心脏成纤维细胞在心肌纤维化中的作用
丹参川芎嗪在纤维化治疗中的作用
丹参川芎嗪在纤维化治疗中的作用郭芳【摘要】纤维化是脏器损伤后常见的并发症.在心血管、肾、肝、肺等组织中,大多数慢性疾病发展至终末阶段,均会产生不同程度的进行性组织纤维化,最终发展至器官功能衰竭.目前已发现丹参、川芎嗪对治疗组织纤维化起着重要的作用.研究丹参、川芎嗪和组织纤维化之间的关系,有助于进一步了解纤维化发病的机制,可能为临床治疗提供新的途径.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2010(016)014【总页数】4页(P2087-2090)【关键词】纤维化;丹参;川芎嗪;细胞因子【作者】郭芳【作者单位】泸州医学院附属医院呼吸内科,四川,泸州,646000【正文语种】中文【中图分类】R563组织纤维化累及人体几乎所有器官和系统，其病因众多，机制复杂，属于典型的多基因、多表型疾病，是许多不同组织损伤的共同后果，也是严重威胁人类健康疾病的基本病理改变。
现代细胞生物学和分子生物学的研究认为，其发生过程极复杂，是由多种细胞和炎性介质参与的网络式炎性反应。
有关发生机制仍不明。
多年来，人们致力于从各方面了解此网络，希望为临床寻找有效的防治措施。
因此，寻找和研制理想的纤维化有关疾病治疗药物有待于人们进一步的努力[1]。
目前临床上常规的治疗手段均收效甚微。
纤维化的西医治疗以肾上腺皮质激素及免疫抑制药为主，皮质激素可以减少胶原的合成，但它同时也抑制了胶原酶的产生。
而长期应用皮质激素可使机体免疫力下降，使隐匿感染灶播散或诱发新的感染，而严重的继发感染又是纤维化致死的重要原因。
与西医相比，中医在治疗纤维化方面具有自己的特点，也取得了很好的效果，但是存在的问题也不少。
现对近几年来丹参、川芎嗪对治疗组织纤维化的研究概况予以综述，希望能对本病的研究提供参考。
1 组织纤维化的发生机制正常状态下，机体通过一系列复杂而有序的分子生物学、细胞学机制，可使损伤组织完全愈合以保持组织结构与功能的完整。
而在某些异常因素影响下，原本有序的修复过程被进行性的间质纤维化所代替，病变组织中纤维化效应细胞如间质细胞、纤维原细胞和成纤维细胞等异常分化、增殖，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)异常增多、过度沉积，并最终导致该组织器官功能丧失。
肠道菌群代谢产物与心肌纤维化关系的研究进展
[收稿日期]㊀2019-12-10[修回日期]㊀2020-03-26[基金项目]㊀山西省回国留学人员重点科研资助项目(2015-重点5)[作者简介]㊀韩冰清,硕士研究生,研究方向为心力衰竭,E-mail 为1062646850@㊂通信作者白春林,主任医师,硕士研究生导师,研究方向为心力衰竭,E-mail 为bcl602@㊂[文章编号]㊀1007-3949(2021)29-01-0087-06㊃文献综述㊃肠道菌群代谢产物与心肌纤维化关系的研究进展韩冰清1,白春林2(1.山西医科大学,山西省太原市030001;2.山西医科大学第二医院心血管内科,山西省太原市030013)[关键词]㊀心肌纤维化;㊀肠道菌群代谢产物;㊀发病机制[摘㊀要]㊀心肌纤维化(MF )以细胞外基质积聚㊁成纤维细胞活化㊁转化为肌成纤维细胞为特征,是心脏损伤后心脏重构的特征之一,MF 包括两种基本类型:反应性纤维化和修复性纤维化,在心室重构的过程中,两种纤维化常合并存在,MF 可导致充血性心力衰竭㊁恶性心律失常和猝死,成为心室重构持续发展和难以逆转的重要原因㊂一些研究表明,肠道菌群代谢产物,包括氧化三甲胺㊁短链脂肪酸㊁吲哚氧基硫酸盐和对甲酚硫酸盐等参与到心肌纤维化的过程中并起到了重要的作用,有望成为治疗心力衰竭的新靶点㊂本文将对肠道菌群代谢产物在心肌纤维化中的作用机制进行阐述,同时介绍通过干预肠道菌群改善心肌纤维化的研究进展㊂[中图分类号]㊀R5[文献标识码]㊀AResearch progress on the relationship between metabolites of intestinal microflora and myocardial fibrosisHAN Bingqing 1,BAI Chunlin 2(1.Shanxi Medical University ,Taiyuan ,Shanxi 030001,China ;2.Department of Cardiology ,the Second Hospital of Shanxi Medical University ,Taiyuan ,Shanxi 030013,China )[KEY WORDS ]㊀myocardial fibrosis;㊀metabolites of intestinal flora;㊀pathogenesis[ABSTRACT ]㊀㊀Aim ㊀Myocardial fibrosis(MF)is characterized by extracellular matrix accumulation,fibroblast acti-vation,and transformation into myofibroblast,which is one of the features of cardiac remodeling after cardiac injury.㊀MF includes two basic types:reactive fibrosis and repair fibrosis.㊀Two kinds of fibrosis often coexist in the process of ventric-ular remodeling.㊀MF can lead to congestive heart failure,malignant arrhythmia and sudden death,and become an impor-tant cause of sustainable development and irreversible ventricular remodeling.㊀Some studies have shown that metabolites of intestinal flora,including trimethylamine oxide,short chain fatty acids,indole oxyl sulfate and p cresol sulfate,are in-volved in the process of myocardial fibrosis and play an important role in the treatment of heart failure.㊀It is expected to become a new target for the treatment of heart failure.㊀In this paper,the mechanism of intestinal flora metabolites in myo-cardial fibrosis is described,and the research progress of improving myocardial fibrosis by intervention of intestinal flora isalso introduced.㊀㊀心力衰竭(heart failure,HF)是多种心血管疾病的终末期表现,也是导致心血管疾病患者死亡的主要原因㊂心力衰竭的进展部分源于心肌纤维化的发展㊂ 心力衰竭肠道假说 认为心力衰竭时肠道缺血和水肿造成的肠道菌群移位和循环内毒素水平升高,增强了炎症反应和氧化应激,从而加重了心力衰竭㊂目前这方面研究尚处于初级阶段,对于肠道菌群及其代谢产物作用于心力衰竭的具体机制尚未阐明㊂本文将对肠道菌群代谢产物在心肌纤维化中的作用机制进行阐述㊂1㊀肠道菌群及其代谢产物的概述人体肠道含有数万亿个微生物细胞,是人体健康生理生态系统的重要组成部分㊂这些细菌㊁真菌㊁古菌和病毒的群落通常被统称为 微生物区系 ,它们的基因组被称为 微生物组 [1]㊂根据对人体的影响,这些细菌大致可分为三类:①生理细菌(与宿主共生),如双歧杆菌㊁乳酸菌;②有条件的病原体,例如肠杆菌科㊁肠球菌;③病原体,如变形杆菌㊁金黄色葡萄球菌㊂肠道内的微生物群在维持人体健康的过程中起到了重要的作用,并通过不同的途径影响宿主,它作为一个具有巨大代谢能力的生物反应器,在许多生物学功能中与宿主协同形成一个共生的哺乳动物超生物体[2]㊂肠道微生物群结构的改变可能会对宿主生物化学途径和代谢网络的调控产生重要影响㊂美国的一项全国性分析显示,心力衰竭患者的迪氏梭状芽孢杆菌感染率较高,并与明显较高的住院死亡率有关[3]㊂而在另一项基于宏基因组学和代谢组学的慢性心力衰竭患者肠道菌群的研究中表明,普拉梭菌减少而活泼瘤胃球菌增加是慢性心力衰竭患者肠道菌群紊乱最为重要的特征,普拉梭菌是肠道中丰度最高的产丁酸盐菌,丁酸盐在抗炎和维持肠道屏障功能完整性中具有极为重要的作用㊂而活泼瘤胃球菌具有促炎特性,进一步加剧慢性心力衰竭患者的慢性炎症状态[4]㊂肠道菌群可产生一些具有生物活性的代谢产物,这些具有生物活性的代谢产物可以被肠黏膜细胞吸收使用,或者被吸收入血液循环后运送到肝脏,在那里被转化㊂这些代谢产物主要来源于2种参与食物消化的分解代谢途径,第一条代谢途径为糖代谢途径,在此途径中,肠道微生物群分解糖并产生大部分短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA);第二条分解代谢途径为蛋白质代谢途径,此途径可生成氨㊁各种胺㊁硫醇㊁酚类㊁吲哚及少量SC-FA,其中一些代谢物主要由肾脏清除,被称为尿毒症毒素[5-6]㊂2㊀肠道菌群代谢产物与心肌纤维化2.1㊀氧化三甲胺研究表明,膳食中的胆碱和L-肉碱可以通过肠道微生物代谢为三甲胺(trimethylamine,TMA),随后,TMA被吸收入血并通过门静脉循环进入肝脏,并迅速被肝Flavin单加氧酶(flavin monooxygenase enzyme,FMO)家族,特别是FMO3氧化为氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)[7]㊂在Cui等[4]的研究中发现,慢性心力衰竭患者的肠道菌群中与脂多糖合成㊁色氨酸代谢㊁脂类代谢以及氧化三甲胺生成相关的细菌基因呈显著增加,且细菌的胆碱三甲胺裂解酶(TMAO生成的关键酶)的基因呈显著增加㊂多项研究表明,升高的TMAO水平与心血管不良结果的风险增加有关,包括心脏病发作和死亡风险[8-9]㊂有动物模型研究结果表明,在心肌梗死的小鼠模型中,TMAO和高胆碱饲料对小鼠心功能和心肌纤维化均有明显影响,其机制可能为通过促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,从而激活转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)受体I/Smad2通路,TMAO增加了TGF-βRI的表达,促进了Smad2的磷酸化,上调了α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和I型胶原的表达,降低了新生鼠成纤维细胞中TGF-β受体I的泛素化,TMAO还能抑制Smurf2的表达[10]㊂而Li 等[11]的研究也证实了TMAO可以直接引起心肌肥厚和纤维化,主动脉缩窄(transverse aortic constriction,TAC)诱导的大鼠心肌肥厚模型血浆中TMAO水平显著升高,TMAO在体内外直接刺激心肌肥厚和纤维化,抗体治疗可降低TAC大鼠血浆TMAO水平,减轻心肌肥厚,在TMAO诱导的心肌肥厚中,Smad3信号被激活,Smad3抑制剂SIS3对Smad3的抑制作用可减弱TMAO所致的心肌肥厚㊂此前一项动物模型研究表明,给予主动脉缩窄致心力衰竭的小鼠模型高胆碱饮食或含有TMAO的饮食12周后,评估心脏和血管纤维化及心脏脑钠素㊁胆碱和TMAO水平的血样㊂与对照组相比,喂食TMAO或胆碱补充饮食的小鼠肺水肿㊁心脏增大和左心室射血分数明显差,心肌纤维化也明显更大[12] (图1)㊂但Tomasz等[13]研究表明,在自发高血压大鼠模型中,血浆TMA升高4~5倍不会对循环系统产生负面影响,相反,增加的饮食TMAO似乎降低了大鼠在压力超负荷的心脏中的舒张期功能障碍㊂其机制可能为TMAO与心脏蛋白的相互作用,即TMAO作为压电电解质使大鼠心肌细胞对于心室舒张收缩期变化所引起的静水压变化具有更强抵抗力,从而使心肌细胞的生物力学功能得以保存,纤维化程度降低㊂既往研究表明,TMAO在增加的静水压力的条件下稳定脱氧核糖核酸(DNA)[14],而暴露在高静水压力和(或)渗透压下的生物体会积累TMAO,以保护其细胞免受渗透压力和静水压力的胁迫[15-17]㊂因此,TMAO对心肌纤维化的具体作用机制仍需进一步研究㊂2.2㊀肠源性尿毒症毒素色氨酸被大肠杆菌等肠道细菌转化为吲哚后进入肝循环,在肝细胞内由细胞色素P450介导的羟基化转化为吲哚酚,随后通过磺基转移酶在肝细胞中与硫酸盐结合生成硫酸吲哚酚(Indoleol sulfate,IS)[18],苯丙氨酸或酪氨酸由肠道细菌代谢为4-羟基苯乙酸,经脱羧反应生成对甲酚,随后在肝脏发生硫转移酶介导的硫酸化,形成对甲酚硫酸盐(P-cresol sulfate,PCS)[19],这些尿毒症毒素因与白蛋白结合而不容易被血液透析滤过㊂一项研究显示,进行血液透析的老年患者体内对甲酚硫酸盐的水平可以预测心血管事件的发生率和全因死亡率[20]㊂Yisireyili 等[21]的研究表明IS 具有促纤维化和促肥厚作用,高血压大鼠模型心脏和左心室质量增加,心肌细胞增大,纤维化面积增大,TGF-β1㊁I 型胶原和α-SMA 等纤维标记物染色增多㊂同时,一些研究表明,在IS 介导的肾大部切除术模型中,促纤维化基因和心脏成纤维细胞中的表达与核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)㊁TGF-β1㊁凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulated kinase 1,ASK1)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedprotein kinase,MAPK )激活有关[22-24],也增加miRNA 21和miRNA 29b 在心肌梗死后的表达[25]㊂而体外的一些研究同样观察到肠源性尿毒症毒素的促肥厚作用㊂ASK1㊁细胞外调节激酶1/2(extra-cellular regulated kinase 1/2,ERK 1/2)㊁p38MAPKs 和NF-κB 活化被证明可介导IS 和PCS 诱导新生大鼠心肌细胞肥大和纤维化,同时还可引起心肌细胞的促肥厚基因,包括心房钠素和肌球蛋白重链,以及促纤维化基因如TGF-β1和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)[26]㊂此外,AMP 激活的蛋白激酶-解偶联蛋白2信号也在IS 的影响下减弱,伴随着心房钠尿肽(atrial natriuretic factor,ANF)㊁脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和β-肌球蛋白重链(beta myosin heavy chain,β-MHC)的上调[27],这可能是肠源性尿毒症毒素介导的肥大的另一个机制(图1)㊂图1.肠道菌群代谢产物影响心肌纤维化的机制肠道菌群通过两种主要的参与食物代谢的途径产生一些活性物质如短链脂肪酸㊁氨㊁各种胺㊁尿毒症毒素等,其中氧化三甲胺可通过激活TGF-β1/Smad 2及TGF-β1/Smad 3通路加重心肌纤维化,尿毒症毒素在激活NF-κB㊁TGF-β1㊁ASK1㊁MAPK 的同时还可减弱AMPK-UCP2信号来加重心肌细胞肥大和纤维化,而短链脂肪酸则通过上调TCAP 和TIMP4基因的表达及下调Egr1mRNA 基因的表达来减轻心肌纤维化㊂Figure 1.Mechanism of intestinal flora metabolites affecting myocardial fibrosis2.3㊀短链脂肪酸SCFAs 是由盲肠和近端结肠中的厌氧肠道细菌发酵膳食纤维(如非淀粉多糖和低可消化糖类)及少量蛋白质和多肽产生的[28],其中含量最丰富的是丁酸盐㊁乙酸酯和丙酸盐[29]㊂SCFAs 可作为肠黏膜细胞的能量来源,或者转移到循环中,为机体产生重要的热量和能量,还可以充当信号分子㊂丙酸和丁酸经肠道菌群合成后具有局部效应,可作为肠道黏膜细胞(丁酸盐)和通过不同机制激活肠糖异生物(丙酸盐)的主要能量来源[30-31]㊂SCFAs 的信号转导由G 蛋白偶联受体GPR41和GPR43介导,主要表达于脂肪组织㊁肠道和免疫细胞[32]㊂来自随机对照试验的两个独立荟萃分析的结果表明,摄入益生菌或膳食纤维引起的SCFAs 增加与高血压患者的血压降低有关[33-34]㊂在Cui 等[4]研究中显示,慢性心力衰竭患者的肠道菌群中,与包括甲酸盐㊁丙酸盐以及丁酸盐等在内的短链脂肪酸生成相关的细菌显著减低,并且发现在慢性心力衰竭患者的肠道菌群中生成丁酸盐关键酶(丁酰辅酶A /乙酸辅酶A 转移酶)的基因显著减少㊂一项动物研究表明,去氧皮质酮处理后的小鼠模型心脏和肾脏的质量比增加,左心室壁厚度和收缩尺寸较对照组明显增加,出现了广泛的血管周围和间质心脏纤维化[35]㊂高纤维饮食和醋酸纤维饮食均能显著降低左心室壁厚度的增加,高纤维处理使左心室舒张功能恢复到正常水平,醋酸纤维处理的小鼠模型左心室舒张功能恢复到或接近正常水平㊂其机制一方面可能为上调了对心脏病有预防作用基因的表达,如肌联蛋白capc(titin-capc,TCAP)和组织金属肽酶抑制剂4(tissue metallopepti-dase inhibitor4,TIMP4),并且下调了早期生长反应蛋白1(early growth response protein,Egr1)mRNA(心血管病理的主要调节因子)基因的表达(图1),另一方面可能为降低了小鼠模型的血压间接减轻了心肌纤维化㊂3㊀干预肠道微生物治疗心肌纤维化3.1㊀调节肠道微生物相关代谢产物既往已有动物实验证据表明,给予心力衰竭合并慢性肾衰竭的小鼠模型一定量的AST-120能吸附肠道内的TMA及吲哚硫酸酚,降低这些代谢产物在血液中的水平,从而延缓小鼠心室肥大及心肌纤维化进程[23]㊂最近的一项研究表明,在心力衰竭的犬模型中,使用AST-120降低血浆硫酸吲哚酯水平可以减轻心肌纤维化,改善心功能,且AST-120可以有效地抑制了TGF-β1的表达和ERK的磷酸化,但以上研究结果尚未在临床试验中进行验证[36]㊂3,3-二甲基-1-丁醇是一种胆碱类似物,存在于一些冷榨特级纯橄榄油中(地中海饮食的主要组成部分),通过抑制微生物的TMA裂解酶,降低TMA的产生,并降低高水平肉碱或胆碱饮食小鼠的TMAO水平可逆转高胆碱饮食对心功能的损害,从而辅助冠心病治疗,有望进入临床试验成为治疗冠心病的新药物[9,37-38]㊂3.2㊀饮食调节饮食模式通过为肠道微生物提供基质来影响肠道菌群的组成㊂目前,饮食调节是临床治疗慢性代谢性疾病的主要治疗手段㊂地中海饮食的主要组成部分包括水果㊁蔬菜㊁豆类㊁橄榄油㊁坚果㊁海鲜和葡萄酒㊂研究[39]表明,地中海饮食依从性较高的参与者粪便大肠埃希菌数较低,双歧杆菌与大肠杆菌的比例较高,白色念珠菌数和流行率较高㊂而鱼类和红肉含有高浓度的TMA前体和TMAO,并且,富含鱼和红肉的饮食还会改变肠道菌群的组成,如梭菌和前肠杆菌,从而提高血液中TMAO的水平㊂遵循地中海式饮食与SCFAs浓度增加及TMAO水平减低有关,地中海饮食依从性较高的个体粪便SCFAs浓度较高[39-40]㊂同时有研究表明,高纤维饮食和醋酸纤维饮食均能显著降低去氧皮质酮处理后的小鼠模型左心室壁厚度的增加,高纤维处理使左心室舒张功能恢复到正常水平,醋酸纤维处理的小鼠模型左心室舒张功能恢复到或接近正常水平[35]㊂然而,支持这些饮食与肠道菌群成分和代谢物变化之间相关性的大多数证据主要来自流行病学研究,需要进一步的研究以提高我们对饮食模式如何改变肠道菌群及其代谢产物的理解㊂3.3㊀益生菌与益生元乳酸菌㊁双歧杆菌是最常见的益生菌种类㊂最近一项研究证明,植物乳杆菌ZDY04通过调节毛螺旋菌属㊁丹毒丝菌科㊁拟杆菌科和牧斯皮氏菌属在小鼠体内的相对丰度而降低血清TMAO和盲肠TMA水平,而不影响肝脏FMO3的表达水平和代谢胆碱㊁TMA和TMAO[41]㊂益生元是通过选择性发酵导致肠道微生物群的组成和(或)活性特异性改变,赋予宿主健康的成分,包括菊粉㊁大豆低聚糖㊁低聚木糖㊁低聚异麦芽糖㊁乳果糖㊁焦糊精㊁膳食纤维㊁抗性淀粉以及其他不被消化的低聚糖㊂有动物实验表明增加益生元摄入有利于降低体脂㊁控制血糖,其可通过改善心血管疾病危险因素而延缓疾病进程[42-43],未来还需更多大规模临床㊁基础研究进一步探讨㊂4㊀小㊀结在过去的几年里,不断有证据表明肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要的联系,然而大多数研究都集中在微生物组成的特征化上,而不是它们的功能改变和下游物质㊂我们现在认识到,肠道微生物群依赖的代谢也可能导致代谢产物产生潜在的心血管不良影响,这些研究为预防和治疗心血管疾病提供了新的治疗策略,包括个性化的饮食干预㊁益生菌和益生元,而一旦确定生成它们的特定途径(例如TMA的产生),针对生成途径的药物也将具有多项潜在的治疗效果,包括减少许多高危人群(2型糖尿病㊁慢性肾脏病和HF患者)的肾功能下降㊁HF进展和不良结果㊂然而,目前仍需要强有力的前瞻性研究来验证这一新的治疗方法.同样需要强调的是,心脏代谢疾病很可能是由几种代谢物引起的,这些代谢物可能在不同的高或低易感性个体中造成不同程度的变化,而TMAO㊁肠源性尿毒症毒素㊁短链脂肪酸很可能只是 冰山一角 ㊂未来微生物产生的代谢物的鉴定以及它们是否与心脏代谢疾病有因果关系,将为改善心血管健康和预防提供令人兴奋的潜在的新机会㊂[参考文献][1]Cerf BN,Gaboriau RV.The immune system and the gut mi-crobiota:friends or foes?[J].Nat Rev Immunol,2010,10 (10):735-744.[2]Tremaroli V,Bäckhed F.Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J].Nature,2012, 489(7415):242-249.[3]Mamic P,Heidenreich PA,Hedlin H,et al.Hospitalized patients with heart failure and common bacterial infections: a nationwide analysis of concomitant clostridium difficile in-fection rates and in-hospital mortality[J].J Card Fail, 2016,22(11):891-900.[4]Cui X,Ye L,Li J,et al.Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients[J].Sci Rep,2018,8(1):635-650.[5]Sekirov I,Russell SL,Antunes LC,et al.Gut microbiota inhealth and disease[J].Physiol Rev,2010,90(3): 859-904.[6]Nallu A,Sharma S,Ramezani A,et al.Gut microbiome inchronic kidney disease:challenges and opportunities[J]. 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生长与分化因子11(GDF11)：在红细胞生成和心肌再生中的调节功能
生长与分化因子11（GDF11）：在红细胞生成和心肌再生中的调节功能1、前言TGF-β超家族的成员通过具体的丝氨酸激酶或苏氨酸激酶的Ⅰ型和Ⅱ型受体形成复合物来发挥它们的作用。
那些受体，被称为TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体，或被称为TBR-Ⅰ和IR-Ⅱ，它们在结构上是相似的，包括采用三指毒素折叠（~120残基），单跨膜结构域（~30残留）和细胞质丝氨酸-苏氨酸激酶结构域（~400残基）的小的富含二硫键型。
（Hinck，2012）.在哺乳动物中，七个Ⅰ型受体，也被称为活化素类受体激酶1-7。
5个Ⅱ型受体也已经被确定。
在Ⅰ型受体和Ⅱ型受体之间形成不同的复合体。
Ⅰ型受体是由Ⅱ型受体转磷酸得到的。
构象的变化与能够随后通过磷酸化传播细胞内信号得到具体效应的Ⅰ型受体活化有关系。
然而，在内皮细胞中，TGF-β已被证明可结合和信息通过ALK-1和ALK-5.（Be rtolino 等人.,2005;Brown和Schneyer,2010）。
在动物中转化生长因子β（TGF-β）超家族成员是高度保守的。
它们被发现在脊椎动物和无脊椎动物中能广泛表达在不同的组织中，作用在发育的最早阶段和一生中。
TGF-β超家族超过30个成员可以产生因子，这些因子包括激活素、结节、骨形态发生蛋白（BNPS）、生长因子和判别因子（GDFS）。
TGF-β家族成员以不同的功能参与大范围的调节，并且在红细胞生成、发育、和组织平衡中扮演重要的角色。
TGF-β家族的信号与自身免疫、心血管疾病、和癌症等大范围的人类疾病有关系。
（Pardali和Ten Dijke，2012）。
近来，一种来自TGF-β家族的细胞因子-肌肉生长抑制素，被证明能直接影响小鼠的骨骼肌萎缩并伴随着心力衰竭。
（Biesemann等人,2014）。
肌肉生长抑制素主要表达在肌肉萎缩方面，尽管在心脏和脂肪组织中也检测出了它的基态表达。
基因表达数据提示在对应肥胖中脂肪组织中的肌肉生长抑制素基因信号通路水平是变化的。
非编码RNA调控心脏纤维化的研究进展
非编码RNA调控心脏纤维化的研究进展段小旭 原玥 韩雪杰 李悦【摘要】心脏纤维化与多种心血管疾病密切相关，显著影响患者的临床预后。
非编码RNA（ncRNA）参与调控心脏纤维化发生发展，在心脏纤维化的诊断和治疗方面具有巨大潜力，有望成为新兴生物标志物和治疗靶标。
该文介绍ncRNA在心脏纤维化中的作用。
【关键词】非编码RNA；心脏纤维化；微小RNA；环状RNAdoi: 10.3969/j.issn.1673-6583.2022.01.008心脏纤维化与高血压、心律失常、动脉粥样硬化和心肌病等多种临床心血管疾病的病理过程密切相关，但目前尚无有效防治措施。
心脏纤维化病理特征是心脏细胞外基质过度积聚，导致心脏组织僵硬和功能受损。
大量研究证实，非编码RNA （ncRNA）与心脏纤维化的发生、发展密切相关。
因此，进一步探索ncRNA在心脏纤维化中的作用，寻找心脏纤维化新的诊断和治疗靶点具有重要临床意义。
1 心脏纤维化概述心脏纤维化是继发于各种急性损伤和慢性疾病后的病理改变，其特征是以胶原为主要成分的心肌细胞外基质（ECM）过度沉积。
心脏纤维化是创伤愈合和组织修复的适应性反应，然而，它的持续激活会导致心脏组织僵硬和功能受损，严重时可导致心力衰竭和死亡。
多种细胞类型参与心脏纤维化进程[1]，其中心脏成纤维细胞（CF）是ECM 的主要生产者。
CF分化为具有更强增殖、迁移、收缩和产生α-平滑肌肌动蛋白能力的肌成纤维细胞是发生心脏纤维化的标志。
在不同的病理刺激下存在2种形式的心脏纤维化：修复性纤维化是指在缺血、局部缺血再灌注、炎性反应和毒性损伤条件下，纤维组织替代坏死的心肌细胞；而反应性纤维化是指不伴有明显心肌细胞丢失的心肌间质和血管周围空间扩张，通常发生于压力或容量超负荷、短暂性反复缺血、衰老和心肌病[2]。
2 ncRNA概述ncRNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，其数目庞大（约占基因组转录产物的98%）且功能多样，可广泛调控各种生物学过程。
厚朴对心脏疾病的保护作用及其调节机制
厚朴对心脏疾病的保护作用及其调节机制心脏疾病是全球范围内最常见的疾病之一，其发病率和死亡率居高不下。
因此，寻找有效的预防和治疗方法是一个重要的研究方向。
最近的研究表明，厚朴具有显著的心脏保护作用，并具备调节心脏疾病的机制。
厚朴（Magnolia officinalis）是一种常见的中药材，被广泛应用于中医临床实践中。
它被认为具有抗炎、抗氧化、抗缺血、抗凋亡等多种生物学活性，这些活性成分使得厚朴对心脏疾病具有潜在的保护作用。
厚朴对心脏保护作用的机制之一是通过抗炎作用来减少心脏病变。
炎症是心脏疾病发展的一个重要因素，通过抑制炎症过程可以有效减少心脏病变。
一项研究表明，厚朴提取物中的有效成分可以抑制炎症因子的产生，并降低炎症反应。
此外，厚朴还能减少心脏组织中的氧化应激和减轻心脏纤维化，从而保护心脏免受损伤。
此外，厚朴还通过调节心脏细胞活力来发挥其保护作用。
心脏疾病的发展常常与心脏细胞的功能异常相关，如增加心肌细胞的收缩力和抵抗力等。
研究显示，厚朴能够调节心脏细胞钙离子的平衡，从而影响心肌细胞的收缩和舒张。
此外，厚朴中的有效成分还能够提高心脏细胞的能量代谢，保护心脏细胞免受损害。
另外，厚朴还被发现对心血管系统具有保护作用。
心血管系统的功能异常是心脏疾病发展的重要因素之一。
研究表明，厚朴能够扩张血管，促进血液循环，从而减少心脏负担。
此外，厚朴还具有抗血小板聚集和抗血栓形成的作用，这些作用有助于维持血管的通畅性，并减少心脏疾病的发生。
此外，厚朴还可以通过调节心脏纤维芽细胞的增殖来保护心脏。
心脏纤维化是心脏疾病发展的常见特点之一，过度增殖的心脏纤维芽细胞会导致心脏功能的损害。
研究发现，厚朴可以抑制心脏纤维化的发展，减少心脏纤维芽细胞的增殖，从而保护心脏结构和功能。
综上所述，厚朴具有显著的心脏保护作用，并且具备多种调节心脏疾病的机制。
作为一种常见的中药材，厚朴在心脏疾病的预防和治疗中具有重要的潜力。
进一步的研究将有助于揭示厚朴的药理学特性和其在临床应用中的潜力。
心衰细胞的名词解释
心衰细胞的名词解释心衰细胞是指心脏组织中失去正常功能的心肌细胞。
心衰细胞的名词解释如下：1.心肌细胞：心衰细胞是心脏肌肉组织中的细胞，负责收缩和泵血功能。
它们是由许多心肌纤维组成的，以形成一个强大而有弹性的结构，从而协调心脏的收缩和舒张。
2.心衰：心衰是指心脏泵血能力减弱或失常，导致身体器官得不到足够的血液供应，从而引起疾病症状。
心衰可能是由心肌梗死、心脏瓣膜疾病、高血压等原因引起的。
3.细胞功能丧失：心衰细胞指的是心脏组织中失去正常功能的细胞。
这些细胞可能由于氧供应不足、代谢紊乱、细胞损伤等原因导致功能丧失，无法像正常的心肌细胞一样完成心脏的收缩和舒张功能。
4.细胞凋亡：细胞凋亡是一种细胞程序死亡的过程，它是细胞内部发生的一系列复杂的生化变化。
在心衰细胞中，细胞内的凋亡过程可能被激活，导致细胞死亡和功能丧失。
5.心肌纤维改变：心衰细胞所在的心肌组织可能会发生纤维变化。
这些变化可能包括心肌纤维的增生、纤维化和肥大等。
这些改变会影响心肌细胞的正常功能，并加剧心衰的进展。
6.缺血再灌注损伤：缺血再灌注损伤是指心脏组织在血液供应中断后再次得到血液供应时发生的损伤。
这种损伤可能导致心衰细胞的死亡和功能丧失。
7.炎症反应：在心衰发生时，心脏组织中可能会发生炎症反应。
这个过程涉及免疫细胞的激活和炎症介质的释放，导致心衰细胞受损和心肌组织的病理改变。
8.心肌重构：心肌重构是指心脏组织中发生的结构和功能上的改变。
心衰细胞的存在可能会引起心肌重构，导致心脏功能的进一步恶化。
总之，心衰细胞是由于多种原因导致心脏组织中心肌细胞功能丧失的细胞。
它们的存在和相关的病理改变对心脏功能造成严重影响，并加剧心衰的进展。
了解心衰细胞的特点和机制对于预防和治疗心衰具有重要意义。
基于网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制
基于网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制张力立1，马瑞松1，张曦1，陈娇2，秦贞苗21.海南省人民医院&海南医学院附属海南医院心血管内科，海南海口570311；2.海南医学院药学院，海南海口571199【摘要】目的采用网络药理学探讨丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的活性成分及作用机制。
方法从中药系统药理学分析平台获取丹参-葛根药对活性成分和作用靶点，通过GeneCards 数据库获取心肌纤维化的相关靶点，使用Venny 2.1软件获取两者共同靶点；运用STRING 数据库和Cytoscape 3.7.1软件构建共同靶点的蛋白-蛋白互作(PPI)网络并进行拓扑学分析；采用ClusterProfiler R 功能包对共同靶点进行基因本体(GO)功能和KEGG 通路富集分析；最后使用Cytoscape 3.7.1软件构建“活性成分-靶点-通路”网络并分析。
结果筛选得到丹参-葛根药对候选活性成分30个，活性成分和心肌纤维化共同靶点41个。
共同靶点PPI 网络的平均点度值为19.7，平均介数为19.1，度值和介数均超过平均值的靶点共有14个。
KEGG 显著富集到73条通路，其中与心肌纤维化相关的通路有6条。
“活性成分-靶点-通路”网络显示，丹参中的木犀草素、丹参酮IIA 和葛根中的葛根素、β-谷甾醇等活性成分通过共同调控脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE 、血流剪切力与动脉粥样硬化、缺氧诱导因子-1(HIF -1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介数-17(IL -17)等信号通路起到抗心肌纤维化的功效。
结论揭示了丹参-葛根药对多成分、多靶点、多通路治疗心肌纤维化的作用特点，为进一步研究丹参-葛根药对治疗心肌纤维化的作用机制提供理论依据和新的思路。
【关键词】网络药理学；丹参；葛根；心肌纤维化；作用机制【中图分类号】R542.2+3【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）06—0862—08Mechanisms of the herbal pair of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata in treating myocardial fibrosis based on network pharmacology.ZHANG Li-li 1,MA Rui-song 1,ZHANG Xi 1,CHEN Jiao 2,QIN Zhen-miao 2.1.Department of Cardiovasology,Hainan General Hospital,Hainan Hospital Affiliated to Hainan Medical University,Haikou 570311,Hainan,CHINA;2.School of Pharmacy,Hainan Medical University,Haikou 571199,Hainan,CHINA【Abstract 】ObjectiveTo investigate the active ingredients and mechanism of Salvia miltiorrhiza and Puerarialobata in treating myocardial fibrosis by network pharmacology.MethodsThe pharmacologic analysis platform of tra-ditional Chinese medicine system was used to search the active ingredients and the action targets of herbal pair of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata.The related target of myocardial fibrosis was obtained by GeneCards database.The com-mon targets of the above two were obtained by Venny 2.1software.The protein-protein interaction (PPI)network of common targets was constructed and topological analysis was carried out by using STRING database and Cytoscape 3.7.1software.Gene ontology (GO)function and KEGG pathway enrichment of common targets were analyzed using ClusterProfiler R function package.Finally,Cytoscape 3.7.1was used to construct and analyze the network diagram of “active ingredients-targets-pathways ”.ResultsThirty candidate active ingredients and 41common targets of active in-gredients and myocardial fibrosis were obtained.The average point degree value and median number of common target PPI network were 19.7and 19.1,and there were 14targets with both degree value and median number exceeding the av-erage.KEGG was significantly enriched to 73pathways,of which 6pathways were associated with myocardial fibrosis.The active ingredient-target-pathway network showed that luteolin and tanshinone IIA in salvia miltiorrhiza,puerarin and β-sitosterol in Pueraria lobata jointly regulated the signaling pathways of lipid and atherosclerosis,AGE-RAGE in diabetic complications,atherosclerosis,hypoxia inducible factor (HIF -1),tumor necrosis factor (TNF),interleukin (IL -17)to play an anti-myocardial fibrosis effect.ConclusionSalvia miltiorrhiza and Pueraria lobata treated myocardi-al fibrosis through multi-ingredient,multi-target,and multi-path ways,which provides theoretical basis and new thought for further research on the anti-myocardial fibrosis mechanism of Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata.【Key words 】Network pharmacology;Salvia miltiorrhiza Bge.;Pueraria lobata (Willd.)Ohwi;Myocardial fibro-sis;Mechanism ·论著·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.06.020基金项目：2021年海南省自然科学基金(编号：821RC679、821RC581)。
衰老小鼠周细胞RGS5缺失诱导心脏功能障碍和纤维化
衰老小鼠周细胞RGS5缺失诱导心脏功能障碍和纤维化既往研究发现周细胞是参与调控毛细血管的一种壁细胞，维持血管网络的稳定。
心脏衰老是心血管疾病的主要危险因素之一，严重影响心脏功能和结构，尽管心脏衰老在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中获得了广泛研究，但衰老过程中心脏周细胞发生的分子机制和治疗靶点仍需要进一步挖掘。
G蛋白信号调节因子5（RGS5）被认为起到GTP酶激活分子的作用，参与调节相关途径包括GPCR下游信号和G αq信号。
RGS5已被证明能够调节平滑肌细胞的增殖和收缩，但是RGS5在心脏衰老的周细胞中的作用尚不清楚。
1. Rgs5在老年小鼠心脏中表达降低作者对不同衰老阶段的心脏进行了连续的组织学分析，发现心脏纤维化随年龄增长持续增加。
心肌细胞相对面积在野生型小鼠18个月龄开始显著增加，周细胞覆盖率（与毛细血管接触的周细胞面积）显著减少，周细胞形态发生明显恶化。
对3个月和18个月小鼠的心脏组织进行单细胞RNA测序，确定了一个周细胞簇，其特点是经典周细胞标记物：Pdgfrb、Cspg4、Rgs5、Abcc9、Kcnj8和Mcam。
差异表达基因分析发现在老年心脏的周细胞中Rgs5显著下调，Rgs5是一个成熟的周细胞标记基因。
经长期培养的原代人周细胞中RGS5的表达也下调，同时与体内老年周细胞的单核RNA测序结果相似，长期体外培养周细胞大小显著增加。
2. 人周细胞RGS5敲除减少周细胞增殖和迁移能力，并诱导细胞形态的变化利用siRNA耗竭大脑和胎盘来源的人周细胞中RGS5，发现RGS5敲除显著改变体外周细胞周期的进程（S期细胞显著减少），减少了周细胞迁移并影响了周细胞代谢。
与衰老周细胞的测序分析一致，RGS5敲除周细胞的代谢组学分析显示，三羧酸循环代谢物柠檬酸盐、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸和苹果酸的水平显著降低，表明RGS5敲除损害周细胞线粒体代谢。
作者又共培养周细胞和内皮细胞，使内皮细胞和周细胞在基质中形成血管网络。
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Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ 一 １ ， Ｆ Ｓ Ｐ 一 １ ， 即 Ｓ １ ０ ０ Ａ４ ， 只 在 一 种 ＣＦ Ｂ亚 型 中 表 达 ）
和 ａ 一 平滑肌 肌 动蛋 白（ ａ — Ｓ ｍｏ ｏ ｔ ｈ Ｍｕ ｓ ｃ ｌ ｅ Ａｃ ｔ ｉ ｎ ， ｑ — Ｓ ＭＡ） ； 另
外， Ｃ Ｆ Ｂ也 高 度 表 达 一 些 非 特 异 性 蛋 白 ， 如Ｂ １ 一 整合 素、 纤 维
Ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｆ ＡＰ ） 等 。因 此 ， 在相关 研究 中根 据 Ｃ Ｆ Ｂ 的定 位 和 功 能 状 态 ， 采用 多种复 合标记 物可提 高 Ｃ Ｆ Ｂ鉴 定
结 果 的 准确 性 ＿ ６ ］ 。
Ｔｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｅ ＭＴ） 成为间充质细胞＿ １ ］ 。大 量 的 问 充 质 细胞 向
【 关键 词 】 心 脏 成 纤 维 细 胞 ； 心 肌 纤 维 化
心脏成纤维细胞（ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｃ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｓ ， Ｃ Ｆ Ｂ ） 是 调 节 细 胞 外基质 （ Ｅ ｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ Ｍａ ｔ ｒ ｉ ｘ ， Ｅ Ｃ Ｍ） 合 成 和 降 解 的 主 要 细
１ Ｃ Ｆ Ｂ的 来 源 Ｃ Ｆ Ｂ和 心 肌 细 胞 是 心 脏 组 织 的 主要 细胞 ， 但 不 同种 属 成 年哺乳动物 心脏 ， 两 种 细 胞 的 比 例 有 所 不 同 。传 统 研 究 认 为， 胚 胎 在 发 育 过程 中 ， Ｃ Ｆ Ｂ 主 要 起 源 于 前 心 外 膜 细 胞 。 前
为 靶 点 的抗 ＭＦ治 疗 提 供 新 的 思 路 。
（ Ｖｉ ｍｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ） 、 盘状 结 构 域 受 体 一 ２ （ Ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｉ ｄ ｉ ｎ Ｄ ｏ ｍａ ｉ ｎ Ｒｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ 一
２ ， Ｄ ＤＤ － ２ ） 、 成 纤 维 细 胞 特 异 性 蛋 白一 １ （ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ — Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｆ ｉ ｃ
胞 。各 种 心 脏 疾 病 造 成 心 肌 细 胞 丢 失 和 Ｅ ＣＭ 结 构 破 坏 时 ，
细胞 ］ 、 骨髓来源细胞（ 纤 维 细胞 、 单核细胞 ） Ｆ ４ １ 、 周 细 胞 等 都 可以转化为 Ｃ Ｆ Ｂ， 且 这 些 细 胞 与 固有 Ｃ Ｆ Ｂ 还 可 以 进 一 步 分 化为功能更强 的肌成 纤维 细胞 （ Ｍｙ ｏ ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ， ＭＦ Ｂ ） ， 共 同
蕾曩琢字 杂 志， ２ ０ １ ４ ， ２ ４ （ ４ Ｊ ． ８ ０ —８ ２ ， 封３
◎ ２ ０ １ ４ Ｃ Ｈ Ｉ Ｎ Ｅ Ｓ Ｅ Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ ＭＩ Ｃ Ｒ Ｏ Ｃ Ｉ Ｒ Ｃ Ｕ Ｌ Ａ Ｔ Ｉ Ｏ Ｎ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ５ —１ ７ ４ ０ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ４ ． ０ ２ ０
Ｃ Ｆ Ｂ便 活 化 、 增殖 ， 参 与 心 脏 损 伤 的修 复 。 但 当 胶 原 合 成 过
度时 ， 会发生 心 肌 纤维 化 （ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｃ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＦ ） 和 心 室 重
参 与 心 肌 组 织 修 复 和 ＭＦ。ＭＦ时 Ｃ Ｆ Ｂ的高度异质性 （ 包 括
连接 蛋 白 、 间 隙 连 接 蛋 白和 成 纤 维 细 胞 活 化 蛋 白 （ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ
心 外 膜 细 胞 移 行 至 胚 心 表 面 形 成 心 外膜 上皮 细胞 ， 即所 谓 的
心外膜 来 源 细 胞 （ Ｅ ｐ ｉ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｕ ｍ — Ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ｅ ｄ Ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｅ Ｐ Ｄ Ｃ ｓ ） ； 随 后 Ｅ Ｐ Ｄ Ｃ ｓ 经 历 上 皮一 间充质细胞 转变 （ Ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ — Ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ —
心 肌 筋 膜 中迁 移 ， 最后 定植于心肌 细胞间质 ， 成 为 固有 Ｃ Ｆ Ｂ （ Ｒ ｅ ｓ ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｃ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｓ ） 。另 外 ， 中胚 层 来 源 的 血 管 母
心脏成纤维 细胞在心肌纤维化中的作用
蔡 辉 张蓓蓓综述
［ 中 图分 类号 ］ Ｒ ３ ６ １ ． ３ ［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章 编 号］ １ ０ ０ ５ —１ ７ ４ ０ （ ２ ０ １ ４ ） ｏ ４ —０ ０ ８ ０ －０ ４
Hale Waihona Puke 【 摘 要】 心 脏 成 纤 维 细 胞 （ Ｃ Ｆ Ｂ ） 调 节细 胞外 基 质 （ Ｅ Ｃ Ｍ） 合 成 和降 解 ， 是 参 与 心 脏 损 伤 修 复 和 心 肌 纤 维 化
细胞表型、 细胞功能和 细胞来 源） 可 反 映 病 理 状 态 下 心 脏 重
塑的程度。
构 。本 文 对 Ｃ Ｆ Ｂ来 源 、 对 Ｅ Ｃ Ｍ 合 成降解的调节 ， 对 Ｃ Ｆ Ｂ分
化、 分 泌 功 能 的调 控 及 其 与 Ｍ Ｆ的 关 系 进 行 综 述 ， 为以 Ｃ Ｆ Ｂ
目前 ， 在 体心 脏 组织 中， Ｃ Ｆ Ｂ标 记 物 主 要 有 波 形 蛋 白