星形胶质细胞：生理和病理

摘要：星形胶质细胞是一种特殊的胶质细胞，其数量超过神经元数量的五倍以上。

均散的分布于整个中枢神经系统（CNS），并在健全的CNS中发挥许多重要并且复杂的功能。

星形胶质细胞可以通过一个称作反应性星形胶质细胞增生的过程对CNS各种形式的损伤做出反应，这也成为CNS结构性病变的一个病理特征。

最近，在确定反应性星形胶质细胞增生的功能和机制方面以及确定星形胶质细胞在CNS疾病和病症中的作用方面取得了较大的进展。

反应性星形胶质细胞的分子库已经确定。

转基因小鼠模型用来研究体内反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成的具体方面。

星形胶质细胞被确定参与特定临床病例实体。

反应性星形胶质细胞增生不是一个简单的全或无现象，而是由特定的信号控制的时情况而定的细微的、逐渐的、连续的变化。

这些变化发生在基因表达的可逆性改变和保护细胞和组织结构的细胞肥大，组织结构重排的持久瘢痕形成。

越来越多的证据指向反应性星形胶质细胞增生在因为缺失正常的星形胶质细胞功能或者拥有不正常的功能引起的CNS疾病中起着主要或者促进作用。

本文概述了（1）在健全CNS中星形胶质细胞的功能。

（2）反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成的机制和功能。

（3）反应性星形胶质细胞可能导致或者促进特定CNS疾病和损伤的路径。

引言：普遍的观点认为星形胶质细胞在那些临床疾病和CNS结构性病变研究中的生物学和病理学机制（1）在神经组织中，星形胶质细胞支持胶质细胞成分（2）反应性星形胶质细胞是病变组织可信的和敏感的标志。

星形胶质细胞或者反应性星形胶质细胞的功能失调可能促成临床信号或者机制的呈现，导致一般考虑不到的CNS组织的病理学变化的发生。

然而，这些观点逐渐改变，对星形胶质细胞的生物学和病理学研究的兴趣逐渐增加。

在过去的25年里，星形胶质细胞在健全的中枢神经系统中负责各种各样的复杂的和重要的功能，包括通过神经回路在突触传递和信息加工的主要作用。

反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的机制和功能逐渐被阐明。

越来越多的实体证据指出缺少正常的星形胶质细胞的功能或者增加不正常的功能，促进了疾病的进程和在许多星形胶质细胞导致的临床和病理学机制中起到主要作用。

本文总结了最近的进展（1）正常组织中星形胶质细胞的功能（2）反应性星形胶质细胞的变化、机制、功能和影响（3）反应性星形胶质细胞在各种CNS疾病和病症中的外在和潜在的作用。

健全中枢神经系统中的星形胶质细胞生物学基本星形胶质细胞形态19世纪末期以来，星形胶质细胞被分为两种主要的亚型，纤维型和原浆型，这基于它们的细胞形态和解剖位置的不同。

这两种主要的分类到今天还在沿用。

原浆型分布在整个灰质，第一次被证实是用经典银浸渍法，呈现出几个分支上面又分出很多细小的分支在一个球面上的形态（Fig.1a）。

纤维性星形细胞被发现分布在整个白质，呈现出很多长纤维的形态。

古典和现代的神经解剖学研究表明，这两个的星形胶质细胞亚型与血管有广泛的接触。

(Fig1a.b)20世纪中期的电子显微镜分析显示了原浆型星形胶质细胞突起笼罩突触和纤维型星形胶质细胞突起接触郎飞结，这两种类型的星形胶质细胞在相邻的星形胶质细胞的末端突起形成间隙连接。

星形胶质细胞这些形态特征和它们的功能联系总结在（Fif2a）分子标记物和蛋白质特征免疫组化技术可以在单细胞水平检测到特异性分子标记物，是健康和病理组织识别和鉴定细胞的重要工具。

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达成为免疫组化过程中识别星形胶质细胞的特异性标记物。

然而，重要的是发现作为星形胶质细胞的特异性标记物GFAP合适的用途和局限性。

GFAP是第一种独立的蛋白质高度集中在多发性硬化症患者的脱髓鞘性斑块，并发现免疫组化与斑块或者其他病理环境下的活动性星形胶质细胞相关。

本着这一鉴定模式，GFAP的表达可以作为中枢神经系统损伤所激活的大部分而非全部的星形胶质细胞的灵敏且可靠的标志物。

（Fig3）然而，GFAP对于静息状态下的星形胶质细胞来说不是绝对的标记物，一般情况下，在健康的中枢神经系统组织或者原理CNS病变的组织中不能检测到免疫组化标记物。

（Fig3a,4a）尽管在健康的CNS中可以通过免疫组化检测到许多星形胶质细胞的GFAP，但是与多个标记物（包括转基因受体蛋白）进行的双重标记中可以清楚的看到健康的CNS组织内许多成熟的星形胶质细胞不表达检测水平的GFAP，GFAP表达的星形胶质细胞呈现出区域性和局部变异，这是通过大量的细胞间和细胞内信号分子动态调节实现的。

GFAP已被广泛的研究。

GFAP是中间纤维蛋白中的一种，中间纤维蛋白包括波形蛋白、巢蛋白及其他蛋白，在很大程度上具有细胞结构功能。

转基因小鼠的研究表明，GFAP的表达在转基因小鼠健康的CNS内大部分星形胶质细胞的正常形态和功能的不是必要的，但是对活动性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕的形成过程是必要的。

GFAP包括GFAPα，β，γ，δ，κ几种不同亚型和剪接变异体，它们可能通过多种多样的方式在健康CNS和包括胶质瘤的病理类型中表达，但是GFAP亚型不同的分布和作用的研究才刚刚开始。

在单细胞水平，符合其结构的作用，GFAP没有呈现出星形胶质细胞所有的胞质，GFAP 免疫组化没有标记处星形胶质细胞所有的部分，而只是标出主要的分支（Fig1b）。

通常在胞体的检测中不显示精细的分支中有GFAP的表达（Fig1b,3a）。

因此，相对于其他的检测手段比如高尔基镀染法或填充荧光染料，GFAP免疫组织化学明显的低估了星形胶质细胞的分支和范围，其他的报告蛋白比如GFP或者β-牛乳糖苷酶的表达同样如此。

此外，GFAP作为星形胶质细胞的标记物，需要特别注意的是GFAP的表达不专用于原浆型或纤维型星形胶质细胞。

在CNS内，被称作星形胶质细胞延伸家族中的许多细胞也表达GFAP，下文中将会有详细的介绍。

除了CNS，GFAP在许多组织中的很多种类型的细胞中也会表达，同样在下文介绍。

其他分子标记物包括谷氨酰胺合成酶和S100β被用于免疫组化鉴定星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞，但是这些分子不是完全为星形胶质细胞特异性标记物。

最近的几项研究已经对啮齿动物和人类星形胶质细胞和转录组进行了大规模的遗传分析，并确定与神经元和少突胶质细胞相比，星形胶质细胞内含有更丰富更大量的的分子。

这些研究将对分析星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞功能和角色的分子机理分析提供有力的依据。

此外，这些研究可以确定能够鉴别星形胶质细胞更多更好的分子标记物。

蛋白质Aldh1L1是一种候选的此类标记物，它的启动子可靠的启动星形胶质细胞报告分子比如GFP（绿色荧光蛋白质）的表达，其免疫组化中的识别可能为健康组织中的大部分而非全部星形胶质细胞提供一个灵敏的化学标记物。

解剖组织星形胶质细胞以连续和基本不重叠的方式整齐地有组织地覆盖整个CNS（Fig3a）。

在CNS内，没有哪个区域不存在星形胶质细胞和与其密切相关的细胞。

染料渗入单个细胞和其他解剖技术证明在健康的CNS内，灰质中原浆性星形细胞个体具有大部分不重叠的区域，这样来说，在超微水平星形胶质细胞只有突起最远端的末梢才能与另一个交叉，由此成为间隙连接形成的基础。

白质中可能也有相似的单个星形胶质细胞领域的存在，但是还没有关于其广泛的报导。

原浆型星形胶质细胞通常延伸5到10个主要的分支，每个分支再分出很多精细的突起均匀地分布到灰质中星形胶质细胞领域。

在海马或者皮层很多来源于单个星形胶质细胞的精细的分支被认为与起源于多个神经元的几百个树突接触，并包住100000或更多的突触。

同样值得注意的是，人类的星形胶质细胞很大，相对于啮齿类动物结构更复杂，更多样。

星形胶质细胞生理学星形胶质细胞表达钠和钾通道，可以显示出诱发内向电流，但是与神经元不同，星形胶质细胞不发出或者沿着它们的突起传播动作电位。

然而这并不意味着星形胶质细胞是生理“沉默”的。

星形胶质细胞显示出细胞内钙离子浓度的可调节性增加，这代表了星形胶质细胞活化的一种方式。

大量的证据证明，星形胶质细胞内Ca++的可调节性增加对星形胶质细胞—星形胶质细胞和星形胶质细胞—神经元的细胞内联系具有功能意义。

星形胶质细胞Ca++水平的增高（1）的产生是由细胞内Ca++的释放引起的固有震荡，（2）在神经元活化时由递质（包括谷氨酸和嘌呤）触发，（3）诱发递质比如谷氨酸从星形胶质细胞释放进入到细胞外，由此触发神经元内受体介导的电流（4）传播到临近的星形胶质细胞。

钙离子信号可以使得星形胶质细胞对突触传递有直接作用的证据在下面将会讨论。

同时需要注意的是星形胶质细胞可以通过间隙连接与相邻的星形胶质细胞连接在一起形成连接蛋白（Fig2a），间隙连接可以连接星形胶质细胞形成多细胞网状结构，这可能在正常功能和CNS紊乱时发挥作用。

在发展中的作用一代星形胶质细胞的发展往往发生在CNS许多区域神经元最初产生之后。

然而，在灰质和白质分化过程中，星形胶质细胞发挥许多重要的功能。

星形胶质细胞参与指导发育中轴突和某些特定神经母细胞的迁移而形成分子边界。

此外，实质性的证据逐渐增加证明星形胶质细胞通过释放分子信号比如糖蛋白对发育中突触的形成和功能具有必不可少的作用。

星形胶质细胞似乎也通过释放信号诱导突触中补体C1q的表达，标记这些突触，通过小胶质细胞予以消除，以此影响发育的突触修饰。

对于白质的发育，星形胶质细胞连接蛋白和间隙连接的损失或者功能障碍会导致髓鞘形成障碍。

血流量的调节星形胶质细胞与血管有广泛的联系并有许多双向的影响，包括调节局部CNS血流量。

最近的研究表明星形胶质细胞产生和释放各种分子介质，比如说前列腺素类（PGE），一氧化氮（NO）和花生四烯酸（AA），可以以协调的方式增大或减小CNS血管直径和血流量。

此外，星形胶质细胞可能是局部CNS血液流动对神经元活动变化而做出变化的初级传递者。

星形胶质细胞具有与血管和突触接触的突起。

通过这些接触，星形胶质细胞滴定血流量与突触活动的水平相关，就像最近的研究证明，对视觉刺激做出反应，功能性磁共振成象探测到视觉皮层血流量发生变化，这基于星形胶质细胞的功能。

液体，离子，pH和递质稳态星形胶质细胞突起包住几乎所有的突触，在维持对健康的突触传递至关重要的突触组织间液体，离子，pH和递质稳态中发挥必要的功能。

星形胶质细胞突起在水通道4中和摄入K+的运输体内很丰富。

星形胶质细胞膜具有不同形式的质子交换，包括Na+/H+交换，碳酸氢钠转运，单酸羧转运和空泡型质子A TP酶。

水通道蛋白4沿着星形胶质细胞突起集群分布并接触血管，在调节健康CNS的液体平衡中起到关键性的作用，在下面介绍的血管源性和细胞毒性水肿中也起作用。

突触中星形胶质细胞的突起通过为神经递质比如谷氨酸、GABA和甘氨酸表达高水平的转运体清除突触内的神经递质对递质稳态起到关键性作用。