a032-李英

CKD与代谢性酸中毒的新认识
河北医科大学第三医院河北省肾脏病研究中心李英肾脏是机体调节酸碱平衡最重要的器官，当患者出现肾功能减退时,由于肾小管碳酸氢根离子的丢失以及磷酸根、硫酸根、乳酸、尿酸等固定酸的堆积超过肾脏的排泄能力,代谢性酸中毒就成为其最常见的并发症，在CKD2 期即可出现。

随着CKD的进展，代谢性酸中毒的发生逐渐增多、加重，几乎所有CKD5期患者均发生酸中毒。

同时代谢性酸中毒也是导致CKD进展的因素之一，促进其他并发症的发生，使其死亡风险增加。

CKD合并代谢性酸中毒及时、有效的诊治，对改善患者生存率及生活质量具有重要的临床意义。

代谢性酸中毒的基本表现是血碳酸氢根下降，动脉血二氧化碳分压下降，pH＜7.35。

CKD 患者发生代谢性酸中毒的机制主要包括:(1)肾小管重吸收碳酸氢根能力降低，从尿液中丢失增多；(2)肾小管分泌氢离子、酸化尿液功能受损，尿可滴定酸生成及排泄减少；(3)肾小管泌氨能力降低，尿氨生成及排泄减少；(4)健存肾单位减少，肾小球滤过率降低，使酸性代谢产物排出减少。

因此肾小管间质疾病更易出现代谢性酸中毒。

近年来代谢性酸中毒对肾脏直接损伤的机制研究聚焦于氧化应激、炎症反应、补体活化等途径。

在酸性环境中，机体可能通过内皮素、醛固酮、血管紧张素Ⅱ及C反应蛋白等炎性因子介导GFR下降:(1) 文献报道，细胞外液低PH可使肾脏产氨增多，近端小管上皮细胞蛋白表达改变，同时激活补体途径，损伤肾小管间质，最终导致肾间质
纤维化；(2)体内酸性物质潴留刺激肾脏产生内皮素，进一步可通过激活内皮素-B受体，调节肾脏酸的排泌；还可通过激活内皮素-A受体，引起肾小管间质损伤，进而导致间质纤维化；另外，醛固酮在脏器纤维化过程中也起着重要的作用，多项研究发现细胞外酸性环境可增加醛固酮分泌，引起肾间质纤维化、肾小球硬化，GFR下降；(3)还有研究显示代谢性酸中毒可以激活肾素-血管紧张素系统，损害肾小管间质，导致间质纤维化发生。

新近一项以色列研究通过检测CKD4-5期患者酸中毒情况及血中细胞因子水平变化，发现酸中毒纠正后抗炎因子IL-10水平明显下降。

2014年另一项国外研究应用
NH4Cl制造小鼠酸中毒模型，发现酸性环境可以诱导肾小管细胞线粒体自噬，以维持内稳态，而自噬功能缺陷的小鼠泌氨能力下降，更易发生严重酸中毒，进一步改变线粒体膜电位，呼吸链活性减低，为酸中毒导致肾脏损伤机制提供了新的分子生物学证据。

代谢性酸中毒还可通过骨矿物质代谢紊乱、肌肉萎缩、营养不良、心血管事件等并发症间接促进CKD进展。

已有研究发现酸中毒可以抑制1α-羟化酶，使活性维生素D生成减少，甲状旁腺激素对钙的敏感性降低，从而增加尿钙，尿钾和尿钠的排泄，破骨增强，成骨抑制，同时抑制肠道对钙磷的吸收，骨骼负钙平衡，造成骨密度减低甚至导致骨折。

2014年日本一项研究纳入890例CKD5期患者，在随访的三年中发生74例骨折，因其住院的达47例，其中血碳酸氢盐<20mmol/L 的患者骨折风险是碳酸氢盐在20.0-21.9 mmol/L患者的1.93倍。

近年来，多项研究从蛋白质合成、支链必需氨基酸降解及相关基
因表达等方面证实代谢性酸中毒与蛋白质代谢密切相关，引起CKD患者低蛋白血症、骨骼肌萎缩等。

机制可能与ATP 依赖的泛素－蛋白酶体系统活化增强有关，此外代谢性酸中毒可引起支链酮酸脱氢酶的活性增强，导致支链氨基酸分解增多。

酸中毒还会出现胰岛素抵抗，增加蛋白降解，减少合成，导致负氮平衡、肌肉量减少。

可能与肌肉蛋白质主要合成途径-胰岛素样生长-1/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路受抑制有关。

代谢性酸中毒对CKD患者心血管系统的影响主要是高钾血症导致心律失常，酸性环境引起心肌代谢障碍，钙离子内流及肌浆网钙离子释放减少，心肌收缩力减弱，同时血管对儿茶酚胺的敏感性降低。

此外，严重代谢性酸中毒还可导致意识障碍、昏迷等神经系统症状及深大呼吸等，且易并发感染。

CKD患者代谢性酸中毒的治疗以补充碱剂为主，常用碳酸氢钠，可以长期口服或短期静脉输注，多项研究证明CKD患者长期给予碱剂治疗，维持稳定的血碳酸氢盐水平，对于改善症状，控制并发症有明显作用，还有近期荟萃分析表明补充碱剂可延缓CKD进展，对于肾功能长期预后有积极作用。

另外，晚近研究发现碳酸镧、碳酸司维拉姆等磷结合剂也可以提高血碳酸氢盐水平，但是否能改善CKD患者预后还需要进一步证实。