FDA药物流行病学_真实世界研究探究 (哈佛大学)-2资料
詹思延-上市后药品安全性研究
常用研究方法
原始研究
研究方法
二次研究
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
观察性研究
实验研究 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 随机对照试验 非随机对照试 验
描述性研究
分析性研究
横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
组织机构的诞生标志学科的形成
药物流行病学 pharmacoepidemiology
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
【CMDE】发布医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则的通告2024年第3号—欧迪特医学
医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则本指导原则旨在规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人开展真实世界研究以及监管部门技术审评提供技术指导。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时调整。
一、适用范围本指导原则适用于医疗器械真实世界研究，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂真实世界研究。
本指导原则在《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》的基础上，结合目前积累的经验，进一步细化医疗器械真实世界研究设计和统计分析的一般要求。
在当前发展阶段，真实世界证据在医疗器械临床评价中，主要作为已有临床证据的补充。
二、常见真实世界研究类型及其应用情形(一)试验性真实世界研究实效性随机对照试验（pragmatic Randomized Controlled Trial, pRCT）是试验性真实世界研究的一种常见类型。
pRCT是指在真实或接近真实医疗环境下，采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果的研究，其主要目的是评估干预措施在常规临床实践中的效果。
pRCT融合了随机化和真实世界数据优势，较好地控制了偏倚，其研究结果可为干预措施效果评价提供较高质量的真实世界证据。
pRCT研究人群入选标准通常较广泛，人群代表性更好，但人群异质性通常较高，为保证统计分析具有足够的检验效能，pRCT所需样本量相对较大，适合需要生成在更广泛人群和临床情形中的临床证据的应用情形。
例如，实效性随机对照试验可提供器械在不同亚组患者人群中的安全性、有效性数据，为器械受益风险评估提供更多有效信息。
基于FAERS数据库挖掘阿比特龙不良事件信号研究
基于FAERS数据库挖掘阿比特龙不良事件信号研究基于FAERS数据库挖掘阿比特龙不良事件信号研究摘要：随着药物的广泛应用，对于药物的不良事件监测与评估越来越重要。
本文利用FDA的不良事件报告系统（FAERS）数据库，通过数据挖掘技术，研究分析了阿比特龙（Abiraterone）在临床应用中的不良事件信号，旨在提供有关药物安全性的信息和参考。
引言：药物的不良事件监测是保障药物安全性的重要手段，它可以及时发现和评估潜在的不良反应。
FAERS数据库是美国食品药品监督管理局（FDA）的电子数据库，收集了全球范围内的药物不良事件报告。
在FAERS数据库中，利用数据挖掘技术可以有效地发现药物的不良事件信号，为药物监测提供有力支持。
方法：本研究选取阿比特龙作为研究对象，通过访问FAERS数据库，获取阿比特龙的不良事件报告数据。
数据包括不良事件描述、临床症状、用药信息等。
通过对数据进行清洗和筛选，得到适用于分析的数据集。
然后，应用数据挖掘技术对数据进行处理和分析，探索阿比特龙不良事件信号。
结果：研究发现，阿比特龙的常见不良事件主要包括疲劳、恶心、头晕、高血压等。
其中，疲劳是最常见的副作用，出现频率较高。
此外，阿比特龙还可能导致严重的心律失常、肝功能异常等不良事件。
通过分析不良事件的时间分布和相关因素，可以进一步了解阿比特龙的不良事件特征和规律。
讨论：阿比特龙作为一种抗雄激素药物，用于治疗前列腺癌等男性激素依赖性癌症。
虽然阿比特龙在临床应用中显示出一定的疗效，但其不良事件也不能忽视。
本研究通过FAERS数据库挖掘阿比特龙的不良事件信号，为临床应用提供了一定的参考和警示。
结论：本研究利用FAERS数据库挖掘阿比特龙的不良事件信号，发现了该药物的一些常见不良事件和潜在风险。
这些研究结果对于临床医生和研究人员来说具有一定的参考价值，可以提高对阿比特龙的不良事件风险的认识，从而更好地选择和使用药物，保障患者的安全性。
限制：本研究的限制主要包括数据来源的可靠性和完整性，FAERS数据库只收集了主动上报的不良事件报告，可能存在信息偏差。
各国的原研药品信息查询方法
各国的原研药品信息查询方法原研药品是指由制药公司自行研发并获得批准上市销售的药品，也被称为创新药品。
各国的原研药品信息查询方法可能会有所不同，下面将就几个主要国家来介绍各自的查询方法。
1.美国（FDA）：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）是美国的药品监管机构。
他们在官方网站上提供了一个名为“药物信息”的在线查询平台，用户可以通过该平台并获取到相关的原研药品信息，包括药品的适应症、剂量、注意事项等。
2.欧洲（EMA）：欧洲药品管理局（European Medicines Agency）是欧洲的药品监管机构。
他们在官方网站上提供了一个名为“药物数据库”的查询工具，用户可以通过该工具并获取到欧洲上市的原研药品的详细信息，包括药品的生产商、适应症、剂量、副作用等。
3.英国（MHRA）：英国药品和医疗保健产品规管局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）是英国的药品监管机构。
他们在官方网站上提供了一个名为“电子药物信息汇总”的在线查询平台，用户可以通过该平台并获取到在英国上市的原研药品的详细信息，包括药品的适应症、剂量、注意事项等。
4.日本：日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare）是日本的药品监管机构。
他们在官方网站上提供了一个名为“新药信息”的在线查询平台，用户可以通过该平台并获取到日本上市的原研药品的详细信息，包括药品的适应症、剂量、副作用等。
5.中国：国家药品监督管理局是中国的药品监管机构。
他们在官方网站上提供了一个名为“国家药品信息查询”的在线查询平台，用户可以通过该平台并获取到国内上市的原研药品的详细信息，包括药品的适应症、剂量、副作用等。
此外，用户还可以通过中国知网等学术数据库查询到一些原研药品的研究论文和临床试验结果。
总而言之，各国的原研药品信息查询方法主要集中在各国的药品监管机构的官方网站上，用户可以通过在线查询平台并获取到相关的药品信息。
真实世界接受IGU治疗的RA患者的人群特征、疗效及影响因素
患者的临床特征及 治 疗 前 后 各 项 临 床 指 标 和 免 疫 学
获西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准(
2018
]
,
伦审医字第[
号)
所有患者均签署知情同意书。
067
1.
2 纳入和排除标准
1.
2.
1 纳 入 标 准 ① 所 有 患 者 均 符 合 2010 年 由
nhu
a,LÜ X
i
a
ohong,ZHU L
i,ZHANG Wa
nq
i,HELan
(
Depa
r
tmen
to
fRheuma
t
o
l
ogyandImmuno
l
ogy,TheF
i
r
s
tAf
f
i
l
i
a
t
ed Ho
sp
i
t
a
lo
f
Xi’
anJ
i
ao
t
ong Un
i
ve
r
s
i
t
an710061,Ch
i
na)
y,Xi’
RF)、抗 环 瓜 氨 酸 肽(
ACPA)、免 疫 球 蛋 白 (
I
I
gG、
gA 和
I
ACPA 阳 性 率 明 显 低 于 IGU 联 合 甲 氨
gM)、淋巴细胞 亚 群,同 时 观 察 记 录 不 良 反 应。 结 果 IGU 组 RA 患 者 病 程、
蝶 呤(me
t
ho
t
r
达比加群在真实世界中的长期疗效和安全性
150 mg
110 mg
HR(95% CI) 150 mg vs.
110 mg
150 mg
110 mg
3.74
2.99
1.26 (1.04-1.53)
3.322.ຫໍສະໝຸດ 71.791.57
1.14 (0.87-1.49)
1.49
1.24
1.54 0.33 9.70
1.56 0.25 8.19
0.99 (0.75-1.31)
3
RE-LY ®研究的中位随访时间为2年
累积危险比
0.05 0.04 0.03 0.02 0.01
华法林 达比加群 110 mg bid 达比加群 150 mg bid
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.29 (Sup)
RRR 35%
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)
达比加群的卒中和全身性栓塞发生率始终较低
卒中和全身性栓塞
RELY-ABLE (增加随访2.3年)
RE-LY （中位随访时间2年）
达比加群 110 mg
达比加群 150 mg
150 mg
110 mg
HR(95% CI) 150 mg vs.
110 mg
150 mg
110 mg
卒中和全身 性栓塞 年发生率， %
达比加群的长期疗效与安全性 及在真实世界中的应用
达比加群作为近50年来首个获FDA批准用于AF卒中预防 的口服抗凝药，在中国上市已1周年
临床应用中，仍有一些困扰临床医生选择之处： ——达比加群的长期疗效和安全性 ——达比加群的出血风险 ——达比加群与心肌梗死
药品上市后研究
药品上市后研究
临床评价处 吴晔 Email:wuye@
4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]3-phenyl-2(5H)-furanone
商品名：万洛® (VIOXX®) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂
¾ FDA？！
新药注册申请提交了60个临床试 验报告，包括5 000 余名受试者， 有些服药长达86周
开展大规模上市后安全性验证 （e.g. VIGOR – 8 000名患者)
FDA工作备忘录记载了94~04年间有 关VIOXX审批以及安全性的52次讨 论和会议
为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？
• 临床不合理用药的严重性
-- 超适应症 -- 超剂量 -- 途径不当 。。。。
药品上市前研究的局限性
非临床研究仅是推测 1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别； 2、药物对主观反应的影响是人类特有的； 3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察； 4、人体其它疾病因素； 5、动物数量有限。
上市前临床研究的局限 1、病例数太少（Too few） 2、研究时间太短（Too short） 3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged） 4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous） 5、试验设计太单纯（Too restricted）
----再次警示了药物风险
• 什么是药物不良反应？
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药 目的无关的反应。
• 什么是药物风险？
能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者（或患者群）引发药物不良反应，甚至 是危及生命、致伤致残的严重不良反应。
研究者发起的研究试验(IIT)管理
研究者发起的研究/试验（IIT）管理1. 基本情况研究者发起的临床研究是国内外医药界广泛存在的一种研究形式，称之为investigator initiated trial （IIT），作为上市后临床研究的类型之一，指由研究者（主要指临床医师）申请发起的对已上市的药品、医疗器械或诊断试剂等开展的临床研究。
IIT研究更多不是以盈利或药品注册为目的，而是扩展和优化现有疗法，如上市药物新适应证发现或者比较多种临床治疗手段的优劣，以及罕见病治疗等，与企业发起临床试验互为补充，更好地推进了药物研究的深度和广度，获得了更多的研究数据，为循证医学提供依据。
IIT最大的特征在于研究者为申办者（sponsor）和责任人，制药企业仅仅按照合同提供研究经费和药品，研究者和所在研究单位将负责IIT临床研究符合GCP原则。
常见写法：Investigator-Initiated Trials，缩写是IIT。
发起方和相应责任：由研究者发起，扩展和优化现有疗法。
IIT 中研究者具有申办方及研究者的双重身份，承担相关费用(寻求赞助方)，承担相关责任(保证时间、质量管理及进度协调)。
试验药品类型：临床试验大多指没上市的药物，IIT一般都是上市后的产品。
2. IIT常见管理问题（1）立项乱：医院的科研部门转向药物临床试验机构以前IIT研究基本上都在医院的科研部门进行立项，但由于近年开展数量趋多，科研部门逐渐严格，北上广地区的一些医院对于没有红头文件（科研项目任务书）的IIT研究，一律不给立项，促使一部分IIT研究的立项转向到药物临床试验机构，但也存在一些医院没有药物临床试验机构，科研部门也不给立项，基本上立项环节就缺失了，甚至变成的技术合作，这直接导致了一个IIT多中心项目，存在着不同的管理标准，甚至无管理。
（2）伦理乱：不同伦理委员会伦理审查标准不一致一些医院存在两个甚至以上的伦理委员会，药物临床试验伦理委员会和科研伦理委员会（也有叫医学伦理委员会的），对于IIT研究的伦理审查，标准不一致，甚至较为宽松。
美FDA批准利福昔明550mg片剂Xifaxan用于减少显性肝性脑病复发风险
Ｃ Ｃ是 南独立 于 申办 者和 临床的 ，既 与 利 益双 方 无 重 大 利 害关 系 ，又 具 有 专业 知 识 ， 能够深入现场各环节参与过 程管珲 ，监督 双方更好地履
行 契约 ，保证试验质量 。因此 ，Ｃ Ｃ町以协助药监部 门 Ｒ 加强对药物 临床试验的第 ＝方监管 ，提高监管成效 ＝ 三
队 的 建立 ［ ］ 巾 同医 院 ，２ ０ ， １（１ ： － ． Ｊ． ０９ ３１） ２ ５ （ 稿 日期 ：２ １ － ８—１ 收 ００ ０ ６）
Ｒ ｓａｃ Ｍ ｅｅｒｈ［ ．Ｂ ｓ ｎ： ｅ ｔ－ ｔ ，２ ０ １ ６ ｏｔ ｏ Ｃ ｎｒＷａ ｈ ０ ４： － ． ｅ ｃ
３
卜 燕 ，熊 宁 宁，邹建东 ，等．临床 试验 的重要 角 色 ： 擎 临床研究协 凋员 ［ ］ Ｊ ．中罔临床药理 学与治疗学 ，２０ ， ０ ６
１（ｏ ：ｌ９－ １３ １１） １０ １９ ．
办 者第 二 方 监 查所 无 法 替 代 的 。
Ｃ Ｃ属于直接参与药物临 Ｊ Ｒ 末研究 的职业。依据 Ｇ Ｐ Ｃ 等 法规对 从事临床研究人员 的要求 ，Ｃ Ｃ从业之前必须 Ｒ
经 过严 格 的资 格认 证。我 国 可 以建 立类 似美 国 Ａ Ｒ 、 Ｃ Ｐ Ｓ Ｃ Ａ等具有权 威性 的正规机构 ，提供 Ｃ Ｃ培训 以及资 ｏＲ Ｒ
参考文献
［］ 刘 晓红 ，白玲玲 ，柏 冬丽 ，等 ．旧内外研 究护士发 展现 １ 状 及引发 的思考 ｆ ］ ．巾 周护理 管理 ，２０ ，８１ ） ４— Ｊ ０ ８ （２ ： ０
４２ ．
［］ Ｗｏ ｄ ｎ Ｋ ． ｈ Ｒ ’ｓＧ ｉｅ ｔ Ｃ ｏｄ ｎ ｔ ｇＣ ｉｉａ ２ ｏ ｉ Ｅ Ｔ ｅ Ｃ Ｃ ｕ ｄ ｏ ｏ ｒ ｉ ａｉ ｌ ｃ ｌ ｎ ｎ
Farxiga(dapagliflozin,达格列净片)说明书
(8.1)（2）哺乳母亲：终止FARXIGA或终止哺乳. (8.3)（3）老年人：与减低血管内容量相关不良反应发生率较高。
(5.1，8.5)（4）肾受损：与减低血管内容量和肾功能相关不良反应发生率较高。
(5.2，6.1，8.6)完整处方资料1 适应证和用途FARXIGA(dapagliflozin)适用作为辅助在成人中对饮食和运动改善血糖控制有2型糖尿病[见临床研究(1 4)]。
1.1 使用限制建议FARXIGA不为1型糖尿病患者或为糖尿病酮症酸中毒治疗。
2 剂量和给药方法2.1 推荐给药FARXIGA的推荐起始剂量是5 mg每天1次，早晨服用，有或无食物。
在耐受FARXIGA 5 mg每天1次患者需要另外血糖控制时，剂量可增加至10 mg每天1次。
在有血容量不足患者中，建议在开始FARXIGA前纠正这种情况[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.5，8.6)，和患者咨询资料(17)]。
2.2 有肾受损患者建议开始FARXIGA治疗前和其后定期地评估肾功能。
在eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者中不应开始FARXIGA。
在有轻度肾受损患者(eGFR为60 mL/min/1.73 m2或更高)无需剂量调整。
当eGFR持续地低于60 mL/min/1.73 m2时应终止FARXIGA[见警告和注意事项(5.2)和在特殊人群中使用(8.6)]。
3 剂型和规格● FARXIGA 5 mg片是黄色，双凸，圆，薄膜包衣片在一侧刻有“5”和另一侧“1427”。
● FARXIGA 10 mg片是黄色，双凸，菱形，薄膜包衣片一侧刻有“10“和另一侧“1428”。
4 禁忌证● 对FARXIGA严重超敏反应史[见不良反应(6.1)]。
● 严重肾受损，肾病终末期(ESRD)，或用透析患者[见在特殊人群中使用(8.6)]。
5 警告和注意事项5.1 低血压FARXIGA致血管内容积收缩。
开始FARXIGA后可能发生症状性低血压[见不良反应(6.1)]特别是在有肾功能受损患者中(eGFR低于60 mL/min/1.73 m2)，老年患者，或用袢利尿剂的患者。