动物源性生物制品
兽医生物制品质量检验
菌数
接种 室
计算杂
➢ 如污染真菌时，也记为杂菌数。任何l瓶制品的非病原性 杂菌不应超过《兽药典》的规定。
无菌检验或纯粹检验
(2)污染杂菌的病原性鉴定 ①污染需氧性细菌的检查
污染杂菌培养物移植 T.G小管或马丁肉汤
37℃培养 24h
皮下接种3只小 鼠， 0.2ml/只
取培养0.1ml 做100倍稀释
观察10天
无菌检验或纯粹检验
②污染厌氧性细菌的检查
污染杂菌管
65℃加热
延长培养至96h
30min
再移植TG管 或厌气肉肝汤
同条件下培养2472h
将培养物肌肉接种2只豚 鼠，1ml/只
无菌检验或纯粹检验
③判定结果 上述接种动物均应健活。如有死亡或发生局部化 脓、坏死，证明该批制品污染病原菌，应废弃全部制品。
无菌检验或纯粹检验
例 猪丹毒灭活疫苗的无菌检验 1ml待测制品
各0.2ml于TG
50ml的TG
37℃培养3d取培养物 各0.2ml于GA斜面
0.2ml于GP
37℃ 25 ℃
37℃ 25 ℃
25 ℃
要求: 均培养5日，应无菌生长
无菌检验或纯粹检验
4.杂菌计数及病原性鉴定 ➢ 某些兽医生物制品，如绵羊痘活疫苗、鸡新城疫低毒力活
疫苗等，按《兽药典》规定允许存在一定数量的非病原性 杂菌，若经无菌或纯粹检验证明有杂菌，则必须对该制品 进行病原性鉴定和杂菌计数后，才能对该制品做出合格与 否的结论。
无菌检验或纯粹检验
（1）杂菌计数
➢ 抽样（3瓶/批）
分别作50倍稀释
于平板上（2个平板/样品） 37℃培养48h
温培养24h
计录杂菌菌落数
生物制品学复习内容.doc
生物制品学复习内容第一章复习内容生物制品：指采用现代生物技术人为地创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来生产某些初级代谢产物或次级代谢产物，或利用生物体的某一组成部分，制成作为诊断或治疗或预防疾病或达到某种特殊医学目的的医药用品。
生物制品学：是指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。
基因工程：又称DNA的体外重组技术，基因工程：即DNA重组技术，是把细胞中的DNA分离出来，在体外进行切割、拼接和重组后，引入到适当的细胞中进行复制和表达。
细胞工程：在体外条件下进行培养、繁殖，或认为地使细胞某些生物学特性按人们的意愿发生改变，从而改良生物品种或创造新品种，加速繁殖动植物个体或获得某种有用的活性物质或生物制品的过程。
抗体工程：指应用细胞生物学或分了生物学手段，在体外进行遗传学操作，改变抗体的遗传学特性和生物学特性，以获得具有适合人们需要地有特定生物学特性和功能的新抗体，或建立能够稳定获得高质量和产量抗体的技术。
生物芯片技术：通过缩微技术，根据分子间特异性地相互作用的原理，将生命科学领域中不连续的分析过程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、基因及其它生物组分的准确、快速、大信息量的检测。
人类基因组计划：于二十世纪八十年代提出，由美、英、日、中、德、法等国参加，并于2001年完成的，针对人体23对染色体全部DNA碱基对序列进行排序，对大约两万五千基因进行染色体定位，构建人类基因组、遗传图谱和物理图谱的国际合作研究计划。
糖链工程：海洋生物技术：人血液代用品：热源物质，1,生物制品按其来源可分为：1人源性生物制品,2动物源性,3微生物源性,4植物源性生物制品。
,2,生物制品按其使用对象可分为1,用于人的,2,用于家畜,3、用于家禽,4、用于作物的生物制品。
3,生物制品按结构与功能分为：1,疫苗类，2,抗体类，3、人血液代用品，4、重组细胞因子，5反义寡核吾酸类，6,重组激素类4,生物制品学发展大致可分为三个阶段，1 '经典生物技术阶段，2,近代生物技术阶段，3,现代生物技术阶段。
什么是生物制品
生物制品命名规程Requirements for Terminology of Biologics1生物制品的定义生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
目前，我国人用生物制品包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂（包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等）。
2生物制品的种类根据各种制品的组成及用途分类如下。
2．l疫苗（Vaccines）2．l．l细菌类疫苗（Bacterial Vaccines）由有关细菌、螺旋体或其衍生物制成的减毒活疫苗、灭活疫苗、重组DNA疫苗、亚单位疫苗等，如卡介苗、伤寒Vi多糖疫苗、破伤风疫苗（类毒素）等。
2．1．2病毒类疫苗（Viral Vaccines）由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制成的减毒活疫苗、灭活疫苗、重组DNA疫苗、亚单位疫苗等，如麻疹减毒活疫苗、重组（CHO细胞）乙型肝炎疫苗等。
2．l．3联合疫苗（Combined Vaccines）由二种或二种以上疫苗抗原原液配制成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破伤风联合疫苗（DTP），麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗（MMR）等。
2． 2抗毒素及免疫血清（Antitoxin and Antisera）由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。
2．3血液制品（Blood Products）由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等，用于诊断、治疗或被动免疫预防。
生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全 性评价技术审评一般原则
[S]GPH3-1生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则药品审评中心二OO五年十二月目 录一、概述 (3)(一) 病毒安全性控制的迫切性 (3)(二) 病毒安全性技术审评基本内容和适用范围 (3)二、病毒污染的来源和控制 .................. ..4(一) 病毒污染的可能来源 (4)1 细胞种子/动物组织原材料携带的病毒 (4)2 细胞培养增殖过程中引入的病毒 (4)(二)病毒污染的控制和检测 (5)1组织原材料和种子库细胞来源动物病毒感染方面的研究资料 (5)2 严格控制生产用生物组织原材料的来源动物.53 严格生产用种子库细胞的病毒检测 (6)4 细胞培养结束时混悬液的病毒检测 (6)5动物组织原材料匀浆的病毒检测 (7)三、病毒检测方法 (8)(一) 体外法 (8)(二) 体内法 (8)(三) 动物抗体产生试验 (8)(四) 其他方法 (8)四、病毒去除/灭活验证研究及有效工艺步骤评价 (8)(一) 病毒去除/灭活验证研究 (8)1 目的和基本原则 (9)2 方法和要点 (9)3 指示病毒的选择 (10)4 人员、设施 (11)(二)病毒去除/灭活有效工艺步骤评价 (11)1 评价基本要点 (11)2 影响因素及综合分析 (12)(三)统计处理分析 (14)五、病毒安全性追踪观查 (15)六、小结 (15)七、名词解释 (17)八、参考文献 (17)九、附录 (18)生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则一、概述（一）病毒安全性控制的迫切性随着动物源性组织、细胞、体液及重组真核细胞表达制备的生物制品逐渐增多，使用的人群不断扩大，加之动物源性产品原材料质量控制未引起足够重视，生产工艺又基本没有经过严格的病毒去除/灭活效果验证。
因此，目前动物源性病毒感染人类的风险性极高，潜在医源性感染问题变的日益突出。
其中动物组织来源制品由于动物本身健康检疫状况差，不同动物携带的病毒外源因子复杂多变，可控性因素尚不确定，对人体的潜在危害性较之经过系统鉴定和严格控制的真核细胞表达制品的风险性更高。
生物制品的分类
生物制品的分类随着科学技术的进步，生物制品越来越受到人们的重视。
生物制品是一种以生物技术为基础、利用生物材料制备的产品。
它们将取代传统制品，在全球范围内被大量使用。
众多生物制品涉及多种应用，形成了一套完整的生物制品分类体系。
首先，根据生物制品在原材料上的不同功能，可大致分为营养保健品和抗感染药物。
营养保健品的原料一般为植物和动物源的营养元素，具有调节人体新陈代谢，抗衰老，提升免疫力，缓解精神紧张等功能，常见的营养保健品有维生素、多糖、氨基酸、微量元素等。
抗感染药物是借助生物技术，从植物、动物及微生物等生物源中提炼，用来抗击病毒、细菌和真菌感染的药物，其常见的产品有抗生素、杀菌剂、抗病毒药物等。
其次，根据生物制品在营养成分的结构特征，可划分为新陈代谢调节剂、氨基酸调节剂、有机酸调节剂、脂质调节剂等。
新陈代谢调节剂，即针对新陈代谢分子以及有关元素，以促进体内新陈代谢，调节人体系统生理机能，如钙、镁、维生素等；氨基酸调节剂，是指以氨基酸为基础，利用其与酶作用，以影响细胞内物质的转化反应，从而促进健康发育，并能有效改善人体功能紊乱；有机酸调节剂是一类以有机酸类物质为主的产品，其作用是促进有机酸的合成，以增强机体的抗病能力，改善机体功能；脂质调节剂是指以脂肪酸或脂质类物质为原料，结合其他活性物质，以降低血浆中胆固醇、甘油三酯等指标，以减少过多脂肪的积聚，从而有效维持血脂性疾病的发生。
此外，还有氨基酸提取物、植物提取物、微量元素补充剂等。
氨基酸提取物，指从植物、动物或其他有机物质中提取的氨基酸制剂，其主要功能是补充人体的氨基酸，改善营养不良，有助于提高机体的抗病能力；植物提取物，是以含有多种活性成分的植物为原料，经过提取成分筛选纯化处理，制得的一类产品，有助于补充维生素、矿物质和植物精华，有助于维持健康；微量元素补充剂，是指对人体有必需的重金属，如锌、铁、铜等，以及非重金属元素，如硒、硼等，通过有机及无机物质的混合，使其达到一定比例，制成的补充剂，能补充机体所需的微量元素，有助于提高机体的抗病能力。
生物制品
生物制品第一章生物制品概述一、生物制品的概念：生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术（以基因工程、细胞工程）制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。
二、分类：根据不同的标准有不同的分类（一）按照其用途分为以下三大类：1、预防用生物制品：这类主要是疫苗。
还有类毒素。
2、诊断用生物制品3、治疗用生物制品：包括抗血清、抗毒素、微生态制剂、免疫制剂如干扰素、细胞因子等。
（二）按制备方法及物理性状分类：1、粗制品（普通制品）：未经浓缩纯化的生物制品，如普通的结核菌素，用的较少。
2、精制品：将粗制品用物理或化学方法除去无效成分，进行浓缩提纯制成精制品。
如精制破伤风类毒素及抗毒素、精制人白细胞干扰素、提纯的结核菌素（PPD）等。
3、多联多价制品：一种剂型的成分包括几个同类制品者称多联制品；一种剂型的成分包括同一制品的不同群、型别者称多价制品。
如犬六联苗可预防犬瘟热病、犬细小病毒病、犬钩端螺旋体病、传染性肝炎、传染性支气管炎和副流感病。
4、液态制品：一些疫苗、诊断试剂如血清等是液体状的生物制品。
如大多数灭活疫苗、新型疫苗等。
5、冻干制品：是将液体制品经真空冷冻干燥制成的固体制品。
这类制品有利于保存、运输和使用，几乎所有活菌苗、减毒活疫苗都为冻干制品。
6、吸附制品（佐剂制品）：在液体制剂中加入氢氧化铝或磷酸铝等佐剂后制成。
这类制品具有延长刺激时间（使抗原缓慢释放持续刺激机体）、增强免疫效果和减少注射次数及剂量等优点。
三、生物制品的发展前景1、改善和提高现有传统疫苗的质量，改进品种结构（1）由于超强毒和变异毒株的出现，传统疫苗预防接种难以起到很好的免疫保护作用。
因此，研制新一代更有效的多血清型或亚型的疫苗将是发展的方向。
另一方面是一些毒力偏强的疫苗将严格限制使用或禁止使用。
需要通过新技术研制出毒力更弱、更为安全稳定的疫苗。
（2）迫切需要研究开发高效的多联多价灭活疫苗，以达到一针防多病的目的。
第十章 兽医生物制品的质量管理与控制
另一方面，质量不好或者有问题的制品，不仅在使用后得不到应 有的效果，甚至可能带来十分严重的后果。
2、同批冻干制品分若干柜冻干者，应以柜为单位， 每柜抽样5瓶；
3、诊断液每批抽样5瓶。
4、效力检验，同批疫苗分为若干组分装时应逐组随 机抽样检验，抽取样品数依需要而定。
二、无菌检验与纯粹检验
生物制品（除另有规定者外）都不应有外源微生物 污染，灭活疫苗不得含有活的本菌或本毒。
（一）检验用培养基
不同产品所用的培养基和检验方法不同，通常选择 最适宜于各种易污染细菌生长而对活菌制品细菌不适 合生长的培养基。
一、兽医生物制品的管理体系
1、《兽医生物制品制造及检验规程》
1952年，农业部颁布了第一部《兽医生物制品制造及检验规 程》，统一了兽医生物制品的质量标准，建立了兽医生物制品 监察制度，设立了中国兽药监察所（原名为中央农业部兽医生 物制品监察所，简称中监所）。
中监所是我国兽医生物制品质量监督、检验和鉴定的国家级 专业技术机构，由农业部领导，负责全国兽医生物制品质量监 督、抽检制品和对制品质量检验和鉴定的最终技术仲裁；负责 检验用标准品、参照品和生产、检验用菌（毒、虫）种的研究、 制备、标定、鉴定、保管和供应，培训技术人员，开展学术交 流活动等。
厌氧性及需氧性细菌的检验：硫乙醇酸盐培养基 （T.G）、酪胨琼脂培养基（G.A）；
霉菌及腐生菌检验：葡萄糖蛋白胨水培养基 （G.P）。
（二）检验方法及结果判定
1、含甲醛、苯酚和汞类等防腐剂及抗生素的制品
3009兽用生物制品生产用原材料及辅料的一般要求
3009 兽用生物制品生产用原材料及辅料的一般要求注：“√”为对每批原材料使用前的质控要求；“-”为不要求项目。
1.2.2 残留物的去除及限度要求兽用生物制品生产用原材料在生物制品中的残留物可能因其直接的毒性反应、外源因子污染或有害的免疫应答，引发受者产生不良反应或影响产品效力，因此，在生产过程中应尽可能采用经去除和（或）灭活外源因子的生物原材料，或采取相应措施对这些原材料中可能存在的外源因子、致病物质或与该材料相关的特定污染物予以去除和（或）灭活，去除和（或）灭活工艺应进行验证。
应通过验证结果评价生产工艺对已知毒性原材料去除的一致性，或采用批放行检测，以证实所去除的毒性原材料已达到安全水平，残留有机溶剂应符合相关要求。
2 兽用生物制品生产用辅料的一般要求兽用生物制品生产用辅料系指生物制品配方中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂或保护剂、防腐剂、赋形剂、助溶剂、矫味剂、稀释剂或缓冲剂等。
2.1 兽用生物制品生产用辅料的分级根据辅料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和安全性的影响等，将辅料按风险等级从低到高分为四级。
第一级为低风险辅料，包括已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。
第二级为较低风险辅料，包括已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照中国现行《兽药生产质量管理规范》生产的化学原料药，如各种无机和有机化学原料药。
第三级为中等风险辅料，包括按照《兽药生产质量管理规范》规范生产，取得国家药用辅料批准文号，或按照国家备案管理的非动物源性药用辅料。
如用作稀释剂、缓冲剂配制的各种化学材料，用作保护剂/稳定剂的各种糖类，用作防腐剂的硫柳汞及软膏基质的单、双硬脂酸甘油酯等。
第四级为高风险辅料，包括除上述一至三级以外的其他辅料（如用作疫苗赋形剂的动物来源的明胶等）。
非化学原料药或非药用辅料用作生物制品辅料、非注射用的化学原料药或药用辅料用作生物制品注射剂辅料时，应按风险等级第四级的辅料进行质量控制。
2.2 兽用生物制品生产用辅料的质量控制要求辅料用于兽用生物制品生产时，应进行质量控制。