原发性肝癌研究进展(最终版本)

原发性肝癌西医研究进展 原发性肝癌是世界范围内发病率很高的恶性肿瘤之一，全世界每年新增病例超过100万人，尤其以亚太地区居多，发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位[1]。我国肝癌发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡原因中位居第二[2]。近年来，随着分子生物学、病毒学及遗传学的进展, 普遍认为原发性肝癌的发生包括外环境致癌因素( 病毒、寄生虫、饮水污染、烟酒、黄曲霉毒素的摄入、)和自身遗传因素相关。现将近年来有关原发性肝癌西医治疗研究进展综述如下： 1. 分子靶向治疗 分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。分子靶向药物的选择性高，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效地干预受该标志性分子调控和密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[3]。索拉非尼(sorafenib)是一种口服的有活性的多激酶抑制剂，具有对抗酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性[4]。因而，这种药物可以靶向两个主要通道，通过阻止血管生成和通过阻止Ras/MAPK激活细胞增殖来阻止肝癌形成。临床前研究显示在HCC异种移植模型中其表现出抗肿瘤活性[5]。137例晚期HCC患者的n期临床试验显示索拉非尼可使35%患者的病情稳定持续达4个月,所有患者的中位生存期为9.7个月，部分应答率低于10%。有趣的是，有Ras/MAPKK途径激活的患者可存活178d，未激活者仅存活46d%。 2.射频、介入治疗 RFA 系统由射频发生器、电极针、中性电极板及患者一起构成的闭合循环环路，在影像技术导引下将射频电极插入PHC组织，通过电流方向的改变引起局部组织中离子振动，摩擦产热，局部温度增高使肿瘤组织迅速发生凝固性坏死， 直接原位杀死肿瘤细胞。①直径≤3cm的小肝癌，RFA可以取代手术切除成为首选治疗。Livragh进行的[6]多中心前瞻性研究，比较了小肝癌经皮RFA与手术肝切除的 1、3、5年生存率和肿瘤复发率，发现手术切除并不优于 RFA，而RFA 治疗的创伤、术后并发症、住院时间及费用均显著优于手术切除者，认为小肝癌应优先选择RFA。TACE是晚期原发性肝癌常用的非手术治疗方法，但组织学发现仅有20%-50%的病例在TACE术后肿瘤呈完全坏死，绝大部分在肿瘤周边、肿瘤包膜下及包膜内显微镜下可见存活的肝癌细胞。而且TACE对大部分门静脉癌栓治疗无效绝大多数中、晚期肝癌均会破坏肝动脉，侵犯门静脉，形成肝动脉-门静脉吻合支，从而增加门静脉对肿瘤的供血。单纯的肝动脉化疗栓塞术虽然可以闭塞癌灶的动脉血供，但是不能有效杀伤门静脉供血的癌组织或癌细胞。另外，肝癌复发常伴随肝外动脉供血(寄生供血)，特别是肝动脉栓塞后，将妨碍进一步治疗，右膈下动脉是最常见的肝外供血动脉。国内外报道介入栓塞联合射频治疗优于单一的治疗方法，TACE与RFA结合治疗HCC可以显著提高疗效[7-8]。有学者研究报道，RFA联合TACE对控制大肝癌和卫星灶及门静脉癌栓有良好效果，并能为肝癌二期切除或肝移植起衔接搭桥作用[9]。RFA 治疗后 PHC 患者的免疫功能可显著改善，对预后有重要作用[10]。 3.高功率聚焦超声 高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是近年来发展起来的一种用局部高温治疗肿瘤的新技术，其作用机制是利用超声波的可视性、软组织穿透性和聚焦等物理特点，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区高能量超声产生瞬态高温的热效应、空化效应和机械效应杀死肿瘤细胞， 从而达治疗目的[11]。国内学者已充分肯定HIUF的疗效，认为HIUF在一定程度上减轻患者症状，改善患者的生存质量，延长了患者生存时间[12-13]。但是，由于肋骨的遮挡，限制了在某些部位的使用。 4.化疗治疗 化疗及放疗作为一种较早的PHC治疗方法，现临床上常联合其他方法使用。与早期的化疗及放疗相比，临床上PHC常用的化疗药有：铂类药物顺铂、氟尿嘧啶及其衍生物，蒽环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羟基喜树碱、卡铂、丝裂霉素。近年来用于临床的新药如拓普替康、紫杉醇、草酸铂和吉西他滨等. 目前认为化疗总体上处于探索阶段，需要寻找更有效的药物，更合理的联合治疗方案和用药途径，更好的护肝和抑制瘤的多重耐药[14]。国内的文献中，TACE联合砷剂肝动脉灌注可使PHC晚期患者1年生存率达61.13%[15-17]。文献所报道生存率的不同可能与多种因素相关, 如不能手术治疗判断标准的不同、患者全身状况及肝功的差异等。对可切除的大PHC数术前或术后是否行TACE的观点已趋于一致，大多数学者认为弊大于利而持否定态度。 5. 放射治疗

继1965年首次报道PHC的放射治疗效果后，放疗在PHC中的作用受到重视。放疗在经历了局部放疗、全肝放疗和全肝移动照射等探索后，随着放射物理学和生物学的发展，三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)已成为PHC根治性或姑息性的重要疗法[18]传统的放疗多采用Co、X线等作为外放射源，因其操作简易无创，并且不受解剖位置和肿瘤是否局限的限制而较早应用于PHC的临床治疗，并有一定治疗。但随着放射剂量的增大，对正常肝脏组织的损害也随之增大，甚至出现放射性肝损、肝功能衰竭等并发症。故目前临床上多采用3DCRT. 3DCRT是通过非共面高能射线线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间体积形状相符合的、剂量分布均匀的射线体积，而在这一体积外则为相对低剂量区，实现了精确治疗，减少了周围正常组织的受照剂量。目前多主张3DCRT加介入治疗或其他治疗手段联合应用，既可互补各自的不足，又可取得协同抗癌效应[19]。国内外学者均已证实3DCRT联合运用的疗效明显增加[20-21]。目前关于外放射治疗剂量上尚无统一标准，如何根据患者肝硬化程度、受照肝体积等情况估计最高耐受量，如何在可耐受的范围内给予最高剂量，提供最佳治疗方案，临床尚待进一步深入研究。 6.免疫治疗 孙长江等[22]以MTT法检测IFN-α对肿瘤细胞增殖的影响，以Annexin V-FITC检测IFN-α诱导肝癌细胞组的凋亡情况，结果显示IFN-α可以明显抑制体外SMMC-7721细胞的增殖，诱导细胞凋亡。TNF可能是通过巨噬细胞、NK和CTL的细胞毒作用对肿瘤细胞进行杀伤，由于全身应用存在较大的毒副反应，目前TNF仅限于局部应用。彭宝岗等[23]报道，对实验性肝癌裸鼠单用TNF-α及联合运用 IFN-γ均可达到抑制移植肝癌瘤体生长、促进移植瘤体坏死的作用。陈玉堂等[24]以注射用重组改构人肿瘤坏死因子，采用导管动脉内化疗栓塞治疗肝癌后，肿瘤明显缩小，近期疗效显著优于对照组，且两组肝功能损伤程度相似。细胞因子激活的杀伤细胞( cytokine induced killer，CIK) 是来源于外周血中的单个核细胞在体外经过多种细胞因子的激活和一段时间培养而获得的一群异质细胞，其主要效应细胞的表面标志为CD3+CD56+，对肿瘤细胞的杀伤作用具有高效和非MHC限制性的特点，是一类杀瘤活性强和抗瘤谱广的新型抗肿瘤效应细胞，一项来自于国内的报道观察了微创治疗（肝动脉化疗栓塞和射频消融）后联合CIK治疗的疗效，发现联合CIK治疗后患者CD3＋、CD4＋、CD3+CD56+（NK）效应细胞的比例及CD4＋／CD8＋比例较未联合CIK组显著上升，生存率明显提高，证实CIK治疗在提高肝癌患者免疫功能、降低肝癌复发率和提高生存率方面发挥了重要作用[25]。目前，CIK被综合运用在肿瘤治疗中，特别是临床上评价肿瘤达到完全缓解和达到根治性去除瘤负荷之后，被认为是预防肿瘤复发的较好方法之一。DC是目前已知人体内最主要、功能最强大的抗原呈递细胞，将具有高效抗肿瘤活性的CIK和具有强大肿瘤抗原递呈功能的DC共同培养，无疑会增加CIK对肿瘤细胞的特异杀伤活性，有望成为肿瘤过继免疫治疗的首选方法。体外研究提示CIK联合 DC可明显抑制肝癌HepG2细胞系的生长，显著诱导该细胞凋亡[26]。近年来有人提CIK和DC联合ＩＦＮ治疗以观察临床疗效，结果显示，DC和CIK联合组治疗后丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、乙型肝炎病毒定量、HBeAg定量均明显下降，而DC、CIK、IFN三者联合组下降更明显，疗效更佳[27]。 7.展望 从近年发表的文献来看，由于肝癌病理机制和临床表现的复杂性，随着对肝癌干细胞研究的深入，对肝癌的发生发展机制及治疗途径选择上提供了许多新的思路，较好地解释了肿瘤异质性、复发转移、肿瘤耐药等问题。但是，在研究中仍有许多困惑的问题需要我们进一步探索。（1）、大部分的研究属于横断面研究，不能确定相应的因果联系；（2）、同时强调早期预防、早期诊断、早期治疗. 临床治疗上应针对病例个体化策略结合手术或微创介入疗法的综合治疗方案。（3）缺少大样本的队列研究。因此，开展大规模的前瞻性队列研究，进行系统的整合分析。我们相信随着肝癌基因谱的确立及分子生物学技术的发展，肝癌的基因治疗也一定有着良好的应用前景。 参考文献 [1] El-Serag HB，Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma：epi-demiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterol-ogy，2007，132(7)：2557-2576. [2] 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会,中华医学会肝癌学会肝病分会肝癌学组. 原发性肝癌规范化诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2009，14(3)：259-269. [3] Hamilton SR. Targeted therapy of cancer: new roles for pathologists in colorectal cancer. Mod Pathol 2008; 21 Suppl 2: S23-S30 [4] Emami K H，Nguyen C，Ma H，et al A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-binding protein transcription [J].Proe Natl Acad Sci USA，2004，101（34）：12682-12687 [5] Wilhelm S，Carter C，Lynch M，et al. Discovery and development of sorafenib： a multikinase inhibitor for treating cancer [J].Nat Rev Drug Discov，2006，5（10）： 835-844 [6] Livraghi T. Single HCC smaller than 2 cm: surgery or ablation:interventional oncologist’s perspective. J Hepatobiliary Pancreat Sci,2010,17:425-429. [7]高恒军，梁惠宏，陈敏山，彭振维，张耀军，黎鹏，庞雄昊，张亚奇，李锦清.射频消融联合经导管肝动脉栓塞化疗治疗肝癌疗效分析. 中华医学杂志 2008；88：2529-2532 [8] Liao GS, Yu CY, Shih ML, Chan DC, Liu YC, Yu JC,Chen TW, Hsieh CB. Radiofrequency ablation after transarterial embolization as therapy for patients