重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识(完整版)

重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识（完整版）干扰素(interferon，IFN)是一类具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的蛋白质，包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，分别具有不同的受体和功能，是机体天然免疫的关键组成部分。

其中Ⅰ型IFN于1957年发现[1]，是人和动物受病毒感染后产生的重要抗病毒物质，根据其基因和蛋白结构的不同，又分为IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω等[2]。

IFN-α已有3个亚型被批准为药品在临床使用，分别为IFN- α1b、IFN- α2a和IFN- α2b，目前均为基因重组产品。

国外使用的IFN-α主要是IFN-α2a和IFN-α2b，其基因来源于西方白种人。

国内使用的IFN-α主要是IFN-α1b，其基因由我国侯云德院士于1982年从健康中国人脐血白细胞中获得[3]。

IFN-α1b注射液是我国第一个具有自主知识产权的基因工程Ⅰ类新药，已经在国内儿科领域广泛应用20余年，积累了大量文献和临床使用经验。

多个多中心临床研究的资料显示，IFN-α1b治疗呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎、毛细支气管炎、手足口病(HFMD)和病毒性肠炎等疗效好，不良反应轻[4,5,6,7]。

由于其他亚型的IFN-α临床应用较少，且无多中心临床研究资料，因此，经过专家多次讨论，形成本共识，并主要涉及IFN-α1b，以规范地指导临床的合理使用。

1 IFN-α1b的抗病毒机制IFN-α1b的抗病毒作用主要通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和激活细胞免疫这2条途径实现。

前者是通过其与细胞表面受体结合，激活JAK-STAT 信号通路，诱导2'，5' -寡腺苷酸合成酶(OAS)、磷酸二酯酶和蛋白激酶等多种抗病毒蛋白表达，进而抑制感染细胞内病毒的复制，保护正常细胞免除病毒的侵入[8,9]。

后者是通过增强机体细胞免疫，包括促进细胞毒性T 淋巴细胞(CTL)增殖、激活自然杀伤(NK)细胞杀伤活性和巨噬细胞吞噬功能，发挥清除病毒的作用(图1)。

图1干扰素-α1b抗病毒作用机制示意图Figure 1Antiviral mechanism of interferon α1bIFN-α1b是中国人机体抗病毒的主要IFN亚型，如果机体内源性IFN 缺乏和生成不足，则抗病毒能力下降[10]。

儿童由于免疫功能尚不成熟，特异性体液免疫和细胞免疫水平及IFN相对较低，易发生病毒感染。

许多病毒，如RSV[11]、人鼻病毒(HRV)[12] 、流感病毒(IFV)[13]、副流感病毒(PIV)[14]、肠道病毒71型(EV71)[15]、柯萨奇病毒(CoxV)[16]、轮状病毒(RV)[17]、EB病毒(EBV)[18]等感染机体后，病毒会产生一些特定的蛋白，主动逃避或抑制免疫系统，特别是抑制内源性IFN的产生，使机体不能形成有效的抗病毒状态。

给予外源性IFN-α1b能提高机体IFN水平，促进JAK-STAT信号通路的激活，增强机体组织细胞产生抗病毒蛋白的能力和免疫细胞清除病毒的能力，减少组织病理损伤[19]；IFN-α1b还能调节病毒感染引起的T淋巴细胞亚群失衡[20]。

大量儿科临床用药经验和多中心研究资料表明，通过肌肉注射和呼吸道雾化吸入等途径给予IFN-α1b，对儿童病毒感染的治疗有重要作用，尤其雾化吸入IFN- α1b治疗病毒感染，药物能直接作用于呼吸道黏膜，具有靶向性强、疗效高、安全性好、操作简便、儿童依从性高等优点，并可经支气管、细支气管到达肺部，较多地集中在肺部组织，缓慢入血，较肌肉注射给药作用更持久[21]，因此，雾化吸入IFN-α已被国家标准处方集[22]和《儿童雾化中心规范化管理指南》[23]推荐使用。

2 儿童应用IFN-α1b的安全性IFN-α1b是通过基因重组技术生产的生物制剂，临床应用20年的结果证明具有良好的安全性。

通过万方数据库和中国知网检索，截止到2015年4月，对公开报道的410篇儿童应用IFN-α1b的文献进行统计分析，在用IFN-α1b的29 378例病例中，总不良反应发生率为12.1‰，其中肌肉注射和雾化吸入分别为17.3‰和3.0‰，低于其他IFN亚型。

肌肉注射不良反应主要为低度发热和流感样症状，少数患肝炎等长期用药的患儿可出现轻度食欲减退、轻度脱发和轻度白细胞总数下降。

雾化吸入不良反应很少，偶见低度发热。

IFN-α1b不良反应常为一过性，一般不需对症处理，即可缓解[24,25]。

西京医院药物临床试验机构儿科感染专业组按照国家临床药物试验的批件要求，对IFN-α1b注射液(运徳素)在病毒性肺炎恢复期患儿的耐受性及安全性(Ⅰ期临床)进行研究，结果表明肌肉注射IFN-α1b注射液最大剂量2.0 μg/(kg·次)，雾化吸入最大剂量4.0 μg/(kg·次)，应用于4个月以上年龄的儿童是安全的，且耐受性好，无严重不良反应发生[26]。

国内关于毛细支气管炎[5]、小儿病毒性肺炎[4]、HFMD[6]和腹泻[7]等较大样本的多中心临床研究结果也显示，IFN-α1b雾化吸入2～4 μg/(kg·次)和肌肉注射1～2 μg/(kg·次)，治疗5～7 d，对儿童均是安全的；在这些多中心研究中患儿最小年龄为45 d。

也有IFN-α1b治疗新生儿安全性良好的报道[27,28]。

有关IFN-α1b长期肌肉注射影响儿童生长发育的报道至今尚未见到。

有一项261例的小儿病毒性肝炎长期肌肉注射IFN-α1b不良反应的研究，全程监测时间最长为10年，平均为5～6年，结果显示IFN-α1b的不良反应发生率和发热及白细胞下降程度明显低于IFN-α2b，IFN-α1b长期注射未引起患儿肾功能、甲状腺功能、精神和神经系统、听力和生长发育的异常[24]。

但是，下列情况应禁用IFN-α1b：已知对IFN制品过敏者、有严重心血管病史者和癫。

病毒感染导致的重度血小板减少、严重出血性疾病的患儿不宜肌肉注射IFN-α1b，病情需要时可用雾化吸入给药。

3 IFN-α1b在儿科疾病中的应用为了对IFN-α1b在儿科疾病中的应用做出推荐意见，参考相关文献[29]制定了推荐意见强度分级标准，即本专家共识依据的研究或文献证据分级和推荐分级系统。

依据证据等级强度，将推荐意见分为A、B、C、D、E 共5个等级(表1)。

表1推荐分级和证据级别Table 1Grading system used for this consensus3.1 毛细支气管炎毛细支气管炎(又称细支气管炎)常见于婴幼儿，6个月以下婴儿最多见，主要由RSV、HRV和PIV等引起，其中RSV是最常见的病原[30,31]。

本病尚无特效治疗，临床以氧疗、补液、控制喘息等对症治疗为主[32,33]，可使用IFN-α1b抗病毒进行早期对因治疗。

IFN-α1b治疗毛细支气管炎有雾化吸入和肌肉注射2种给药方式。

3.1.1 雾化吸入最近一项330例关于毛细支气管炎的随机、对照、多中心临床研究证实，在常规治疗基础上，雾化吸入IFN-α1b注射液2～4 μg/(kg·次)，2次/d，疗程5～7 d，疗效显著，安全性好；低剂量组2 μg/(kg·次)和高剂量组4 μg/(kg·次)的总改善率分别为92.3%和95.0%，均显著优于对照组，喘息、哮鸣音、三凹征等症状的持续时间明显缩短；高剂量组的症状改善率高于低剂量组；发病72 h内治疗组改善率高于发病72 h后治疗组；雾化吸入IFN-α1b对RSV阳性和RSV阴性的毛细支气管炎患儿均有良好疗效，对RSV阳性者疗效更好[5]。

另有多个单中心的研究均表明IFN-α1b雾化吸入治疗毛细支气管炎有良好效果[34,35,36,37,38]。

3.1.2 肌肉注射研究表明肌肉注射IFN- 1b治疗毛细支气管炎，治疗组与对照组比较，发热、咳嗽、肺部啰音和呼吸困难持续时间显著缩短[39,40]。

推荐方案建议在毛细支气管炎早期使用IFN-α1b注射液进行抗病毒治疗，雾化吸入：2～4 μg/(kg·次)，2次/d，疗程5～7 d(A级)；肌肉注射：1 μg/(kg·次)，1次/d，疗程3～5 d(B级)。

3.2 病毒性肺炎我国小儿病毒性肺炎的主要病原是RSV、HRV、PIV，其他病原有腺病毒(ADV)、人偏肺病毒(HMPV)、IFV和巨细胞病毒(CMV)等[41]。

目前，仅IFV、CMV有针对性治疗药物，其他病毒感染均以对症、支持治疗为主。

有研究显示RSV和PIV能分别通过表达非结构蛋白NS1和NS2及P/C 基因产物而抑制内源性IFN的产生[11,14]，HRV也有类似的作用机制[12]。

动物实验结果显示IFN-α1b抗RSV的作用优于利巴韦林和常用中药，并呈剂量-疗效依赖关系[42,43]。

临床研究表明IFN-α1b治疗RSV、PIV、ADV和HRV等病毒性肺炎，能改善患儿预后，提高治愈率，尤其是其对RSV引起的肺炎疗效更显著，总有效率达95%以上，并有助于减少心力衰竭和呼吸衰竭等严重并发症的发生[44,45,46,47,48]。

3.2.1 雾化吸入多项研究显示IFN-α1b雾化吸入治疗病毒性肺炎疗效好，能显著缩短呼吸困难、咳嗽、肺部啰音、发热等症状的持续时间和住院时间[45,46,47,49,50]。

3.2.2 肌肉注射国内一项较大样本(340例)的多中心、随机、对照的临床研究和多项单中心、对照临床研究表明，IFN-α1b肌肉注射治疗病毒性肺炎有良好疗效，能缩短患儿咳嗽、喘息、啰音和发热等症状的持续时间，治愈率和总有效率明显高于利巴韦林[4,44,48]。

推荐方案IFN-α1b注射液治疗病毒性肺炎，雾化吸入：1～2 μg/(kg·次)(轻型肺炎)，2～4 μg/(kg·次)(重型肺炎)，2次/d，疗程5～7 d(A 级)；肌肉注射：1 μg/(kg·次)(轻型肺炎)，2 μg/(kg·次)(重型肺炎)，1次/d，疗程5～7 d(A级)。

3.3 HFMDHFMD是由EV71及柯萨奇病毒A组16型(CoxA16)等多种肠道病毒引起的婴幼儿常见传染病[51]。

EV71等病毒可通过3C蛋白抑制内源性IFN的表达，引起多系统感染甚至重要器官的严重损伤[15,16]。

给予IFN 能抑制EV71和CoxA16复制，减轻感染组织的炎症反应，保护未感染的细胞，提高实验动物存活率[52,53]。

IFN的这种抗病毒效应与给药剂量呈正相关[54]。

预防性或感染早期及时给药对EV71感染的机体保护作用更明显[52,53,54]。

多项临床研究显示，HFMD轻型病例在发病早期使用IFN-α1b肌肉注射或雾化吸入治疗有助于缩短发热时间，促进手足皮疹及口腔溃疡愈合[55,56,57,58]，亦可同时涂抹患处[59]。