，被认为是存有高致卒中 风险的药物［3］。早在 10 年前，一项接受顺铂联合吉西他滨 化疗的非小细胞肺癌患者中的前瞻性研究发现，化疗本身是 引起肿瘤患者发生血管事件极强的危险因素［4］。近年来，以 顺铂为基础的化疗致血栓栓塞风险再一次在小细胞肺癌患 者［5］及其他大规模肿瘤人 群［6］ 中 被 证 实。对 于 接 受 三 药 联
2 讨论
该患儿平素健康，无基础疾病，在使用聚乙二醇重组人生 长激素前，未使用过其他药物，本次使用为首次应用。根据药 品不良反应因果关系判定： 患儿于外院门诊使用后约 10 min 出现抽搐、便血，1h 后来我院就诊明确诊断为过敏性休克，存 在时间关系； 聚乙二醇重组人生长激素说明书中虽未提及可 引起过敏性休克的不良反应报道，但患儿在此期间，未用过其 他任何药物； 停药后经积极对症治疗，患儿症状好转。因此考 虑过敏性休克可能为聚乙二醇重组人生长激素所引起。
重组人生长激素促大鼠缺血后肢血管再生的实验研究
Too b s erv et he im pro v em en to fis c hem ic hi n d li m bs f un ct io n a n da n gi o gen es is
ini s c hem i c t i ss ue si t ua t io nby s ubc ut a n eo u s in j e ct i o no f rec o mb in a n t hu m a ngro wt h ho rm o n e ( rhG H ) in is c hem ic hin d li mb s. M 75 W i st a r ra t smo d el o f hin d li m bi s c he mi a were m a d e by t ra n s ec t io no ft he
重 组 人生 长 激 素 促 大 鼠 缺 血 后 肢 血 管 再 生 的实 验 研 究
刘程伟 张兆寰 张雪松 王石 田浩 程明勋 胡新华 王树卿
�摘要� 目的
通过对大鼠缺血后肢皮下 注射重组 人生长 激素( rhG H ) ， 观察缺 血肢体 功能的 将 75 只 W i st a r 大鼠离断 右侧股 动脉及 � d 皮 下注 射 rhG H 组; D 组: 0 . 4 m g�
� 3 1 2 01 1 年 6 月第 5 卷第 1 1 期
C hin JCl i n i ci a n s( E l ec t ro n i c E d i t i o n )， J un e1， 2 01 1 ， Vo l .5 ， N o .1 1
� 论著 �
ri ghtf em o ra la rt ery a n dit sb ra n c hes， a n dt he ra t s were ra n d o ml y d iv id edi n t of i v e gro u ps. A gro u p: a si m pl e mo d el o f hin d li mbi s c he mi as u rgery gro u p; B gro up: 0 . 2 m g� k g- 1 � d-1 rhG H s ub c ut a n eo us in j ec t i o n gro up; C gro u p: 0. 4 m g� k g- 1 � d-1 rhG H s ubc ut a n eo u s in j ec t i o ngro up; D gro up: 0. 4 m g� k g -1 � d- 1 rhG H s o l v en ts ub c ut a n eo us i n j ec t io ngro up; E gro up: o pera t io nc o n t ro l gro u p. A c co rd i n g t ot he d a ma ge o f is c hem ic hi n d l im b a n da ct iv it y c ha n g es，f un ct i o nsco res w ere a ss es se d2 d a ys ， 2 week s a n d4 week s a f t er s u rgery . Res pec t i v el y， 2 week s a n d 4 week s a f t er o pera t i o n ，ra t s were sa c ri f ic eda n dt he l im b a d d uc t o r m us cl e we re b io ps ied f o r HE st a in i n g a n d m icro v es sel c o un t . E xpres s io no f VE G F wa s d et ect ed b y The
聚乙二醇重组人生长激素 注射液的研制与开发
安全性指标
所有观察到的或受试者自发报告的不良事件，包括主观 症状的异常改变、异常的临床症状和生命体征、实验室
及影像学等检查结果
研究人群基线临床资料
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk (n=228) Sex (M/F) Age (years) Weight (kg) Height (cm) Growth velocity (cm/year) 187/41 11.3±3.5 23.22±6.41 116.6±12.8 2.26±0.87 rhGH 0.25mg/kg.wk (n=115) 93/22 11.8 ±3.6 24.73±7.91 119.0±12.7 2.25±0.82 P
0.796 0.247 0.078 0.104 0.928
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后身高年生长速率变化
24
**
Grwoth velocity (cm/yr) 20 16 12 8 4 0
**
** ** ** **
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk
Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
为主，临床使用存在的缺陷： 需每天注射一次 rhGH 治疗疗程长 粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险 ——导致依从性差，临床疗效不佳
短效生长激素依从性差
对rhGH 治疗的患者进行长期随访发现1
23%接受rhGH注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针 在两年的治疗期里，13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量
PEG-rhGH PK/PD 研究数据
分子量和分子结构式
在rhGH N-末端氨基上共价结合1分子的分子量约为 45kDa 的分支型PEG 分子 PEG-rhGH 分子式：(CH2CH2O)nC1000H1544N264O305 (其 中n=904-909 ) PEG-rhGH 分子量为64.9kDa
基因重组人生长激素对GnRHa治疗中生长减速的特发性中枢性性早熟患儿身高的影响
１１ 临床资料 ２０ 年 ３月 ～ ０ １ １ ． ０８ ２ １ 年 月我院内 分泌专科门诊收治 的符合 Ｃ Ｐ 断的女性患儿 ３ Ｃ 诊 ０
例， 均正 规应 用 Ｇ Ｒ ａ治 疗 １ ， ｎＨ —２ａ 出现生 长 迟 缓
高、 骨龄 身高、 成年预测身高（ Ａ 、 Ｐ Ｈ） 血脂 、 血糖 、 岛素 、 胰 甲状腺功能、 血清胰 岛素样生长 因子一 （Ｇ 一 ） 乳房及子 １ ＩＦ１ 、 宫卵巢 Ｂ超等指标 ， 观察 时间为 ６个月 。结果 治疗 ６个 月后 Ａ组患儿 的 Ｇ 、 际身高 、Ａ Ｖ实 Ｐ Ｈ和 ＩＦ １ Ｇ 一 水平均较
山东 医药 ２ １ ０ １年第 ５ 卷第 ４ ｌ ４期
ｃ ｉ ｓ ｎｔ ｓ ｏ ｂ ｌ ｉ ａｅｔ Ｊ ．Ｃｉ Ｃ ｌ ｅｔ ａ ｃ ， ａ ｏ ｅ ｅ ｆ ｉｏ ｃ ｇｎ ｔｎ ｏ ｈ ｕ ｏ ｇ ｓ［ ］ ｌ ｏ ｒ ａ Ｃ ｎｅ ｎ ｏｃ ｌ ｒ
２ ０ ， （ ：３ —４ ． ０ ９ ８ ３） １５１０
ｐ ｅ ｃ ｅ ｐ ｎ ｅ ｔ ｎ ｉｅ ｉｅ ｍａ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒｒ ｃ ｐ ｏ ｎ ｃ ｏ ａ ｒｄｉｔｒ ｓ ｏ ｓ ｏ ａ ｔ— ｐ ｄ ｒ ｌ ｇ ｏ ｈ ｆ ｃｏ ｅ ｅ ｔ ｒｍｏ ｏ ｌｎ ｌ
ａｔ ｏｙ ｈｒ ｙ［ ］ ｌ ｎｏ， ０ ９ ２ （ ２ ： ９ － ９ ． ｎ ｂｄ ｅ ｐ Ｊ ．Ｊ ｉ Ｏ ｃｌ ２ ０ ， １ ）２ １ ０ ６ ｉ ｔ ａ Ｃｎ ７ ０ ２
中图分类 号： ７ ５ ８ Ｒ ２ ． 文献标志码 ： Ｂ 文章编号 ：０ ２２ ６ ２ １ ）４ｏ ６ －２ １０ － Ｘ（０ １ ４ － ｏｏ ６ ｏ
特 发性 中枢性 性早 熟 （ Ｃ ） Ｃ Ｐ 患儿 应用促 性 腺激 素释放 激素 类似 物 （ ｎ Ｈ ） 疗 ， 有效 抑 制促 黄 Ｇ Ｒ ａ治 可
生长激素联合17β-雌二醇治疗薄型子宫内膜的效果研究
生长激素联合17β-雌二醇治疗薄型子宫内膜的效果研究【摘要】目的：分析生长激素和17β-雌二醇联合疗法在薄型子宫内膜中的应用价值。
方法：2016年5月-2018年2月本院接诊的薄型子宫内膜病患88例，根据奇偶数字分组法分成研究和对照两组，每组44例。
研究组联用生长激素和17β-雌二醇，对照组单用17β-雌二醇。
分析两组的临床妊娠情况，比较子宫内膜厚度等指标。
结果：研究组治疗后的子宫内膜容积和子宫内膜厚度明显优于对照组，P＜0.05。
研究组的临床妊娠率为54.55%，比对照组的25.0%高，P＜0.05。
结论：通过联用生长激素和17β-雌二醇，能够显著提高薄型子宫内膜病患的临床妊娠率，改善子宫内膜厚度，建议采纳。
【关键词】薄型子宫内膜；生长激素；疗效；17β-雌二醇对于部分不孕症病患来说，薄型子宫内膜是其重要病因，薄型内膜无法充分增殖以及分泌，使得内膜结构与生化物质分泌出现了异常，无法为胚胎的着床提供一个有利的微环境，进而在较大程度上降低了容受性，不能满足胚胎着床所需，故，患者不容易受孕[1]。
有报道称，通过改善子宫内膜的厚度能够显著提高患者妊娠成功的几率[2]。
对此，临床医师根据这一观点，采取了血流灌注药物、手术以及激素类药物等方式来对薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度进行改善，但手术的风险比较大，且其改善效果也一般。
此研究，笔者将着重分析薄型子宫内膜联用生长激素与17β-雌二醇的效果，总结如下。
1 资料与方法1.1 一般资料2016年5月-2018年2月本院接诊的薄型子宫内膜病患88例，利用奇偶数字分组的方式分成研究和对照两组（n=44）。
研究组的年龄为20-34岁，平均（29.01±3.45）岁；不孕时间为1-6年，平均（3.0±1.1）年。
对照组的年龄为21-35岁，平均（29.57±3.62）岁；不孕时间为1-7年，平均（3.1±1.3）年。
患者都经B超等检查确诊符合薄型子宫内膜诊断标准，子宫内膜＜8mm。
重组人生长激素长效缓释的研究进展
１ １ ｒＧ ． ｈ Ｈ微 球 的制 备 和缓 释 效 果
成可逆 的蛋 白质 聚体 ， 不再需 要额外 的步骤。制得 的 微球的药物包 封率 为 ７ ． ％ ， 球直 径在 ２ ｍ左 右。 ６７ 微
体外释放研 究结果显 示该微球 的缓释药 效能达 到 ４ ｄ ０
左 右 ， 物 的 突 释量 为 ２ ％ 。 药 ５ １ １３ 水 相 ／ 相／ 相 （ ／／ ） 乳 法 该 法 是 溶 ．． 油 水 ｗ ｏｗ 复
白质 聚 体 才 能 形成 。而 ａｏｗ乳 化 法 在 初 乳 液 中 已 形 ／／
药体系。 由于其具有 良好 的生物相容性和生物可 降解 性， 且降解产物 能参与人体新陈代谢 ， 不会引起 明显 炎 性反应 、 免疫反应和细胞毒性反应 ， 其控释骨架具 有支 架和缓 释的双重作 用 ， 可作 为蛋 白质 和多肽药物 的载 体， 具有广阔的应用前景 。药物 以生物可 降解 的微球 、 纳米球为载体后 ， 可使药物具有靶 向和控 释作 用 ， 改变 了药物在体 内的动力学 ， 而提高药物 的生 物利用度 ， 从 降低毒副作用… 。
方 法 是 ｓｏｗ乳 化 法 的 改 进 。在 ｓｏｗ乳 化 法 中油 水 ／／ ／／
微球 、 纳米球缓 释载体是 由上世 纪末 发展起 来 的
新 型 给 药 技 术 ， 是 最 常 见 和研 究 报 道 最 多 的缓 释 给 也
体积比必需达 到 ３ ． ２５以上 时 ， 能形 成油水 界 面， 才 蛋
突释为 ｌ％ ， ｌ 突释 比例低 。此法 也适合其 他不稳 定的 蛋 白质 药物 ， 能使 固态蛋 白质在有 机溶剂 中保 持活 它 性 ， 免 了溶剂挥 发法 中蛋 白质在 有机溶剂 一水界面 避