新药合成艺术
新药合成艺术/当代有机化学
译丛
编辑导读内容简介作者简介本书目录
第一章药物化学在药物研发过程中所充当的角色
1.1 简介
1.2 药物研发过程中的困难
1.3 药物化学的工具
1.3.1 硅模型
1.3.2 基于结构的药物设计(SBDD)
1.4 合成化学在药物研发中的作用
参考文献
第二章工艺研究：多贵？多快？
2.1 简介
2.2 为成功放大毒理研究和工期临床原料药生产工艺需考虑的因素2.3 Ⅱ期临床及以后所需原料药生产工艺需考虑的因素
2.3.1 试剂选择
2.3.2 溶剂选择
2.3.3 单元操作
2.3.4 发展简单、高效和适用的后处理及分离方法
2.3.5 物理性状的重要性
2.3.6 通过路线设计与工艺优化减少尾气排放
2.4 小结
参考文献
Ⅰ 癌症及传染病
第三章治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂
3.1 绪论
3.2 依西美坦的合成
3.3 阿那曲唑的合成
3.4 来曲唑的合成
参考文献
第四章喹诺酮抗生素
4.1 绪论
4.1.1 作用机理
4.1.2 耐药模式
4.1.3 构效关系(SAR)和结构-毒性关系(STR)
4.1.4 药代动力学
4.1.5 合成路线
4.2 左氟沙星
4.3 莫西沙星
4.4 吉米沙星
4.5 加雷沙星：一个有前景的临床候选新药
参考文献
第五章三唑类抗真菌药
5.1 绪论
5.2 伊曲康唑的合成
5.3 氟康唑的合成
5.4 伏立康唑的合成
5.5 福司氟康唑的合成
参考文献
第六章非核苷HIV逆转录酶抑制剂
6.1 绪论
6.2 奈韦拉平的合成
6.3 依法韦恩茨的合成
6.4 德拉维拉丁甲磺酸盐的合成
参考文献
第七章抗流感的神经氨酸苷酶抑制剂
7.1 绪论
7.1.1 瑞乐沙
7.1.2 特敏福
7.2 奥司他韦磷酸盐的合成
7.3 扎那米韦的合成
参考文献
Ⅱ 心血管及新陈代谢类疾病
第八章过氧化物酶增生的活性受体(PPAR)对Ⅱ型糖尿病的作用8.1 绪论
8.1.1 胰岛素
8.1.2 磺基脲类药
8.1.3 瑞格列萘
8.1.4 双胍类药
8.1.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂
8.1.6 噻唑啉二酮
8.2 罗格列酮的合成
8.3 匹格列酮的制备
8.4 莫格他唑的制备
参考文献
第九章治疗高血压的血管紧张素AT1受体拮抗剂
9.1 绪论
9.2 氯沙坦钾盐
9.2.1 氯沙坦钾盐简介
9.2.2 氯沙坦钾盐的合成
9.3 缬沙坦
9.3.1 缬沙坦简介
9.3.2 缬沙坦的合成
9.4 依贝沙坦
9.4.1 依贝沙坦简介
9.4.2 依贝沙坦的合成
9.5 坎地沙坦酯
9.5.1 坎地沙坦酯简介
9.5.2 坎地沙坦酯的合成
9.6 奥美沙坦酯
9.6.1 奥美沙坦酯简介
9.6.2 奥美沙坦酯的合成
9.7 依普罗沙坦甲磺酸盐
9.7.1 依普罗沙坦甲磺酸盐简介
9.7.2 依普罗沙坦甲磺酸盐的合成
9.8 替米沙坦
9.8.1 替米沙坦简介
9.8.2 替米沙坦的合成
参考文献
第十章治疗高血压症的主要ACE抑制剂
10.1 绪论
10.2 依那普利马来酸盐的合成
10.3 赖诺普利的合成
10.4 喹那普利的合成
10.5 苯那普利的合成
10.6 雷米普利的合成
10.7 福辛普利钠的合成
参考文献
第十一章治疗高血压症的二氢吡啶类钙通道阻滞剂
11.1 绪论
11.2 硝苯地平的合成
11.3 菲洛地平的合成
11.4 氨氯地平苯磺酸盐的合成
11.5 阿折地平的合成
参考文献
第十二章第二代HMG-CoA还原酶抑制剂.
12.1 绪论
12.2 氟伐他汀的合成
12.3 罗素他汀的合成
12.4 匹伐他汀的合成
参考文献
第十三章胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝
13.1 绪论
13.2 发现依泽替米贝
13.3 依泽替米贝的合成
参考文献
Ⅲ 中枢神经系统疾病用药
第十四章用于治疗抑郁症的双重选择性的复合胺及降肾上腺素再吸收抑制剂14.1 绪论
14.2 文拉法辛盐酸盐的合成
14.3 米那普仑的合成
14.4 度洛西汀的合成
参考文献
第十五章治疗失眠症的GABAA受体激动剂类药物15.1 绪论
15.2 唑吡坦的合成
15.3 扎来普隆的合成
15.4 右佐匹克隆的合成
15.5 茚地普隆的合成
参考文献
第十六章α2δ配体
16.1 绪论
16.2 加巴喷丁的合成
16.3 普瑞巴林的合成
参考文献
第十七章治疗注意缺陷多动障碍的药物
17.1 绪论
17.1.1 兴奋剂与非兴奋剂
17.2 安非他明的合成
17.2.1 d-和l-安非他明的药物动力学性质
17.2.2 d-和l-安非他明的手性合成
17.3 哌醋甲酯)的合成
17.3.1 哌醋甲酯的剂型
17.3.2 哌醋甲酯的手性合成
17.4 阿托西汀的合成
参考文献
索引
设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?
路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl
新药设计i
2．如何提高新药的命中率？ ?… … 如何提高新药研究命中率？ 虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物的实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高新药发现的“命中率”。 高通量筛选和高内涵筛选区别？（一）高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。高内涵筛选应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析(二) 高内涵筛选的优势 高通量筛选是按照发现药物的基本规律，应用药理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、计算机科学、药物化学、组合化学等多种学科，快速、高特异性、高灵敏度地对样品进行筛选的过程。高通量筛选模型主要建立在分子水平之上，针对单一药物靶点对被筛样品的活性进行评价，仅能够得到有限的活性数据，无法全面反映出被筛样品的生物活性特征，因此初筛得到的阳性结果仍需要进一步确认。 高内涵筛选则能够以细胞为单位实现同时获取对多靶点的活性数据，其中涉及的靶点包括细胞膜受体、细胞器以及其他胞内成分。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，研究人员可以由细胞个体和群体的各种反应信息全面分析被筛样品，在新药研究的早期阶段既能够获得其对细胞产生多重效应的详细数据，如细胞毒性、代谢调节和非特异性作用等，从而显著提高发现先导化合物的效率，增加开发的成功率。药效团 认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。
2020年(医疗药品管理)年化学制药工艺学教案
（医疗药品管理）年化学制药工艺学教案
青岛科技大学教师授课教案 课程名称：化学制药工艺学 课程性质：必修 授课教师：吴汝林 教师职称：高级工程师 授课对象：制药工程专业 授课时数：32学时 教学日期：2010/2011学年第2学期采用教材：化学制药工艺学 授课方式：课堂辅助多媒体教学
第一章绪论 本章说明： 1、本章节的教学目的与要求 掌握化学制药工艺学研究的内容； 熟悉化学制药工业的特点； 了解化学制药工业的特征与发展方向。 2、本章授课的主要内容 化学制药工艺学研究的内容，学习这门学科的重要性，化学制药工业与其它化学行业的区别，对目前化学制药的世界发展动向保证学生有一定的了解。 通过本门课的学习，学生能建立化学合成药物研究及生产的方法和途径。以典型案例讲解，明确化学合成药物工业化生产的知识，提高在实际工作中分析问题和解决问题的能力。 3、本章重点：化学制药工艺学研究的内容及化学制药工业的特点。 本章难点：新药研发的步骤和程序。
4、采用多媒体课件辅助教学 5、参考教材： 陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996 王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2003 第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一、什么是化学制药工艺学 研究化学合成药物的合成路线，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的一门科学。 涉及学科: 有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。
二、化学制药工艺学研究的内容 1 制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物) 研究方案 依据遴选药物周密的调查研究如药理作用 临床疗效 药物特性 已有的合成路线等 写出调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。 2 开展实验室工艺研究 对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动保护安全生产及“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最后形成实验室工作报告 3 中试放大确定生产工艺的工业化生产线 4 试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程
药物合成与制药工艺
药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）
课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--
(完整版)制药工艺学元英进课后答案
第一章论绪 第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。 答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？ 答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。 化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。 生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。 答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：
有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。 1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。 答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。 1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？ 答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺 1-6列举出现频率较高的制药工艺技术 答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药 1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？ 答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人
药物合成工艺论文
阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。 阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线： 由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。 一实验内容 1 主要试剂于仪器 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。 NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。 2合成路线 (1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中 的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双 键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基 锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。 在二甲基砜的作用下，氧原子脱去，二甲基砜上的硫原子与碳相连，再 在三氟化硼的乙醚溶液中还原，氮被还原为亚胺。该过程所需的原料较 为昂贵且其合成出的亚胺产率仅有41%，合成环境需要在-78摄氏度下进 行，不适合工业化生产，所以该合成路线被舍弃。 (2) 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料
药物合成技术
课程超市入选课程申请表
《制药工艺学》课程教学大纲 适用专业制药工艺学 学时72 学分 4 第一部分课程说明 课程代码：050053 课程名称：制药工艺学 开课学期：4 课程类型：职业方向课 课程的性质和任务： 本课程是生物化工工艺专业的必修课。通过这门课程的理论和实践教学的学习，使学生能够掌握药物合成及相关职业所必需的基本理论知识、基本方法和基本操作技能，为毕业后很快胜任药厂不同制剂岗位群工作奠定坚实的基础。 本门课程与其他课程关系： 本课程是生物化工工艺类专业学生学习药物合成的专业课程。前导课程为《生物化学》、《微生物》、《药物化学》和其专业相关的生产工艺类知识。 推荐教材及参考书： 《现代生物制药工艺学》（高职高专教材）辛秀兰化学工业出版社 《现代生物制药工艺学》（高职高专教材）李家洲中国轻工业出版社 第二部分教学内容纲要 一、教学内容及要求 第1部分： 课程内容：绪论 教学要求：1、药物合成技术的研究现象和内容 2、制药工业的特点 3、制药工业的现状及发展趋势 第2部分： 课程内容：酰化反应技术 教学要求：1、酰化反应 2、应用实例——阿司匹林的合成 3、实验实训——阿司匹林的合成和精制 第3部分： 课程内容：还原反应技术
教学要求：1、还原反应 2、应用实例——对乙酰氨基酚的合成 3、实验实训——对乙酰氨基酚的实验室合成 第4部分： 课程内容：卤化反应技术 教学要求：1、卤化反应 2、应用实例——诺氟沙星的合成 3、实验实训——诺氟沙星的实验室合成 第5部分： 课程内容：烃化反应技术 教学要求：1、烃化反应 2、应用实例——磺胺甲噁唑的合成 第6部分： 课程内容：缩合反应技术 教学要求：1、缩合反应 2、光学异构药物的拆分 3、应用实例——氯霉素的合成技术 4、氯霉素生产中的综合利用与“三废”处理 5、实验实训——氯霉素的实验室合成 第7部分： 课程内容：氧化反应技术 教学要求：1、氧化反应及常用氧化剂 2、消除反应 3、应用实例——氢化可的松的合成技术 第8部分： 课程内容：发酵制药技术 教学要求：1、微生物发酵制药技术 2、维生素C概述 3、应用实例——莱氏法生产维生素C工艺原理和过程 4、应用实例——两步发酵法生产维生素C工艺过程 5、莱氏法和两步发酵法的比较及维生素C收率的计算 6、维生素C生产中“三废”治理和综合利用 第9部分： 课程内容：溶剂和催化剂应用技术 教学要求：1、溶剂对化学反应的影响 2、催化剂对化学反应的影响 3、抗生素的概述 4、半合成青霉素的合成技术
制药工艺学填空题
填空题 第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题 (1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。 (2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。 (3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和 构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。 (4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。 (5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或 有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。 (6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及 它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。 3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。 4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。 9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。 11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专着、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。 12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是_利用率高、价廉易得_。 13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。14．采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚_反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后_，才能实现这种改革目标。 第三章化学合成药物的工艺路线研究填空题 (1)凡属可逆反应,可采取( 增加反应物之一浓度(即增加配料比)或从反应系统中不断除去 生成物之一的)办法以提高反应速度和增加产物的收率. (2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时,（则应增加其配料比）。最合适的配料比应是（收率较高、同时又是单耗较低的某一范围内）。 (3)反应中,有一反应物不稳定,则应（增加其用量,以保证有足够的量参与反应）。如催眠药巴比妥生产中最后一步缩合反应。 (4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应（利用这一差异，增加某一反应物的用 量），以增强主反应的竞争能力。 (5)为了避免连续反应（副反应）的产生，有些反应的配料比应（小于理论量）。例如苯乙烯的合成。 (6) 单分子反应特点：(反应速度与反应物浓度成正比；属一级反应)。 (7) 双分子反应特点：(反应速度与反应物浓度的乘积成正比；属二级反应)。 (8) 零级反应特点：(反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素影响；反应速度为常数)。 (9) 可逆反应的特点为：(正反应速度随时间变小，而逆反应速度随时间变大，直到正逆反应 速度相等达到平衡)。对于这类反应，可用（移动化学平衡法）来控制反应进行的方向和速度。 (10)级数相同的平行反应特点：其反应速度之比为( 一常数),且与反应物浓度及反应时间 ( 无关)。即不论反应时间多长，各生成物的比例( 是一定的)。对于这类反应不能用改变反应物的( 配料比或反应时间的方法)来改变生成物的比例；但可以用( 温度、溶剂、催化剂)等来调节生成物的比例。 (11) 有机反应很少是按理论值定量完成的原因( ①有些反应是可逆的、动态平衡的); （②有些反应不是单纯的,而是同时有平行或串联的副反应存在）。所以选择合适的配料比,对于提高产物的生成率显得非常重要.
药物合成习题答案
第一章 卤化反应 1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？ 答：卤化反应在有机合成中主要有如下应用：①制备具不同生理活性的含卤素有机药物 ② 在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。③为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。卤代物常作为反应中间体是因为卤素原子的引入可以是使有机分子的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原除去。 12 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件： OH COOH OH COCl (1) (2) (3) (4) CH 3 CF 3 CH 3COOH FCH 2COOH O COOH O I PCl 或SOCl23F 2 F 2/P I 2/AgO 13 完成下列反应，写出其主要生成物 H 3C C CH CH 3H 3Ca(OCl)2/HOAc/H 2O (1) H 3C C H CH 3 H 3OH Cl 2. HC CH 2 NBS/H 2O C H CH 2 HO Br (3) CH 3C CH 22 CH 3H 2 Br Br (4) OH 48%HBr Br (5) (CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2 24 CH 2CH=CHCH 2CH=CHBr CH 2=CH-COO-CH-CH 2CH 2CH=CHCH 2CHBrCHBr 2CH 2=CBr-COO-CH 2-CH 3(CH 3)2C=CHCH 2CHBrCH 2Br
第二章 烃化反应 一√ 烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？ 答：烃化剂种类主要有：卤代烷类；硫酸酯、磺酸酯类；醇、醚类；烯烃类；环氧烷类；重氮甲烷；甲基化和乙基化时选用的烃化剂为：卤代烃RX （R 为甲基或乙基，）；硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，重氮甲烷。引入较大的烃基时选用芳基磺酸酯。 七、√完成下列反应 a b c d HN C O C HN N C NH O Me 2SO 4/Ph=4-7 COOH OH OH CH 3I COOH OH OH OH Me 2SO 4/NaOH HO 3 Me 2SO 4/K 2CO COOH OH OH H 3C COCH 3 OH OH OCH 3 H 3CO COCH 3 九、√完成下列反应 1 OH CH 2CH=CH 2OCH 3 + ClCH 2CH 2NEt 2 2CH 2NEt 22CH=CH 2 3 2 N Cl + CH 3 PhOH NH 2CH(CH 2)3NEt 2 N CH 3 NCH(CH 2)3NEt 2
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新药设计论文 Revised by Jack on December 14,2020
药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
第三章化学合成药物的工艺分析研究99
第三章化学合成药物的工艺研究 第一节概述 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 <1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。 <3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工 艺研究中的具体问题及其相关理论。 <1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。 <2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。 <3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。 反应条件和影响因素<7个方面）：
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药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
制药工程专业《药物合成》、《制药工艺学》一体化的课程设计-年产10吨加替沙星的工业生产流程设计
制药工程专业《药物合成》、《制药工艺学》一 体化的课程设计 年产10吨加替沙星的工业生产流程设计 指导老师： 药物合成： 制药工艺： 设计时间：2011.5.1-2011.7.1 班级: 08制药（2）班 姓名:
目录 前言 第一节合成路线及其选择 第二节加替沙星的生产工艺原理及其过程 第三节年产10吨的加替沙星原料药的工艺流程设计 1. 物料衡算 2. 主要设备选型 3. 能量衡算 4. 生产工艺流程框图 5. 设备流程图 第四节结束语
前言 加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研发的，1999年在美国上市。体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌DNA 复制、转录和修复过程。 F N COOH O OCH 3 N HN CH 3 加替沙星的分子图 1.【药物名称】 中文通用名称：加替沙星 英文通用名称：Gatifloxacin 其它名称：澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等。 化学名称：(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，
4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 2.分子式：C19H22FN3O4 分子量：375.40 3.药理作用 体外试验和临使用结果均表明，对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性： （1）．革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌(对青霉素敏感的菌株)。 （2）．革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。 （3）.其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。 4.毒理研究 (1).遗传毒性 Ames试验中本品对多种菌株无致突变作用，但是体外对沙门氏菌株TA102的有致突变作用。中国仓鼠V79细胞的基因突变和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其它喹诺酮类的药物也可见，这可能是由高浓度下本品对真核生物的II型DNA 拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠微核试验、大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴生。
药物合成反应习题集
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业
第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？
5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3.
第三章 化学合成药物的工艺研究
第二章药物合成工艺路线的设计和选择 第一节概述 工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确 定一条经济而有效的生产工艺路线。 工艺路线设计与选择的研究对象： （1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第二节药物合成工艺路线的设计 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类： （1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处 理过程制得复杂化合物的过程。 （2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学
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新药设计论文 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
药 物 设 计 论 文 姓名：郭成班级:14级制药一班学号：20
一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：?4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号 CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。
药物合成技术
1.药物合成技术研究的主要对象是（B） A.无机化合物 B.有机化合物 C.天然药物 D.生物药物 2.药物合成技术的主要任务是（C） A.药物生物活性 B.药物毒副反应 C.药物结构修饰 D.药物剂型改造 3.药物合成技术的主要特点有（BCDE） A.选择性低 B.反应条件温和 C.产率高 D.绿色环保 E.操作简单 4．避免与金属有接触的反应是 C A. 烯烃的加成卤化 B. 醇羟基的置换卤化 C. 芳烃侧链α位取代卤化 D. 次卤酸与烯烃的加成卤化 5．下列反应中，会产生过氧化物效应的是 B A. 烯烃与卤素的加成 B. 不对称烯烃与溴化氢的加成 C. 芳烃与卤素取代 D. 醛或酮类的α氢卤代 6．氢卤酸作为卤化剂的活性顺序是 B A. HF＞HCl＞HBr＞HI B. HI＞HBr＞HCl＞HF C. HCl＞HBr＞HI＞HF D. HI＞HCl＞HBr＞HF 7．若无立体因素的影响，被卤化物中氢原子活性最大的是 A A. 苄基上的氢 B. 烯丙位上的氢 C. 叔碳上的氢 D. 伯碳上的氢 8．在卤化氢对醇羟基的置换卤化中，各种醇的反应活性顺序是 A
A. 苄醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇 B. 伯醇＞仲醇＞叔醇＞苄醇、烯丙醇 C. 苄醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇 D. 叔醇＞仲醇＞伯醇＞苄醇、烯丙醇 9．醛α－Ｈ 卤代反应不能直接用卤素取代是因为 C A. 醛的α－Ｈ不活泼 B. 反应太剧烈 C. 容易发生副反应 D. 产率太低 10．卤化反应在药物合成中可以达到的目的是 BCDE A 增加药物的稳定性 B 增加药物分子极性 C 提高药物原料分子的反应活性 D 提高反应的选择性 E 制备不同生理活性的含卤药物 11．醇与氢卤酸的置换反应是可逆反应，要提高产率可采取 ABE A. 增加醇浓度 B. 增加氢卤酸浓度 C. 降低醇浓度 D. 降低氢卤酸浓度 E. 移走生成物 12．F-C 烷基化反应中常用催化剂中活性最强的是 C A. B C D C. 13．羟乙基化试剂是 B A.卤代烃 B.环氧乙烷 C.硫酸二乙酯 D.芳磺酸酯 14．常用于制备联芳胺的反应是 A A.乌尔曼反应 B. Friedel-Crafts 反应 C. Dele ′pine 反应 D. Gabriel 反应 15．羰基化合物α位C-烃化的反应条件是 A 4SnCl HF 3AlCl 42SO H
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。