《药剂学》讲义(全)

《药剂学》

第一章绪论

一、剂型、制剂和药剂学的概念

（一）剂型的概念

剂型：任何一种药物（化学原料药、抗生素原料药、生物制品、中药提取物、基因药物等）用于防病治病，必须加工成便于病人使用的给药形式（如丸剂、冲剂、片剂、膜剂、栓剂、软膏剂、胶囊剂、气雾剂、滴鼻剂、乳剂等），这些为适应治疗、诊断或预防的需要制成药物的应用形式，称为药物剂型，简称剂型（dosage form）。

（二）制剂的概念

根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗、诊断或预防的需要而制成药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂（preparation）

凡按医师处方专为某一病人调制的并指明具体用法、用量的药剂称为方剂。方剂一般是在医院药房中调配制备的，研究方剂的调制理论、技术和应用的科学称为调剂学。

（三）药剂学的概念

药剂学（pharmaceutics）是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。可从以下三方面来理解

1.药剂学研究的对象是药物制剂；

2.药剂学研究的内容有：基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等五个方面；

3.药剂学是一门综合性技术科学。

二、剂型的重要性与分类

（一）剂型的重要性

1.给药途径与药物剂型

（1）人体有多种给药途径

（2）药物剂型必须根据给药途径的特点来设计与制备，与给药途径相适应。

2.剂型的重要性

从以下几个方面可以看出剂型的重要性

（1）剂型可以改变药物的作用性质；

（2）剂型可以改变药物的作用速度；

（3）改变剂型可降低或消除药物的毒副作用；

（4）剂型可产生靶向作用；

（5）剂型可影响药物的疗效。

（二）剂型的分类

1.按给药途径分类：这种分类方法与临床使用密切结合，即将给药途径相同的剂型分为一类，它能反映出给药途径与应用方法给制剂的特殊要求，但同一种制剂可能其给药途径和应用方法不同，所以出现在不同给药途径的剂型里。按给药途径分类常见的剂型，如经胃肠道给药剂型及非经胃肠道给药剂型，

2.按分散系统分类：这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求。这种分类可能使一种剂型由于分散介质与制

备方法的不同，被分到几个分散系统中，如注射剂可分为溶液型、混悬型与乳剂型。

剂型按分散系统分类可分为：（1）溶液型；（2）胶体溶液型；（3）乳剂型；（4）混悬型；（5）气体分散型；（6）微粒分散型；（7）固体分散型。

3.按制法分类：这种分类方法不能包含全部剂型，故不常用。

4.按形态分类：按物质形态分类，即分为液体剂型、气体剂型、固体剂型与半固体剂型。形态相同的剂型，制备工艺也比较相近。

三、药剂学的研究

药剂学的主要任务主要包括以下几个方面

1.基本理论的研究；

2.新剂型的研究与开发；

3.新辅料的研究与开发；

4.制剂新机械和新设备的研究与开发；

5.重要新剂型的研究与开发；

6.生物技术药物制剂的研究与开发；

7.医药新技术的研究与开发。

四、药剂学的分支学科

（一）工业药剂学（industrial pharmacy）：是研究药物制剂在工业生产中的基本理论、技术工艺生产设备和质量管理的科学，是药剂学的重要分支学科。

（二）物理药剂学（physiscal pharmacy 简称物理药学）：是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学。

（三）生物药剂学（biopharmaceutics）：是药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘科学。

（四）药物动力学（pharmacokinetics）：是采用动力学的原理和数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的经时过程及其与药效之间关系的边缘科学。

（五）临床药学（clinical pharmacy）：是以病人为对象，研究合理、有效与安全用药的科学。它的主要研究内容包括：临床用直接和处方的研究、药物制剂的临床研究与评价、药物制剂生物利用度研究、药物的临床监控、药物配伍变化及相互作用研究等。

五、药剂学的发展

（一）国外药剂学的发展

（二）国外药剂学的发展

第二章散剂和颗粒剂

一、粉体学简介

（一）粉体学的概念

粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。

（二）粉体的性质

1.粉体的粒子大小与粒度分布及其测定方法

（1）粉体的粒子大小与粒度分布

粉体的粒子大小是粉体的基本性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有

显著影响，从而影响药物的溶出与吸收等。

粒径的几种表示方法：

定方向径（显微镜测定）、等价径、体积等价径（库尔特计数法测定）、有效径（称Stocks 径）、筛分径（筛分法测得）。

粒度分布：一定量的粉体，不同粒径的粒子所占比例。了解粒度分布的意义，在于了解粒子大小的均匀性，而均匀性对药物制剂研究很重要。粒度分布，常用频率分布来表示，即各个平均粒径相对应的粒子占全体粒子群中的百分比。

（2）粒径测定方法

1）光学显微镜法：测定粒径范围0.5～100μm，一般需测定200～500个粒子，才具有统计意义。

2）库尔特计数法：将粒子群混悬于电解质溶液中。本方法可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等粒径的测定。

3）沉降法：是根据Stocks方程求出的粒子的粒径，适用于100μm以下的粒径的测定。

4）筛分法：使用最早、应用最广泛的粒径测定方法，常测定45μm以上的粒子。

粒径测定注意的有关事项：

粒径分析前对样品应进行合理的选择与处理；取样应采用一定的方法保证粒子的均匀性，流动样品可采取不同时间取样，静止样品可采取不同部位置取样，然后混合测定；为使取样具有代表性，应适当数量的取样量，大量样品取样量应在100g~1kg；库尔特计数法与沉降法测定是在液体中进行的，为保证粒子的均匀性，可加入适当量的表面活性剂。

2.粉体的比表面积

粉体的比表面积是表征粉体中粒子粗细及固体吸附能力的一种量度。粒子的表面积不仅包括粒子的外表面积，还包括由裂缝和空隙形成的内部表面积。

直接测定粉体的比表面积的常用方法有气体吸附法、还有气体透过法（测外表面积）。

3.粉体的孔隙率

孔隙率是粉体中总孔隙所占有的比率。

1）粉体的总孔隙包括内孔隙、粉体间孔隙。

2）粉体的填充体积（V）为粉体的真体积（Vt）、粉体内孔隙体积（V内）、粉体间孔隙体积（V间）之和。

即：V=Vt+V内+V间

3）孔隙率的测定方法有压汞法、气体吸附法等。常用方法是将粉体用液体或气体置换法测得的。

4.粉体的密度

（1）真密度：粉体的质量（M）除以不包括颗粒内外孔隙体积的比(M/Vt）

（2）粒密度：粉体的质量（M）除以包括颗粒内孔隙在内的体积的比值（M/Vt+V内）（3）松密度：粉体的质量（M）除以该粉体所占容器的体积的比值（M/V，V=Vt+V 内+V间）

5.粉体的流动性

（1）意义：流动性与多种因素有关，是粉体的重要性质之一。对散剂、颗粒剂、胶囊的分装、片剂的分剂量有较大影响。

（2）评价方法：

休止角：一定量的粉体堆层的自由斜面与水平面间形成的最大夹角。tanθ=h/r，θ称为休止角。θ越小，表明粉体的流动性越好，θ≤40°，流动性满足生产的需要。θ＞40°，流动性不好。淀粉θ＞45°，流动性差。粉体吸湿后，θ↑。细粉率高，θ↑。

流出速度：是将粉体加入漏斗中测定粉体全部流出的时间。粒子间的黏着力、摩擦力、

范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。

（3）改善粉体流动性的措施

1）通过制粒，减少粒子间的接触，降低粒子间的吸着力；

2）加入粗粉、改进粒子形状可改善粉体的流动性；

3）改进粒子的表面及形状

4）在粉体中加入助流剂可改善粉体的流动性；

3）适当干燥可改善粉体的流动性。

6.粉体的吸湿性

将药物粉末置于湿度较大的空气中时易发生不同程度上的吸湿现象，致使粉末的流动性下降、固结等现象。

（1）临界相对温度CRH：使水溶性药物迅速增加吸湿量时的相对湿度，为该药物的临

界相对湿度，水溶性药物均有固定的CRH，CRH越小，越易吸水，反之则不易吸水。

（2）吸湿特点：

（1）水不溶性药物无特定CRH，混合物组成间无相互作用时，其吸湿量具有加和性。

（2）水溶性药物混合物的CRH服从Elder假设：CRHAB≈CRHA·CRHB与各组分量无关。

7.粉体的润湿性

粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等有重要意义。用接触角γ的大小来评价，γ越小，润湿性越好。

（三）粉体学在药剂学中的应用

药物颗粒的大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。

二、散剂

（一）散剂的概念、特点与分类

1.散剂（powders）：系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为内服散剂和局部用散剂。

2.分类：

（1）按组成药味多少可分为单散剂与复散剂；

（2）按用途可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等；

（3）按剂量情况可分为分剂量散与不分剂量散。

3.特点：

（1）粉碎程度大，比表面积大，易分散，起效快；

（2）外用覆盖面大、具有保护与收敛等作用；

（3）制备工艺简单、剂量便于控制、便于儿童服用；

（4）方便贮存、运输与携带等。

（二）散剂的制备

工艺流程：

物料前处理→粉碎→筛分→混合→分剂量→质检→包装→成品

1.物料前处理：根据物料性质与需要，控制干燥程度。

2.粉碎

（1）粉碎的概念与意义

1）粉碎的概念：是将大块固体物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径，增加比表面积。颗粒减少到十分之一，总面积显著增加。通常把粉碎前的粒度

D与粉碎后的粒度d之比称为粉碎度

2）目的意义

①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，提高难溶性药物的溶出度与生物利用度；

②细粉有利于固体制剂中各成分混合的均匀性；

③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中分散性，提高制剂的质量与药效；

④有利于中药有效成分的提取等。

（2）粉碎机理、方法及设备

1）粉碎机理：对物质的粉碎过程主要依靠外机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。粉碎过程常用的外加力有：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。

2）粉碎方法：

Ⅰ根据物料粉碎时的状态、组成、环境条件、分散方法等不同可分为：干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常用的方法是干法粉碎与湿法粉碎。

干法粉碎：是将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，

湿法粉碎：是指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，这样，“加液研磨法”可降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效果。

Ⅱ粉碎方法也可根据被粉碎物料的性质、产品的粒度要求及粉碎设备不同条件分为：

①闭塞粉碎与自由粉碎；

②开路粉碎与循环粉碎；

③干法粉碎与湿法粉碎；

④低温粉碎；

⑤混合粉碎。

3）粉碎机械

①球磨机：靠球的上下运动使物料受到强烈的撞击与研磨力而被粉碎，由于粉碎效率高、密闭性好、粉尘少，所以适应范围很广。可进行干法粉碎，也可进行湿法粉碎。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量有关。

根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般球径小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎。一般球和粉碎物料总装量应占罐体积的50～60%。适合于贵重药品的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，等物料的微粉碎。由于可密闭操作，必要时可冲入惰性气体。

②冲击式粉碎机：对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎细碎、超碎等，应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有：锤击式与冲击柱式粉碎机。

③气流式粉碎机（流能磨）：利用高速气流使颗粒间及颗粒与器壁间碰撞而产生强大的

破碎作用。常用于物料的微粉化，故称之为微粉机。

气体的工作压力为7～10个大气压，可获得5μm以下的微粉。

特点：粉碎粒度可达3~20μm；适用于热敏物质与低熔点物质；设备简单，可适用于无菌粉末的粉碎；但粉碎费用高。

④胶体磨：为湿法粉碎机，物料受剪切力作用而被粉碎。常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。

⑤滚压粉碎机：物料受压缩力与剪切力的作用而被粉碎，常用于半固体分散系的粉碎，如软膏剂、栓剂等基质物料的粉碎等。

3.筛分

（1）筛分：是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离

的方法。

筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，是医药工业中应用最广泛的粒子分级操作方法。

（2）筛分的目的：获得粒度均匀的物料，对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。

（3）药筛种类：

按制作方法分为：1）冲眼筛：金属材质，筛孔固定，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸筛选；2）编织筛：金属丝编织筛及尼龙筛。根据物料性质来选择。

（4）工业用标准筛：以目数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目来表示，工业用标准筛由于所用筛线不同，孔径的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常以μm表示。目数越大，孔径越小。

（5）《中国药典》筛：选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系为（第26～27页）。号越大，孔径越小。

（6）固体粉末分级：中国药典2005年版二部凡例中规定把固体粉末分为六级（第27页），还规定了各个剂型所需要的粒度。

（7）影响筛分的因素

1）粒径范围：药物的筛分粒径越小，容易使粒子聚结成块、或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于70～80μm。物料的粒度越接近于分界直径（筛孔直径）时，越不易分离。

2）水分含量：含湿量增加，物料的粘性增加，不易筛分。

3）粒子的形状与性质：粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，不易筛分。

4）筛分装置参数：如：筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积物料层厚度以及过筛时间等

（8）筛分设备

筛分设备：1）旋转筛；2）摇动筛3）旋动筛与振动筛等

4.混合与分剂量

（1）混合概念与目的：把两种以上的组分的物质均匀混合的操作系统称为混合，混合操作以制剂的含量均匀一致为目的。

（2）药物固体微粉特点：

1）粉体的种类多；

2）粒子大小、形状、表面粗糙不均匀；

3）粒度与密度小、吸着性、凝聚性、飞散性强；

4）混合成分多；

5）微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定的难度。

（3）混合机理简介：1）对流混合；2）剪切混合；3）扩散混合

（4）混合方法与设备

1）实验室混合方法：搅拌、研磨、过筛混合。对于含有毒药品、贵重药品或各组分混合比例悬殊时采用等量递增法。

2）混合机械

①容器旋转型混合机

Ⅰ圆筒型混合机（对流、剪切混合为主）

操作要点：最适宜转速为临界转速的70﹪-90﹪；最适宜充填量约为30﹪

ⅡV型混合机（对流混合为主）

操作要点：交叉角α为80°～81°，长径与短径比为0.8～0.9，最适宜转速为临界转速的30﹪-40﹪；最适宜充填量约为30﹪。

Ⅲ双锥型混合机

②器固定型混合机

（5）影响混合效果的因素及防止混合不均匀的措施

1）组分比例：

ⅰ混合组分比例悬殊时采用等量递加法(配研法) ；

ⅱ剂量为0.1～0.01g制成10倍散；

ⅲ剂量为0.01～0.001g制成100倍散；

ⅳ剂量＜0.001g可制成千倍散。

2）组分的密度：轻者先研，再加入重质物。

3）组分的吸附性与带电性：易吸附在器壁上的组分后加入，先加入不易被吸附、量大的物料；物料带电可加入抗静电剂(表面活性剂与润滑剂)。

4）含液体或易吸湿性组分：加入适量的吸收剂，磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖：含有结晶水物料用无水物代替：混合后引起吸湿的物料，不应混合，可分别包装。

5）含可形成低共熔混合物的组分的混合

在室温条件下出现润湿现象称为低共熔现象，形成低共熔物可使药物呈微晶分散，一般

情况有利于药物的吸收，需注意毒副作用。液体的共熔物可用其他组分吸收、分散。

（6）分剂量

常用方法：目测法、重量法、容量法(机械化学法）

分剂量准确性的影响因素：物料流动性、吸湿性、堆密度等。

（三）散剂的质量检查与散剂的吸湿性及实例

1.质量检查药典中收载的散剂质量检查项目主要有：

（1）粒度：局部用散剂，取供试品10 g，置7号筛，按药典单分散法操作，通过7号筛的粉末应不低于95%。

（2）外观均匀度：

（3）干燥失重：除另有规定外，干燥失重不得超过2.0﹪

（4）装量差异：

标示装量（g）

装量差异限度（﹪）

0.1或0.1以下

±15.0

0.1以上至0.5

±10.0

0.5以上至1.5

±8.0

1.5以上至6

±7.0

6以上

±5.0

2.散剂的吸湿性及防范措施

散剂的重点在于防潮，因其比表面积大，其吸湿性与风化性都比较显著，若包装与贮存不当而吸湿，则易出现潮解、结块变色、分解、霉变等一系列不稳定现象，严重影响散剂的质量与用药的安全性。

（1）吸湿：当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。

（2）测定CRH的意义：

1）CRH值可作为药物吸湿性指标：CRH越大，越不易吸温，反之易吸湿。

2）控制生产、贮存环境的相对湿度(RH）在物料的CRH以下，防止吸湿，保证药品质量。

3）为选择辅料提供依据，一般应选择CRH大的辅料。

散剂处方例见第32～33页例1～例3。

三、颗粒剂

（一）颗粒剂的概念、分类与特点

1.颗粒剂：将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。

2.分类：一般分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等，供口服使用。

3.特点：可直接吞服，也可冲入水中饮用，应用与携带方便，溶出与吸收速度较快。

（二）制备（与片剂工艺相似）

（三）颗粒剂的质量检查

1.外观：应干燥、粒径大小均匀、色泽一致、无吸潮、结块、潮解等现象。

2.粒度：不能通过一号筛与通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。

3.干燥湿重：于105℃干燥至恒重，含糖颗粒应减压干燥，减失重量不得超过2%。

4.溶化性：供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化，或轻微浑浊，但不得有异物。

5.装量差异：

第三章片剂

第一节概述

一、片剂的概念和特点

（一）片剂的概念