抗肿瘤血管生成
肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻之色变的疾病，一直是医学界的巨大挑战。
它就像是一个狡猾的敌人，不断地变异、进化，让治疗变得异常艰难。
但人类从未停止过与癌症的斗争，科学家们夜以继日地研究，寻找能够有效对抗癌症的方法。
在这个过程中，抗肿瘤血管生成抑制药物逐渐崭露头角，成为了研究的热点。
接下来，我们就来聊聊这类药物的研发现状和未来趋势。
一、抗肿瘤血管生成抑制药物的理论基础与重要性1. 理论基础癌症之所以难以治愈，很大程度上是因为它能够诱导新血管的生成，从而获取生长所需的营养和氧气。
这就是所谓的“肿瘤血管生成”。
想象一下，如果没有了血液供应，肿瘤就像是被切断了粮草的敌军，自然会陷入困境。
因此，抑制肿瘤血管生成就成了一种有效的抗癌策略。
2. 重要性传统的化疗和放疗虽然能杀死癌细胞，但同时也会对正常细胞造成不小的损伤。
而抗肿瘤血管生成抑制药物则更加精准，它们主要针对肿瘤血管，对正常细胞的伤害较小。
这样一来，既能有效抑制肿瘤的生长，又能减少副作用，提高患者的生活质量。
二、研发现状1. 现有药物及其局限性目前市场上已经有一些抗肿瘤血管生成抑制药物，比如贝伐单抗。
这些药物在临床上取得了一定的疗效，但也存在不少问题。
比如，长期使用可能会导致耐药性的产生，使得药物效果大打折扣。
而且，这些药物的价格通常都比较高，不是所有患者都能负担得起。
2. 研发中的新型药物为了解决这些问题，科学家们正在积极研发新型的抗肿瘤血管生成抑制药物。
这些新药不仅在机制上有所创新，比如同时靶向多个血管生成信号通路，以提高疗效并降低耐药性风险；而且在给药方式上也进行了改进，比如开发口服剂型，提高患者的依从性和生活质量。
新型药物还注重与其他治疗手段（如免疫疗法、放疗等）的联合应用研究，以期达到更好的治疗效果。
三、数据统计分析1. 药物市场规模与增长趋势根据最新的市场研究报告，全球抗肿瘤血管生成抑制药物市场规模在过去几年中持续增长，预计未来几年将保持较高的增长率。
抑制新生血管生成的抗肿瘤药物
• 引言 • 肿瘤新生血管生成机制 • 抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的作
用机制 • 抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的分
类与特点
• 抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的疗 效与安全性评价
• 抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的未 来展望
01
引言
肿瘤与新生血管生成的关系
肿瘤生长和扩散依赖于新生血管生成
药物的疗效。
症状改善
某些抗肿瘤药物可能对 患者的症状有缓解作用 ，如疼痛减轻、呼吸困 难改善等。症状的改善 也是药物疗效的评价标
准之一。
病理学改变
在某些情况下，抗肿瘤 药物可能引起肿瘤组织 内部的病理学改变，如 细胞凋亡、坏死等。这 些改变可通过病理学检 查进行评估，进一步佐
证药物的疗效。
安全性评价标准
肾功能检查
部分抗肿瘤药物可能对肾功能造成影响，因此需要对患者 的肾功能进行检查。肾功能指标的正常范围是评价药物安 全性的重要标准。
06
抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的未
来展望
新药研发方向
靶向治疗 针对新生血管生成的关键分子靶 点，开发具有高度选择性的小分 子药物或抗体药物，以减少副作 用和提高疗效。
基因治疗 利用基因工程技术，将具有抑制 新生血管生成功能的基因导入肿 瘤细胞或宿主细胞，以实现长期 抗肿瘤效果。
免疫调节剂 探索能够调节肿瘤免疫微环境的 新型抗肿瘤药物，通过增强免疫 系统的抗肿瘤活性来抑制新生血 管生成。
细胞疗法 利用干细胞或免疫细胞治疗，通 过定向诱导分化或激活免疫反应 来抑制肿瘤新生血管生成。
毒等。
05
抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的疗
效与安全性评价
疗效评价标准
第一季度
肿瘤血管生成与抗血管疗法
肿瘤血管生成与抗血管疗法随着科技的不断进步，人们对于肿瘤研究的关注日益增加。
肿瘤血管生成作为肿瘤生长和转移的重要机制之一，已成为肿瘤治疗中的研究热点。
而抗血管疗法作为一种有前景的治疗方法，被广泛关注和研究。
本文将介绍肿瘤血管生成的机制以及抗血管疗法的原理与应用。
肿瘤血管生成，也被称为血管新生，是指在肿瘤生长过程中，由于肿瘤细胞的特殊信号和调节网络，导致周围组织中的血管增生。
这种血管生成机制非常重要，因为肿瘤细胞需要通过供给氧气和养分的血管来维持其快速增殖的能力。
肿瘤血管生成与细胞因子、细胞外基质和肿瘤相关因子等因素密切相关，这些因素共同合作，促进新的血管生成。
肿瘤血管生成的过程主要包括：肿瘤细胞通过释放血管生成因子（如血管内皮生长因子VEGF和基础纤维生长因子bFGF等），诱导周围组织中内皮细胞增殖与迁移，形成原始血管结构。
随后，局部细胞与胶原等细胞外基质所形成的血管壁，开始生长并分化形成完整的血管。
最终，这些新生血管将为肿瘤细胞提供养分和氧气，从而促进肿瘤的生长和转移。
抗血管疗法，是指通过干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤对血液供应的依赖，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
目前，已经开发出多种抗血管疗法，其中最常见的包括抗血管生成抑制剂和抗血管生成破坏剂两种类型。
抗血管生成抑制剂主要通过干扰血管生成因子的信号传导路径来抑制肿瘤血管生成。
其中，抗VEGF抗体和VEGFR激酶抑制剂被广泛用于肿瘤治疗。
这些药物能够结合VEGF或其受体，阻断其在肿瘤血管生成过程中的作用。
此外，还有一些其他的抗血管生成抑制剂，如血管生成抑制素等，也显示出了一定的抗肿瘤活性。
抗血管生成破坏剂则是通过直接破坏肿瘤血管的结构和功能来达到治疗效果。
尽管其机制不同于抗血管生成抑制剂，但同样具有潜力作为肿瘤治疗的研究方向。
常见的抗血管生成破坏剂包括光动力疗法和介入治疗等。
光动力疗法是一种利用光敏剂在特定波长的激光照射下产生的氧化和免疫反应，破坏肿瘤血管的技术。
抗肿瘤药物DD的抗血管生成机制研究
抗肿瘤药物DD的抗血管生成机制研究随着现代医学的进步，癌症治疗已经成为一个全球性的关注焦点。
肿瘤的增殖和转移对肿瘤细胞的供血是非常关键的环节之一。
因此，研究抗肿瘤药物的抗血管生成机制就变得尤为重要。
本文将重点探讨抗肿瘤药物DD的抗血管生成机制，以期为肿瘤治疗的研发和创新提供指导和启示。
I. 引言肿瘤血管生成（angiogenesis）作为肿瘤的重要特征，是肿瘤生长和转移的关键环节之一。
抑制肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的研究热点，因为它可以直接影响肿瘤细胞的生长和转移。
近年来，抗血管生成药物DD在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的成果。
本文将对DD的抗血管生成机制进行详细的研究，以期加深对其抗肿瘤作用的理解。
II. DD的抗血管生成作用研究1. DD影响血管生成关键信号通路DD作为一种抗肿瘤药物，在其抑制肿瘤血管生成的过程中参与了多个关键信号通路。
其中，VEGF（vascular endothelial growth factor）通路是研究最多的一条通路。
DD可以通过抑制VEGF信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管生成。
2. DD抑制血管生成中的细胞周期调节细胞周期是血管生成过程中的一个重要环节。
DD通过干扰细胞周期的调节，抑制血管生成的进程。
具体而言，DD可以抑制血管内皮细胞的DNA合成、细胞周期的G0/G1到S转变，并且降低血管内皮细胞的增殖速率。
III. DD的抗血管生成机制研究进展1. 非VEGF信号通路中的DD作用机制除了VEGF信号通路外，近年来的研究还发现，DD还能通过其他非VEGF信号通路发挥其抗血管生成作用。
例如，DD可以通过抑制FGF（fibroblast growth factor）信号通路的激活，干扰肿瘤血管生成的过程。
2. DD与免疫系统相互作用近期的研究进一步揭示了DD与免疫系统之间的相互作用。
免疫系统在肿瘤血管生成中扮演重要角色，DD可以通过调节免疫细胞的活性，增强机体对肿瘤的免疫反应，从而抑制肿瘤血管生成。
抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究
抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究研究题目：抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究摘要：肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要因素。
本研究的目标是针对抗肿瘤血管生成的药物进行研发和临床试验研究。
我们将通过综合文献研究的方式梳理已有的研究成果，分析各类抗肿瘤血管生成药物的特点和免疫调节机制。
然后，我们将设计并开展一系列实验，包括细胞实验、动物模型实验和临床试验。
通过对采集到的数据的整理和分析，我们将在已有研究成果的基础上提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
关键词：抗肿瘤血管生成药物、免疫调节、细胞实验、动物模型、临床试验一、引言肿瘤的生长和进展需要大量氧气和营养物质的供应，因此肿瘤组织内部的血管生成对于肿瘤的发展起到至关重要的作用。
抗肿瘤血管生成药物作为一类重要的抗癌治疗药物，可以通过抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管网络或对肿瘤血管产生杀伤作用等机制来达到抗肿瘤的目的。
然而，已有的抗肿瘤血管生成药物仍然存在一定的局限性和副作用，因此需要进一步的研发和优化。
本研究旨在通过综合文献研究、实验设计和临床试验研究等方法，对抗肿瘤血管生成药物进行深入研究，提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
二、研究方法1. 综合文献研究利用数据库和搜索引擎，搜集和整理近年来关于抗肿瘤血管生成药物的研究文献。
对文献进行分类和梳理，总结各类抗肿瘤血管生成药物的特点和作用机制，分析其研究进展和临床应用情况。
2. 细胞实验选择适当的肿瘤细胞株，使用不同的抗肿瘤血管生成药物处理细胞，观察细胞增殖、迁移和凋亡的变化。
使用MTT法、细胞周期分析和流式细胞术等技术对处理后的细胞进行评估。
通过Western blot和实时定量PCR技术，检测抗肿瘤血管生成药物对相关通路和基因的调节作用。
3. 动物模型实验建立合适的小鼠瘤模型，通过皮下植入肿瘤细胞或移植肿瘤组织等方式。
将具有相同瘤质和瘤体积的小鼠随机分组，分别给予抗肿瘤血管生成药物和对照药物进行治疗，观察肿瘤生长、体积的变化以及小鼠的存活率。
抗肿瘤血管生成中药的研究进展
抗肿瘤血管生成中药的研究进展背景肿瘤是当今世界的重大问题之一。
除了手术、化疗、放疗等传统治疗方法外，研究人员逐渐关注中药对于肿瘤治疗的作用。
中药中有许多能够抑制血管生成的成分，对于抗肿瘤治疗具有重要的意义。
抗肿瘤中药对于血管生成的作用肿瘤的生长和侵袭不断需要新的血管供应，如果能够抑制肿瘤细胞的血管生成，就能够阻止肿瘤细胞的生长和侵袭。
以下是一些已知的抗肿瘤中药对于血管生成的作用。
1.大黄素大黄素是一种从大黄根中提取的抗肿瘤成分，可以抑制肿瘤细胞的血管生成并抑制肿瘤的生长。
实验发现，通过大黄素的作用，可以抑制VEGF的表达，调节肿瘤微环境以达到抑制肿瘤血管生成的效果。
2.连翘连翘中含有丰富的连翘素可以抑制肿瘤血管生成，同时还能够增强对药物的敏感性。
一些实验还发现，连翘可以改善血液流变学指标，提高微血管灌注能力等。
3.蒲公英蒲公英的提取物对于肿瘤血管生成具有较强的抑制作用。
实验发现，蒲公英的提取物中含有多种抗氧化成分，能够清除自由基，促进肝细胞的再生，同时也可以减少纤维组织的形成，有利于抑制肝硬化和肝癌的发生。
4.山楂山楂中含有多种成分，其中异清糖苷对于肿瘤血管生成的抑制效果较好。
实验表明，异清糖苷能够抑制癌细胞的生长，同时也可以促进癌细胞的凋亡。
研究进展中药的抗肿瘤研究一直是一个热点领域，近年来该领域取得了一些重要的研究进展。
1.关注古方对于血管生成的作用传统的中药往往是一些复方，其中每种药材都有着一定的药效。
一些研究人员开始关注这些复方中的药材对于血管生成的作用，并尝试寻找一些能够加强或减弱复方血管生成作用的药材。
2.新型中药的研究考虑到传统中药的治疗效果可能受到一些限制，例如剂型等，研究人员开始探索新型的中药，例如中草药微粒等，以增强其治疗效果。
3.中药联用的研究许多中药的作用机理复杂，其中包含多种成分的辅助作用。
因此，研究人员也开始关注中药联用的效果。
例如将一些能够抑制血管生成的成分与一些具有良好的生物活性的中药合用，以达到更好的治疗效果。
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
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第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内 皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成 血管供给肿瘤所需营养物质。
第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内 皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。
第四步：在内皮细胞表面可以识 别血管内皮抑制素的特异性受体诱 导毛细内皮细胞死亡。
第五步：携带营养的新形成的血管 被破坏。
第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞 死亡。
血管内皮生长因子 (VEGF )
VEGF家族是目前研究最深入的血管 生长因子家族, 能够特异性地刺激血管 内皮细胞的增殖和血管生成, 增加血管 通透性。
VEGF主要由血管周围的细 胞产生，并通过旁分泌机制作 用于内皮细胞，在促进血管形 成、抑制内皮细胞的凋亡及提 高血管通透性等方面发挥重要 作用。 VEGF诱导形成的肿瘤血 管是异常的，在许多肿瘤中过 度表达，刺激肿瘤血管形成， 使血管易漏﹑扭曲，不成熟。
3.抑制VEGF可抑制新血管系统形成 •在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF 治疗后血管再生情况 •对照组
植入前
1天后
6天后
9天后
•抗VEGF治疗
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少
植入前
1天后
6天后
9天后
（2）血管生成抑Endostatin(ES)
1800
一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而 提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的
肿瘤血管生成的方式
出芽式血管生成（sprouting angiogenesis, SA）
SA是指内皮细胞，通过出芽的方式 形成新的肿瘤性毛细血管。
内皮细胞抑制素(endostatin)
内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株 培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然 存在的蛋白。
内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 ⅩⅧ 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸 ，分子量为20 KD。
抗血管生成的肿瘤治疗方案
血管生成是肿瘤发生发展的重要因素， 新生血管不仅为病理组织提供养分 ，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，是恶 性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。因此抗肿瘤血管生成的研究成为医学工 作者研究肿瘤的非常重要的方面。
肿瘤微环境与肿瘤血管新生
• 肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基 质，免疫细胞，成纤维细胞相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境。 • 血管内皮细胞 – 在微环境中基因表达被修饰向有利于血管生成方向发展 • 细胞外间质 – 细胞外间质成份促进血管内皮细胞存活，增殖或小血管形成 – 间质降解释放一系列促血管生成因子，目前发现的最有效的是VEGF – 间质相关蛋白酶，如MMP9可通过释放VEGF促进血管生成 • 免疫细胞：诱导内皮细胞表达VEGF-A，促进血管生成 • 成纤维细胞：诱导内皮细胞表达VEGF-A，促进血管生成
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
这是动物试验的大体观，将肿瘤细胞接种在小鼠皮下后，对照组用生理盐水处理，肿 瘤迅速长大，表面有溃烂，试验组用endostatin治疗，肿瘤生长几乎被完全抑制，显示 了良好的抑瘤效果。
内皮抑素的作用机理 (一)
Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF与内皮细胞 结合，直接阻断 VEGF 的作用，发挥抗血管生成作用。
肿瘤血管生成中主要要信号通路
Dll4-Notch信号传导系统
Notch信号系统能增强血管稳定性， 并通过降低大动脉内皮细胞对局部血 管生长因子(如VEGF)的应答增加大动 脉内径。 在胚胎发育中Dll4一Notch系统的 缺失可导致胚胎的死亡。
Ang-Tie-2信号传导系统
Tie-2是Ang-1的唯一受体，Ang-l结 合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后 通过一系列信号传导途径增强内皮细胞 存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管 的形成，抑制毛细血管通透性。
Inhibitors Interferons a/b Angiostatin Endostatin Vasostatin Canstatin Tumstatin Platelet factor-4 Thrombospodin-1 IL-12 16 kD prolactin fragment IL-18 IP-10 53 kD antithrombin III
降解血管基底膜，形成肿瘤新生血管
肿瘤血管生成中主要要信号通路
VEGF-VEGFR信号传导系统
VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化 并通过激活RAS—RAF—MEK— ERK和P13激酶途径，使转录因 子激活或降解其mRNA使蛋白失 活，从而表达其活性。
•VEGFRl还可以激活肿瘤的进展和转移。 •VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝分 裂，增加血管通透性，并在诱导血管生 成等一系列活动中起首要作用。 •VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内 皮细胞的特异性标记物。
内皮抑素的作用机理 (四)
Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 β-catenin 的降解，抑制内 皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引 起细胞周期停滞。
内皮抑素的作用机理 (五)
• 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性, 抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax 、p53 、cdc-5A、p38 MAPK 的基因表达。 ES 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动,诱导内 皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤的生长。
VEGF只有与其特异性受体结合后才能发挥 生物学功能。目前，已鉴定并克隆出3种受体， 即VEGF受体l (VEGFR-1，又称flt-1)、VEGF受 体2 (VEGFR-2，又称flk-1或KDR)及VEGF受体3 (VEGFR-3又称flt-4), 均属酪氨酸激酶受体， 称为Flt家族。前两种受体一般只表达于血管内 皮细胞表面，但偶尔在其它类型细胞，如肿瘤 细胞中也有表达。
内皮抑素的作用机理 (六)
Endostatin能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子 ，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用。
Folkman教授的理论及血管内皮抑制素（Endostatin）的作用机理
第一步：直径大于1～2 mm3的肿瘤 释放VEGF及招募 bFGF因子启动肿 瘤血管生成步骤。
内皮抑素的作用机理 (二)
基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin 能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用
内皮抑素的作用机理 (三)
Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制 内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。
肿瘤新生血管的特点
• •
结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，该高压是抗 癌药物通过的障碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。
血管生成的信号传导系统
肿瘤及成纤维细胞 合成并分泌VEGF/或bFGF 与血管内皮细胞表面的相应受体结合 基因活化 分泌基质金属蛋白酶
肿瘤血管生成的相关因子
Activator
Inhibitor
VEGF bFGF PDGF
Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1
内源性促／抗血管生成因子
Stimulators VEGF bFGF PIGF PDGF TGF-a/b TNF-a IL-8 HGF Angiogenin IL-3 Proliferin Leptin G-CSF
VEGF参与肿瘤生长的整个过程
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
VEGF
-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
VEGF参与肿瘤生长的整个过程，出现于整个肿瘤生命周期中，即使随着时间延伸 ，可能出现第二条通路，VEGF仍处于过度表达状态，仍然是最重要的血管生长因 子。
肿瘤血管生成与抗肿瘤治疗
Contents
• 肿瘤血管生成的机制 • 肿瘤血管生成的相关因子 • 抗血管生成的肿瘤治疗方案
肿瘤血管生成机制
肿瘤血管依赖性理论的提出
肿瘤血管形成过程及生成方式
肿瘤血管生成中的主要信号通路
肿瘤微环境与肿瘤血管新生
肿瘤血管依赖性理论的提出
1787
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
抗血管生成治疗的策略
通过抑制促进因子的表达或者外援性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和
抑制因子之间的相对平衡，来阻断血管生成。 直接针对各种血管生长因子抗体或药物。 针对生长因子受体的药物，阻断细胞内的信号传导通路。 针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增值和迁移。 基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质的降解。 其他，比如抗粘附分子抗体抗整合素 αvβ3 等
抗血管生成药物临床试验存在的一些问题
•
Ⅰ期临床试验（最大耐受剂量(MTD)和急性毒性） – 大部分抗血管生成药物并不具备细胞毒药物那样典型的剂量依赖性，应 该使用小剂量。 – 抗血管生成治疗可能会引起出血/凝血异常，在老年患者中可能还会引起 或加剧心血管疾病，其他象伤口愈合、胃肠道溃疡、肾功能、成年妇女 卵泡发育、正常的月经周期等也会受到影响。故与这些病症有关的毒副 反应均须进行严密观察和及时处理。
•
•
Ⅱ期临床实验 – 用存活时间和病情稳定时间作为评价其疗效的指标可能更合理 – 细胞毒药物往往选择肿瘤块较大的病人，以有利于疗效评价，但对于抗 血管生成药物，选择的病例的瘤体积不应太大