免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规

免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规

概述

随着实体器官移植和骨髓移植的发展、癌肿大剂量化疗的使用、以及“结缔组织病”表现免疫抑制患者的生存期延长等，大大扩展了免疫功能低下宿主的范畴。此类患者易于受对正常宿主非致病微生物的感染，称之为“机会性感染”。随着微生物培养技术和免疫功能检测手段的提高，对诊断免疫缺陷和确定感染微生物有着长足的发展，从而有利于选用正确和特异的抗致病微生物的药物，并指导临床治疗，即抗细菌、真菌、病毒和逆转录病毒药物。

病史

1．发病特点：起病缓急，病程长短，大部分患者起病隐匿，病程较长，病情较为平缓；但有少数起病骤急，病情凶险，如急性血行播散性肺结核等。

2．主要临床表现：临床表现依据病变程度的不同，症状和体征的变异很大。初始期结核杆菌局部感染时，并无或仅有轻微的临床症状和体征。随着病情的进展，在对结核菌素产生高敏反应后（4~6周），出现低热、乏力等，有少部分患者出现高热。因此，在临床上采集病史时，应注意肺结核的全身和呼吸道症状。

（1）全身中毒症状常见午后低热、夜间盗汗、乏力、纳差、消瘦，病变进展时或某些特殊类型的结核病（干酪性、粟粒型、浆膜性、肺外结核等）可有高热；

（2）呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血，累及胸膜时出现胸痛，合并气胸或胸膜炎时，可出现呼吸困难；合并ARDS时，出现呼吸窘迫。

3．诊疗过程和用药史：同其他疾病一样，要注意询问患者住院前的就诊情况，包括血常规、血沉、结核菌素试验、胸片甚或胸部CT等，曾给予何种治疗，抗痨化疗时药物的种类、时间和疗效反应。

4．既往史：有无糖尿病、肿瘤手术后化疗和放疗、器官移植、AIDS病或梅毒等病史。

5．个人史：注意询问（1）有无与结核病患者、可疑结核病患者或高危结核人群密切接触史；（2）有无吸毒麻药物史；（3）是否存在高危患病因素：HIV感染、糖尿病、长期应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂、恶性肿瘤、低体重者（<10%理想体重）、尘肺（矽肺等）、胃肠手术和空肠吻合术等

体格检查

1．全身浅表淋巴结：有无肿大，特别是颈部、锁骨上窝和腋窝淋巴结群，应予以重视。

2．肺部体征：早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，病变局部呼吸运动减弱，叩诊浊音，Kronig’s 峡缩小。听诊的基本特点是在TB浸润局部可闻及湿罗音，且在用力咳嗽后深吸气末细小水泡音更明显，有时呼吸音减低，或出现支气管肺泡呼吸音。

在感染早期可出现过敏性表现，包括皮肤结节性红斑、疱疹性结膜炎等。

实验室及辅助检查

1．常规实验室检查：血、尿、便常规，血沉，结核菌素试验，痰涂片革兰氏染色，痰培养和药敏，痰找抗酸杆菌及痰结核菌培养，痰细胞学检查。

2．胸部影像学检查：胸片正侧位、胸部CT（或HRCT）。

3．纤维支气管镜检查

4．病灶局部行CT引导下经皮肺组织活检（必要时）

5．动脉血气分析及电解质测定

诊断和鉴别诊断

第2节中性粒细胞减少和肿瘤性肺部感染

许多肿瘤患者和/或中性粒细胞减少者由于诊断及时、支持治疗得当、骨髓移植、使用强化疗药物、以及多种新型抗生素，其生存期明显延长。但在临床中，因化疗引起免疫低下所致的感染仍是面临的最大挑战之一。同器官移植受体一样，外源性免疫抑制剂容易引起相应的不同感染。获得性或先天性免疫缺陷导致宿主主要预测感染的病原见表？。感染的危险性与肿瘤类型本身、化疗、获得性免疫缺陷（脾切除、粘膜炎）、接触院内感染、以及与肿瘤化疗相关性的中性粒细胞减少等有关。对常见感染而言，许多疫苗并无预防效果（流感疫苗、肺炎球菌、疱疹病毒等），而且因耐药菌的产生，有时在临床上十分棘手，如耐氟康唑酵母菌、耐TMP-SMX 肺炎球菌、耐万古肠球菌等。因此，应在最大程度上重建机体正常的免疫反应，而并非仅注意如何选择抗生素或给予疫苗预防。

表1. 特殊免疫缺陷相关性感染

缺陷常见原因相关感染

粒细胞减少白血病、细胞毒药物化疗、AIDS、

药物的毒性反应、Felty综合症肠道细菌、假单胞菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲菌、念珠菌及其他真菌

中性粒细胞趋化糖尿病、酗酒、尿毒症、何杰金

病、创伤（烧伤）、懒惰白细胞综

合症、结缔组织病

金葡菌、念珠菌、链球菌

中性粒细胞杀伤功能慢性肉芽肿性疾病、髓过氧化酶

缺乏金葡菌、大肠杆菌、念珠菌、曲菌

T细胞缺乏AIDS、先天性淋巴瘤、结节病、

病毒感染、器官移植、应用激素细胞内菌属（军团杆菌、李斯特菌、分支杆菌）、HSV、VZV、CMV、EBV、寄生虫（类线圆虫、弓形体）、真菌（卡肺、念珠菌、隐球菌）

B细胞缺乏先天性或获得性-球蛋白缺乏

症、烧伤、肠病、脾功能紊乱、

骨髓瘤、ALL 肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、弯曲菌、G. Lambia

脾切除外科、镰刀型贫血、肝硬化肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门

氏菌、嗜二氧化碳菌

（capnocytophaga）

补体先天性和获得性缺陷金葡菌、萘瑟氏菌、流感嗜血杆

菌、肺炎球菌

解剖缺陷血管或Foley导管、切口、吻合

口漏、粘膜溃疡、瘤体阻塞、血

管功能不全微生物定植、院内感染微生物抗生素耐药

1．中性粒细胞减少和肿瘤宿主对感染反应缺陷

对治愈肿瘤而言，感染是面临的主要障碍。首先，恶性肿瘤患者因肿瘤相关性体能缺陷（粘膜损伤、气道阻塞、肿瘤效应、瘤性溃疡、外科、出血等），以及因免疫缺陷使正常细胞逐渐被肿瘤细胞所替代，如白血病或淋巴瘤。其次，治疗本身（化疗或放疗）对瘤细胞和正常体细胞（尤其是造血细胞和胃肠道粘膜的复制细胞）均产生杀伤作用。而且，目前所采用的对肿瘤细胞进行靶位治疗（激素、核酸或抗体介导）仍存在全身毒副反应。感染的易感性有赖于基础疾病、治疗方案、以及机体的免疫状态。如多发性骨髓瘤过多分泌一种免疫球蛋白，相对降低了微生物特异性抗体的产生，使所有免疫球蛋白失去其特异性功能，导致宿主有效的特异性免疫球蛋白缺陷。

1）癌症患者发生感染的危险性

（1）由于肿瘤和化疗引起的免疫缺陷

在一组急性白血病合并致死性感染的临床研究结果显示，细菌所致者占66%，真菌占33%，病毒占0.2%，原虫（卡肺，现已认为属于真菌类）占0.1%。相比之下，淋巴瘤（86%）和实体瘤（94%）更常见细菌感染。

除此之外，化疗可导致多种免疫功能受损，包括中性粒细胞对细菌的吞噬和杀伤（糖皮质激素、卡氮芥、放射）、抗体产生（氨甲碟呤、环磷酰胺、L-天门冬氨酸酶、6-巯基嘌呤）、巨噬细胞对抗原的摄取和提呈（糖皮质激素、环磷酰胺、放射菌素D）、T和B淋巴细胞对抗原的识别（糖皮质激素、环磷酰胺）、抗原诱导的淋巴细胞增殖（氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶、fludarabine/cytarabine、L-天门冬氨酸酶、放射菌素D、6-巯基嘌呤、

羟基脲）。

（2）中性粒细胞减少

中性粒细胞减少是肿瘤患者化疗后合并感染的主要因素。一般来说，中性粒细胞<1500/l为粒细胞减少；<100l为粒细胞缺如，包括医源性中性粒细胞减少、再障和其他免疫性中性粒细胞缺乏、遗传性和获得性环形中性粒细胞缺乏、白血病和感染性中性粒细胞减少等（表8）。引起感染的程度和其下降的速度和程度密切相关。

表2. 引起中性粒细胞减少的因素

诱因种类

医源性肿瘤化疗

药物毒性（TMP-SMX、氯霉素、更昔洛韦、）

感染病毒（CMV、HIV、EBV、HBV）

寄生虫（利氏曼原虫）

细菌（梭状芽孢菌）

败血症/内毒素导致的中性粒细胞减少

新生儿败血症性骨髓抑制

免疫药物导致的免疫（半抗原、青霉素、磺胺）

再障（特异性反应、酚噻嗪）

同种免疫新生儿中性粒细胞减少（母婴免疫缺陷）

先天性自身中性粒细胞减少

原发性自身免疫病（SLE、RA、Felty’s 综合征）

输血性

环行中性粒细胞减少（CD57淋巴细胞膨胀）

遗传性婴儿遗传性中性粒细胞缺乏症

家族性中性粒细胞减少

环行中性粒细胞减少（常染色体显性遗传）

老年

2．中性粒细胞减少和肿瘤时的感染

中性粒细胞功能和数量上的缺陷时，常通过误吸、定植微生物的微量吸入、以及非呼吸道穿透伤和菌血症（血管导管或粘膜表面破损）等引起肺内感染。由于免疫低下宿主需及时诊治，故多在未确定病原菌时给予经验治疗。但有时很难区别为肺内或肺外感染所致的发热。

1）中性粒细胞低下常见的感染

中性粒细胞低下和癌症患者合并的感染主要是化脓性细菌，包括肺炎球菌、金葡菌、肠球菌、假单胞菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽黄杆菌等。常见的真菌包括念珠菌、曲菌等（见表8）。因为对此类患者而言，在得到致病菌和敏感药物的结果之前，必须给予经验性治疗，故应考虑其耐药细菌和真菌的存在或出现。常见的耐药菌株包括粪肠球菌、粪球菌、MRSA、诱导性染色体和获得性质粒编码的革兰氏阴性细菌、以及念珠菌对康唑类耐药。

（1）真菌和少见的病原菌

化疗后常出现粒细胞和多种细胞的缺陷，因此，除上述常见的病原菌外，也可发现正常情况下经细胞免疫机制（特别是细胞内病原菌）监控的病原，如结核菌、布鲁氏菌属、地区性真菌、新型隐球菌、类圆线虫、沙门氏菌和卡氏肺囊虫等。尽管在肺癌早期化疗后可出现中性粒细胞减少时可发生曲菌感染，但在AIDS晚期T细胞缺乏伴中性粒细胞减少时，也可发生曲菌感染。同样，因细胞功能失调在特定时期也会引起特定的感染，如卡氏肺囊虫感染可见于AIDS病早期和癌症治疗的不同阶段，而且何杰金淋巴瘤感染的几率远大于实体瘤。

伴中性粒细胞减少的癌症患者可感染许多少见的病原菌。可首先呈现肺炎、盲肠炎症和穿孔（假单胞菌和厌氧菌）、盲肠炎（化脓性梭状菌）等典型表现，并危及生命。其中门脉可能为感染的非典型表现的门户，而非胃肠或肺。因此，感染的首发临床症状可能是“自发的”或菌血症相关的（S. Aureus, S. Epidemidis, Clostridia, Bacillus, C. Jeikeum, S. Maltophilia, Candida species, Fusarium）、皮肤损伤（G-菌败血症、念珠菌属、星状奴卡氏菌、新型隐球菌、HSV或VZV）、牙龈炎（厌氧菌）、肝功能异常（肝脾念珠菌感染）、癫痫（星状奴卡氏菌导致脑脓肿伴缓慢进展性肺炎）。

因为抗生素的广泛应用、粘膜损伤、以及使用静脉导管和骨髓移植，真菌感染的发生率增加，最常见于急血病患者（表8）。C. glabrata和C. Kreusei在抗生素治疗期间即对氟康唑产生耐药。尽管毛霉菌属（Rhizopus, Mucor, Absidia）与念珠菌相似，可表现为鼻窦、眼眶周围和额皮质的侵袭，但也可引起迅速的进行性出血性肺炎，并伴相应部位的梗塞和真菌血症。鼻窦、眼眶周围和额皮质受累尤其常见于中性粒细胞减少性糖尿病、长期应用糖皮质激素或广谱抗生素的患者。其治疗上除选用抗真菌药物外，常需外科清创。中性粒细胞减少或急性白血病患者，一组皮肤霉菌（Trichosporon beigelii, Aureobasidium, Alternaria, Curvularia, Phialophora, Wangiella和Cladosporium）既可引起皮肤感染，也可侵及肺、鼻窦和中枢神经系统。有时“非典型真菌”（Saccharomyces cerevisiae, Pseudallescheria boydii, Cunninghamella bertholletiae, Drechslera, Fusarium 属, Geotrichum candidum和Penicillium 属）也可引起感染。Fusarium 引起的真菌血症和肺内感染很难与曲菌性感染鉴别，但常有皮肤受累倾向。卡肺的感染常在中性粒细胞减少恢复期发生，表现为发热性肺炎综合症（见下）。PCP的基本征象是动脉低氧血症与体征和胸片分离。

（2）病毒感染

肿瘤患者在粒细胞减少时常有HSV和VZV的复发性感染，常引起皮肤或粘膜（尤其是食道、胃肠、肛周）的良性损伤，50%中性粒细胞减少的化疗患者可表现为进行性加重，皮损扩展，并伴真皮外的出血性或非出血性损伤。10%患者发生全身性播散，累及肝、肺、脑或胃肠道。鼻、口咽部或食道HSV或VZV感染可直接扩

散至肺，并伴气管内疱疹样改变，或由病毒血症引起实质性病毒性肺炎。

原发性疱疹病毒肺炎在成人和免疫功能低下者可伴水痘，肺浸润出现于水痘发病后7天之内，发病率占18%。16%的成人水痘患者胸片可见结节样或间质浸润，但其中仅有10%-25%的患者有临床症状。

HSV和VZV（CMV、流感病毒、呼吸道合胞病毒）性肺炎如合并重症细菌感染（或真菌，包括卡肺）可危及生命，尽管有中性粒细胞缺乏，也可表现发热。弥漫性皮损提示严重免疫缺陷。

（3）寄生虫感染

免疫低下者主要的寄生虫感染是由于类圆线虫（S. Sterocoralis）所致，全世界感染者在100万以上，并为终身感染。其特征是有在人体内完成其复制的全过程的能力。营养低下、中性粒细胞减少和糖皮质激素的应用为寄生虫复制的诱因。感染的正常方式为毛蚴穿过皮肤，随静脉入肺，然后经吞咽到达胃肠。“高感染综合症”是由于因为免疫抑制，使毛蚴在胃肠内活化，导致肠道内微生物随穿经肠壁的成虫，进入相应部位，引起感染，如腹膜炎、菌血症和G-杆菌败血症、嗜酸性粒细胞性脑膜炎等。菌血症或小气道阻塞可引起肺炎，除非治疗寄生虫感染，否则肺炎很难治愈。

3．癌症患者感染时的临床诊疗常规

1）预防感染

中性粒细胞减少患者不论是在院内还是家中，均应单独居住，配备空气层流条件，并严格洗手，这在某种程度上可减少HAP或耐药CAP菌（阳性菌）的感染。因感染可在经无症状者接触传播，故应限制探视者的人数，并推荐其带口罩和手套。饮食上应避免食生的水果和蔬菜，避免大便干燥和脱水，保持皮肤的完整性，尽量减少静脉输液和抽血次数，避免共用淋浴。

有些预防措施可能是有效的，即使用免疫球蛋白、肺炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗和血浆置换等。对存在局部感染者，可给予引流，以放全身扩散。TMP-SMX预防性治疗可将卡肺、李斯特菌和奴卡氏菌的感染降为最低。Nastalin、clotrimazole或二性霉素B口服可预防广谱抗生素使用者口腔、食道酵母菌感染。同样，使用口服抗生素（氟康唑）不仅可减少念珠菌的表浅感染，也可预防深部酵母菌的感染几率，从而减少了二性霉素B的使用。随着对氟康唑耐药的流行，酵母菌所致的感染日渐增多。尽管口服给予非吸收性抗生素在某种程度上可有效地预防HAP和菌血症，但同时也增加了胃肠道耐药细菌和真菌的产生，一般不推荐之。喹喏酮类药物对肠道厌氧菌群几乎无效，但临床和动物研究均表明可降低敏感性G-阴性杆菌的感染，但具体机制仍有待探讨。2）感染的临床表现

由于中性粒细胞减少和癌症患者对感染的反应能力减弱（粒细胞数量减少和活化能力下降）、以及缺乏常见的临床表现，因此确诊时间常置后于感染。此类患者发生肺炎时并不一定表现为咳痰和影象学改变。一临床观察结果表明，仅有8%的中性粒细胞减少患者肺炎时出黄脓痰，而正常肺炎患者84%有黄脓痰表现。白血病患者常见会阴部或肛周感染，泌尿道、皮肤和肺部的感染较少，而其他肿瘤患者则以肺部感染为主。其中20%-50%患者难以发现其感染源，许多感染灶仅在尸解时发现，主要为真菌血行播散性、或真菌和细菌混合播散性感染。另外，也常见非感染性发热，其中包括肺栓塞、肿瘤、放射性肺炎、肺不张伴肺水肿、药物过敏或毒性反应、

以及肺出血。

3）对发热和中性粒细胞减少者的经验治疗

发热的中性粒细胞减少患者在获取必要的痰涂片和培养之后，即应给予经验性抗生素治疗，最好是在入院后1-2小时之内，因为此时感染可迅速扩散。同时应认知不同疾病所易患的不同病原、以及特定病区所易感的病原，从而有的放矢选择抗生素。在使用或更换每一抗生素之前均应获取痰或血标本，以提供必要的微生物学诊断，从而最大限度地避免药物毒性，并选择最佳抗生素。如仍治疗无效，则应尽早考虑给予介入性检查。

对发热的中性粒细胞减少患者给予抗生素“常规”治疗仍有针议。开始治疗时应考虑到对预防治疗产生耐药的细菌感染。有些局限性感染需行切开引流（鼻窦炎、阻塞后肺炎）。所使用的抗生素包括ticarcillin、piperacillin或ceftriaxone与gentamicin、tobramycin或amkacin联合。对高危或重症患者可尽早给予ceftazidime或imepenem。此时并不主张使用Quinolone 或aztreonam。

对怀疑表皮葡萄球菌和MRSA感染者，应使用vancomycin来替代cefazolin。此类病人可见于皮肤损伤、褥疮或血管内留置导管后。但由于易产生耐万古肠球菌，故对常规使用万古霉素仍有保留。

如怀疑腹部或厌氧菌感染，则应加用克林霉素或甲硝唑。除了脆弱类杆菌外，其他厌氧菌作为主要感染源并不常见。因克林霉素可引起爆发性C. Difficile结肠炎，有些医院已限制了常规应用。使用广谱抗生素者，可常规给予口服抗真菌类药物。

对怀疑卡肺或奴卡氏菌，应立即加用TMP-SMX；如为支原体、军团、肺炎衣原体（TWAR）、百日咳则使用大环内酯类抗生素；可疑病毒感染则应用acyclovir/ganciclovir。

存在或怀疑食道、肺真菌感染时，可加用氟康唑或二性霉素B。一般来说，二性霉素B的首次剂量应为足量（酵母菌为0.6-0.8 mg/kg；曲菌为1.0-1.5 mg/kg），稀释于250ml液体中缓慢滴入（不小于4小时），给药前先使用非那根等抗过敏，如有发热可给予适量激素，在用药期间应注意补液、以及钾和镁离子的浓度。目前有人主张从小剂量（10 –20mg）起逐渐加量。

4．发热和肺浸润

由于相当比例的癌症患者会出现肺部影象学异常，因此肺部疾病是面临的一大挑战（表10）。非感染性肺疾病与感染相似常伴（达25%）发热（水肿、癌症、放射性损伤、药物毒性、白细胞凝集素输入后反应、肺栓塞、出血、肺泡蛋白沉积症）。相反，因缺乏炎性细胞或细胞动员，也常掩盖感染的征象。患者可能缺乏咳嗽、咳痰、肺部浸润或空洞的影象学改变、以及发热。感染的播散可能来源于邻近器官（即因曲菌引起的食道穿孔）或合并解剖异常（肺癌患者支气管阻塞）。

表3. 癌症患者肺炎时的影象特征

胸部影象异常常见原因

急性亚急性或慢性

实变细菌（包括军团杆菌）性肺

栓塞、出血、肺水肿真菌、奴卡氏菌、结核（药物、病毒、卡肺、放射）

间质性肺水肿（包括药物）、白细胞

凝集素反应病毒、卡肺、放射、药物（真菌、奴卡氏菌、结核、肿瘤）

结节样浸润细菌、水肿（CMV、VZV）肿瘤、真菌、奴卡氏菌、结核、卡肺（CMV）

就非感染性肺炎而言，如放疗超过2000 rads，常引起放射性损伤，可表现为急性或首次照射后6个月。急性放射性肺炎可表现为细支气管炎或食道炎，伴干咳、发热、疲劳、低氧血症，并在6-12周内发展为呼吸困难。组织病理可见血管损伤、单核细胞浸润和水肿。因放射所致的肺损伤的严重程度不仅与激素减量的速度有关，也与炎性反应有关。放射性损伤通常在6-9个月之内发生，肺功能下降在两年内达到平台。急性药物性肺疾病提示机体对化疗药物或磺胺高敏。氨甲喋磷、博来霉素和甲基苄肼等可引起干咳、发热、呼吸困难和胸痛，伴皮疹和血嗜酸粒细胞增多症。胸片表现为弥漫性网状浸润。Cytoxan 可引起亚急性肺病综合症，伴间质性炎症和肺纤维化。有些药物与体内累积剂量和年龄有关，如博来霉素>450mg或老龄患者。其他仍有许多非感染性疾病与感染相似，如肺泡蛋白沉积症、肺栓塞、风湿免疫病、肺-肾综合症（goodpasture 综合症、wegener 肉芽肿）、结节病，有时也可能合并感染。

第3节骨髓和造血干细胞移植后肺疾病

随着造血干细胞移植技术的发展，其适应症也在相应增多，包括自体和异体骨髓、脐带血、生长激素刺激后的外周血（表11）。故应称之为造血干细胞移植而非骨髓移植。

表1. 骨髓干细胞移植供体来源

种类部位

自体和同源骨髓、周血

异体（相关的或非相关供体）骨髓、周血、脐带血

骨髓移植后的患者40%-60%出现肺部病变，见表12。

表2. 肺部并发症

早期并发症（<100天）发生率（%）

肺水肿综合征0-50

感染性肺炎20-30

细菌性2-30

真菌性4-13

病毒性4-10

原虫<5

特发性肺炎7-12

口粘膜炎50-70

肺静脉闭塞性疾病极少

晚期并发症（>100天）

支气管肺炎20-30

特发性肺炎10-20

病毒性肺炎0-10

气流阻塞（闭塞性支气管炎）2-11

1．临床表现

肺部的症状与体征常无特异性，如呼吸困难、发热、咳嗽和肺部罗音，胸片可见弥漫性、局灶性等多种表现。在移植后30天内，胸片所见的弥漫性病变主要以肺水肿综合征为主（包括心衰、血管内血容量过多、ARDS、及由于药物毒性或脓毒综合征导致毛细血管通透性增加），而感染性因素小于20%，其中病毒性感染以呼吸道合胞病毒为主，CMV感染少见。另外还可见肺泡出血。在移植后30-180天内，弥漫性肺部病变主要为感染所致，而且CMV感染常见，但由于预防性治疗，其发病率大为减少；真菌感染者也可多达20%，但细菌感染则少见。

局灶性肺部病变常为感染所致，与移植后的时间无关。对给予广谱抗生素的受体来说，局部实变或肿块有80%可能与局部真菌感染有关。其他病原如军团、奴卡氏菌、淋巴瘤复发、BOOP、以及罕见的血栓性疾病。

误吸：口咽部粘膜部脱落是加强化疗后的常见并发症，多因镇静、咳嗽反射差和吞咽困难所致。口腔炎常指“粘膜炎”，在放疗后1周内即可出现，10-14天后达高峰，并影响粘膜纤毛的清除功能。

胸腔积液可在移植后数周内出现，很难鉴定其感染病原，可由任何引起液体潴留的原因所致，特别是继发于肝静脉闭塞性疾病（hepatic veno-occlusive disease, HVOD）。全身照射后的患者，HVOD的发生率可多达60%，其特征性表现为移植后数周内体重增加、血浆胆红素增高，而且通常先于胸腔积液出现。胸腔积液双侧常见，慎用利尿剂常收效显著。有时胸腔积液也可能与治疗性胸膜炎-心包炎或血栓性疾病有关。伴发热或单侧胸痛的大量单侧或迅速增多的胸腔积液，可能提示出血或感染，应尽早行诊断性胸穿。

表3. 造血干细胞移植后出现胸部浸润影的可能病因

弥漫性局灶性多发结节

非感染性特发性

IPS

ARDS

肺泡出血

水肿

心衰

血容量过多

毛细血管渗漏综合症

ARDS

急性GVHD

白血病浸润

脂肪栓塞综合症白血病浸润

淋巴瘤

肺栓塞

BOOP

白血病浸润

淋巴瘤

肺栓塞

BOOP

误吸

感染性病毒

CMV

RSV

副流感

流感

腺病毒

HSV

VZV

HHV-6（？）

真菌

丝状真菌

卡肺

原虫

弓形体真菌

丝状真菌

支气管肺炎

G+细菌

G-细菌

军团

奴卡氏菌

分支杆菌

病毒

HSV

VZV

真菌

丝状真菌

酵母菌

支气管肺炎

G+细菌

G-细菌

军团

奴卡氏菌

分支杆菌

弓形体

脓毒栓子

2．感染性肺病

（1）病毒性肺炎：CMV

由于预防性或强化性抗病毒药物的应用，CMV肺炎在同种异基因骨髓移植和自体骨髓移植中的发生率业已明显下降，近4%左右。

临床上很难和其他弥漫性肺炎相鉴别，多表现为干咳、呼吸困难、低氧血症或发热。平均在移植后60天发生，CXR一般可见双肺浸润影，晚期发生弥漫性实变，而在疾病早期可见单侧、局灶性、甚或结节性病变。组织病理在炎性病灶内可见Cowdry A型胞浆内嗜酸性包涵体，但在早期病变中则不一定显示。肺炎有时主要表现为单核细胞性间质性肺疾病，或与弥漫性肺泡上皮脱屑有关，并伴透明膜形成。

既往CMV肺炎进呈凶险，85%的患者在2-4周内死亡，而且多种抗病毒药物（包括ganciclovir）并不能改变病程。所幸的是，现阶段的复合治疗（ganciclovir/immunoglobulin）使存活率达30%-70%，而且可

能与早期应用有关。

在治疗上，业已证实ganciclovir和immunoglobulin联合使用为最佳选择。Ganciclovir的起始剂量为5.0mg/kg Q12h，并根据肾功能进行适当调整剂量，治疗14天，称之为“诱导治疗”。如此时症状改善，则将剂量在降至5.0 mg/kg Qd，持续30天，称之为“维持治疗”。否则可继续“诱导治疗”。其毒副作用是常引起骨髓抑制，包括粒细胞减少、血小板下降等。

免疫球蛋白的使用尚无规范性指南，不同的研究小组使用不同的治疗方案。一般采用免疫球蛋白500mg/kg Qod X 10，然后，同ganciclovir一样给予每周一次维持治疗。

另外，acyclovir可延缓病毒复活，从而降低了CMV肺炎的发生。

其他多种病毒也可引起移植后肺炎，包括RSV、副流感、腺病毒、HSV和HHV-6等。

（2）真菌感染

真菌感染也是骨髓移植后面临的一大难题，尸解的感染率高达30%。临床上常很难建立诊断，其感染菌包括曲菌、念珠菌、酵母菌等多种霉菌。

临床可表现为肺内浸润影，并不一定出现发热。曲菌感染也可出现远隔转移的表现，如脑转移出现癫痫。酵母菌的诊断较为困难，痰培养常考虑为定植所致，确诊需肺活检。

治疗使用氟康唑或二性霉素。

（3）细菌感染

细菌性肺炎在骨髓移植死亡患者尸解中的发生率达28%，常见需氧性G-菌，但近一半患者由G+菌感染，而且凝固酶阴性的葡萄球菌尤为多见，其次主要为G-需氧肠道细菌，但骨髓移植后肺炎常很难在病理组织中确定感染菌的种类。另外，也应重视军团菌感染的可能性。

临床表现和治疗（参见其他章节）。

（4）特殊的感染：卡氏肺囊虫、弓形体、分支杆菌等特殊感染。

3．鉴别诊断-------非感染性肺病

（1）特发性肺炎综合症

特发性肺炎综合症（idiopathic pneumonia syndrome, IPS）是指在缺乏充血性心衰和无明显感染证据时，出现难以解释的低氧血症和胸片结节状浸润。其发生率占移植病人的12%-17%，其诊断标准见表14。其发生机制可能涉及放疗或化疗的毒性反应，但败血症相关性肺损伤可能也占一定比例，有时很难与ARDS相鉴别。治疗上使用较大量激素（甲强龙1-16mg/kg/d）。

表4. 诊断IPS的标准

IPS的诊断标准

广泛肺损伤的证据

胸部影象学可见多叶浸润病变

肺炎症状和体征

生理学参数异常

支气管肺泡灌洗缺乏感染依据

肺活检或尸解：细菌、真菌和病毒染色和培养，包括CMV离心培养和细胞内包含体及卡肺等。

（2）肺出血

肺出血综合症为弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH），DAH的发生率近20.5%，年龄往往大于40岁。常发生于实体瘤（淋巴瘤）自体移植后2周内出现。临床表现可见进行性呼吸困难、低氧血症、咳嗽、BAL呈进行性血性改变。如血小板减少者，胸片可见短期内出现肺内高密度影，而又缺乏明显临床变化，应高度怀疑肺泡出血，尤其是对其他部位（如巩膜）出现紫癜或出血者，更应高度怀疑。咯血很少见，因此，临床上诊断DAH常常较难，常与IPS表现相似。治疗常需大剂量激素（甲强龙起始剂量可达500-1000mg）。

（3）肺水肿综合症

移植后胸片有近50%患者有肺水肿表现，常为心肌受损或液体入量过多所致心力衰竭。非心源性肺水肿最常见于HVOD，表现间质性肺水肿、胸腔积液和肾功能衰竭。非心源性肺水肿常发展为急性GVHD，部分也可能因DAD和毛细血管外渗所致。诊断可根据近期体重增加，应用利尿剂后好转，可做出初步诊断。超声心动和核素可提供佐证，肺动脉漂浮导管为诊断金标准，但应尽量避免之。

（4）气流阻塞和闭塞性细支气管炎

近10%同种异基因骨髓移植受体出现慢性GVHD者，易于发展为气流阻塞伴闭塞性细支气管炎。反之，如移植后3个月左右出现气流阻塞，则强烈提示发展为GVHD。其病因不明，可能因反复误吸、病毒感染（流感、腺病毒或麻疹病毒）、细菌或支原体感染、药物（氨甲喋磷）以及供体内T细胞对受体的免疫反应等造成气道上皮细胞受损。

临床表现为隐匿性呼吸急促、运动后呼吸困难、干咳。发热少见。肺部听诊可闻呼气相哮鸣和吸气相湿罗音。胸片常显示正常，但HRCT常表现为肺实质局限性低密度和段支气管扩张。血气可见轻度低氧血症，后期发展为CO2潴留。主要应与肺静脉闭塞性疾病和肺栓塞相鉴别。治疗以激素为主，辅佐环孢类和咪唑嘌呤等。

（5）肺静脉闭塞性疾病

肺静脉闭塞性疾病（pulmonary veno-occlusive disease, PVOD）是一种非常少见的并发症。主要的病理改变为肺静脉或小静脉被疏松的内膜纤维组织所阻塞。可能很难单独经苏木素和伊红染色确定，需经特殊的弹力纤维染色（如Verhoff-van Gieson染色）。其临床上可见隐匿性活动后或静息状态下呼吸困难、低氧血症伴过度通气，查体示肺动脉高压体征，肺部听诊可能正常。无创性检查难以确诊，肺功能提示气道阻塞。BAL

基本正常，肺血管造影可确诊。右心导管提示肺动脉压升高，而肺毛楔压正常。治疗使用激素（2mg/kg/d）。

第4节原发性免疫缺陷导致的肺内感染

肺部的免疫反应在肺脏的防御中起着致关重要的作用。正常人体在吸入外源性物体后，可通过肺部正常的高效防御机制避免损伤、感染，或通过非特异性和特异性途径发生抗原刺激反应。如发生原发性免疫功能紊乱，可导致严重的肺部或上呼吸道感染。

原发性免疫功能缺陷是指免疫系统先天性功能障碍，有别于化疗后、自身免疫病、器官移植、或慢性系统性疾病等引起的继发性免疫功能不全。

呼吸道的免疫反应与全身性免疫反应相似，在抗原进入肺泡后，经气道和肺内的大量APC细胞（吞噬细胞或树突细胞）吞饮和处理，继之在细胞表面呈现相应的抗原决定簇，为MHC（major histocompatibility complex）II型基因产物，并分泌细胞因子。作为免疫系统的抗原活性细胞-淋巴细胞，识别抗原和APC表面上的II型MHC抗原决定簇，另外，APC细胞释放的IL-1与辅助T 细胞表面的IL-1受体结合，使后者活化和其表面的IL-2受体上调。继之活化的辅助T细胞产生细胞因子，并表达CD40配体，然后与B细胞的CD40相结合，使B细胞增生分化，形成原始浆细胞和成熟浆细胞分泌特异性抗体或形成记忆B细胞，参与继发性免疫反应。同时，IL-2作用于CD8+毒性T细胞后，也可使其增生，并经与病毒感染细胞表面的病毒抗原结合后发生反应。

产生的细胞因子（IL-1、TNF-和IFN-等）激活内皮细胞和白细胞，使粘附分子的表达增加，促使白细胞的粘附和跨膜迁移，产生局部作用。IFN-并激活吞噬细胞，后者对维持肺的正常结构和功能发挥着重要作用。

如抗原能够逃避呼吸道的清除机制（滤过、阻塞、咳嗽、喷嚏、上皮屏障、粘液纤毛转运）、铁结合蛋白、分泌型免疫球蛋白抗体活性或表面细胞吞噬等，则将产生上述一系列反应。抗原透过这些屏障之后可能被粘膜下淋巴样组织中的APC细胞摄取，也可能通过血流进入周身其他器官，或通过淋巴引流到达局部淋巴结。在传导性气道粘膜表面表达的免疫反应，可引起粘膜下淋巴样细胞合成和表达特异性抗体。而对在气体交换单位肺实质中分布的间质组织中表达的免疫反应，则取决于局部已致敏的记忆淋巴样细胞，后者既往来源于血循环，经作用于肺内抗原后，出现增殖分化。局部肺门和气管支气管淋巴结开始对来源于肺内部不同部位的抗原产生B细胞和T细胞介导的免疫反应。既往已激活的记忆细胞可从血循环中迁移至肺组织局部。

临床上的主要问题是如何评价免疫系统，包括慢性或复发性皮肤、鼻窦、呼吸道和消化道的细菌或真菌感染，以及反复少见的病毒性感染。其他症状和体征可表现为持续性非典型皮疹、慢性腹泻、倦怠、淋巴样组织缺乏、淋巴结肿大、慢性结膜炎和对活病毒疫苗的异常反应。

评价复发性感染时应分析宿主所有的防御系统，包括解剖结构、粘膜纤毛功能、B-和T-细胞活性、吞噬细胞功能和补体活性。表14列举了目前大多数临床医师所采用的过筛和确定性诊断检查。

大多数原发性免疫缺陷在婴幼儿或儿童时期即可通过其症状、体征和实验室检查结果确诊，早期确诊和对肺部疾病采用积极有效的治疗措施，可延长病患的生存期和改善其生存质量，否则此类患者常较早死于由支气

管扩张和/或肺间质纤维化反复感染所致的进行性呼吸衰竭。

1．抗体（B细胞）缺乏

抗体缺乏在原发性免疫缺陷性疾病中最为常见。免疫球蛋白产生缺乏可发生在B细胞成熟/活化、分泌抗体的任何阶段、甚或T细胞和B细胞的相互作用等过程，其结果是血清中抗体水平降低或特异性抗体对抗原的反应丧失。患者典型的表现为由包膜性细菌所致的反复鼻窦炎和肺炎，如肺炎球菌、流感嗜血杆菌（b型和非特征型）和金葡萄球菌。有时肺炎支原体、肠病毒和肠道寄生虫也可引起相应病理改变。

大多这些缺陷的治疗依赖于-球蛋白治疗，免疫球蛋白替代治疗主要是经静脉途径，并同时进行短期和长期给予抗生素，以及必要时给予更有效的治疗措施。表15中列举了已采用的或正试用的治疗低球蛋白血症的不同方案。因为此类患者的肺部疾病可呈隐匿性发生或进行性发展，所以每年给予胸片和肺功能检查十分必要。

表1. 免疫检查方案

可疑异常筛选实验确定实验

抗体缺乏血清IgM、IgG、IgA水平

IgG对蛋白（白喉、破伤风、流

感）和脂多糖（肺炎球菌、流

感嗜血杆菌）的反应

IgM抗体的等血凝素滴度反应

血清IgG亚型的水平B细胞数量（总B细胞[CD20]和B细胞表面产生的IgM-、IgG-、IgA-、IgD

体外免疫球蛋白合成

细胞介导的免疫缺陷总淋巴细胞计数

迟发性皮肤变态反应（白喉、破

伤风、念珠菌、PPD）

HIV抗体检测总T细胞数量和T细胞亚群（CD3、CD4、CD8）T细胞功能测定：用有丝分裂原、抗原或同种异体抗原（混合淋巴细胞反应）刺激测定其反应，淋巴因子的产生，细胞毒产生

Th和Ts活性的测定

酶学检查（ADA、PNP）：确定相应酶缺乏

补体缺陷CH50或CH100对经典途径的

活性

APH50对选择途径的活性

血清C2、C3、C4、C5和因子

B的水平其他特异性成分的水平C1酯酶抑制水平

C1酯酶功能成分

吞噬细胞缺乏NBT检测：呼吸爆发活性（CGD

缺乏）

血清IgE水平：HIE 白细胞粘附蛋白分析：CD11a/CD18、CD11KbCD18、CD11c/CD18

粘附和聚集

趋化和随机运动

吞噬

检测呼吸爆发活性：化学发光、氧自由根产生

杀菌活性实验

酶学检测：MPO、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶

细胞色素b或细胞蛋白测定（CGD）

1）X-连锁-球蛋白缺乏血症

X-连锁-球蛋白缺乏血症（XLA或Bruton’s -球蛋白缺乏血症）是一种常见的先天性免疫缺陷，新生儿的发生率约1/50,000。产生免疫球蛋白的B细胞成熟受抑（V H DJ H重组被阻断）导致血清免疫球蛋白缺乏或严重减少、循环成熟B细胞缺乏、所有淋巴组织中的浆细胞缺乏。T淋巴细胞数量和功能完整。遗传缺陷为性连锁隐性遗传。新近研究证实其异常可能位于X染色体近端（q21.3-q22），并与酪氨酸蛋白激酶基因缺陷有关（Bruton’s 酪氨酸激酶，btk）。在母体抗体消耗之后（出生后4-6个月），患者即发展为鼻窦炎、肺炎、菌血症、及带包膜的G+/G-菌性脑膜炎，如流感嗜血杆菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓杆菌和肺炎支原体等。卡氏肺囊虫所致的呼吸道疾病和兰氏贾第鞭毛虫所致的消化道感染也常见，尽管病毒感染较少见，但肠病毒（polio & echo）和肝炎病毒也可引起严重的或致死性感染。多达20%的患者发生自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。近5%的患者发生淋巴瘤和其他淋巴网状性恶性病变。

IgG水平很低（<100 mg/dl），而且IgA和IgM也常难以发现。治疗每3-4周给予IVIG，维持免疫球蛋白水平不低于500mg/dl。对进行性慢性支扩、肺纤维化并导致心肺衰竭的患者，在积极给予抗生素和IVIG 治疗的同时，可行支气管肺灌洗术。必须避免接种活病毒减毒疫苗。近来已经敲除小鼠btk基因，探索基因治疗的实验模型。

表2. 低球蛋白血症的治疗

I．静脉免疫球蛋白或肌肉球蛋白

指征：静脉途径用于因严重抗体形成障碍导致的原发性免疫缺陷

肌肉-球蛋白可用于经费不足的原发性免疫缺陷

剂量：IVIG：400-700mg/kg q3-4w，维持血浆谷水平>500mg/dl。

IMIG：100 mg/kg q3w或1/3前剂量qw

II．抗生素

A．静脉抗生素：根据病人的临床和肺功能、结合痰培养及药敏结果，可考虑给予长期间的治疗（>2-3周）。B．吸入抗生素：将静脉抗生素（尤其是头孢菌素）雾化后进行治疗，可在静脉治疗结束后维持1-3个月，如