达比加群酯,阿哌沙班和利伐沙班
新型口服抗凝药(NOAC)的注意事项
北京积水潭医院 药学部
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗凝物 4-羟香豆素首次临床应
质(K.P. Link)
用(O. Meyer)
新型口服抗凝药关键III期试验： • 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所 • 阿哌沙班：杜克临床研究所 • 利伐沙班：杜克临床研究所
华法林机制阐明 (J. Suttie)
用法用量注意事项
• 阿哌沙班：如果患者不能吞下整片药品，可以把本品压碎后混悬于水、 5%葡萄糖溶液、苹果汁中，或与苹果酱混合后口服；如果患者放置了鼻 饲胃管，可以把本品压碎后混悬于60ml的水、5%葡萄糖溶液中，通过鼻 饲胃管给药
– 压碎的阿哌沙班在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定
• 达比加群酯：存在以下风险因素的患者，可考虑给予110mg Bid
– 年龄≥75岁；Ccr30-50ml/min；联合强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂；联 用抗血小板药物；曾发生胃肠道出血
• 达比加群酯：80岁以上患者剂量为110mg Bid
用法用量注意事项
• 利伐沙班：15mg、20mg片剂应当与食物同服 • 利伐沙班：对于不能整片吞服的患者，可将本品压碎与苹果酱混合后口服。其中在给予
利伐沙班 不需调量 不使用 不使用
阿哌沙班 不需调量 谨慎使用 不使用
• 达比加群酯：临床试验排除了肝酶增高>2ULN的患者，故不推荐该类人群使 用
• 利伐沙班：禁用于Child–Pugh 评分B和C级的肝硬化患者 • 阿哌沙班：不推荐重度肝损害的患者使用阿哌沙班
抗栓治疗的中断和桥接
• 正在接受抗栓治疗的房颤患者如果发生出血，或拟行外科手术或介入操作前后， 可能需要暂时中断抗栓治疗
非维生素K拮抗口服抗凝药的实验室监测进展
利用 ＰＴ 监测利伐沙班和艾多沙班的注意事项 包括：（１） 需使用对血药浓度变化相对敏感的 ＰＴ 检测系统［２０⁃２２］ ；（２） 以“ ｓ” 作为 ＰＴ 测定值的表达方 式优于国际标准化比值（ ＩＮＲ） ［１，１３］ ；（ ３） 在血药浓 度处于峰值时检测用于评估药物疗效，在谷值时检 测用于评估安全性［１⁃２，１３，２３］ （ 在评估出血风险时，谷 值效果优于峰值） ［３，９，１４］ ，但任意时间 ＰＴ 出现＞２ 倍 延长都提示潜在出血风险。
摘要：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药（ ＮＯＡＣｓ） 是预防和治疗血栓性疾病的常用药物，包括达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班、艾 多沙班等，这些药物代谢过程稳定，不易受环境因素干扰，药效可预期，因此不需常规监测。 在某些特定情况时，如高龄、严重 肝肾功能不全、营养状况不佳或胃肠道吸收不良、肥胖或体重过轻、联合用药、硬膜外间隙阻滞麻醉、紧急手术或溶栓治疗前 停药不充分等，可能影响 ＮＯＡＣｓ 的药代动力学或出现药效学异常，因此需通过实验室检查来评估治疗的安全性和有效性。 监 测 ＮＯＡＣｓ 的主要试验包括：液相色谱串联质谱（ ＬＣ⁃ＭＳ ／ ＭＳ） 、凝血酶原时间（ ＰＴ） 、活化的部分凝血活酶时间（ ＡＰＴＴ） 、凝血酶 时间（ ＴＴ） 、稀释凝血酶时间（ ｄＴＴ） 、抗活化因子Ⅹ活性试验（ ａｎｔｉ⁃ＦⅩａ） 、蝰蛇毒凝血时间（ ＥＣＴ） 和稀释的蝰蛇毒时间（ ｄＲＶ⁃ ＶＴ） 等。 该文综述并评价 ＮＯＡＣｓ 实验室监测的临床应用进展。 关键词：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药；液相色谱串联质谱；凝血试验；达比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班；艾多沙班 中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ
新型口服抗凝药临床一览
新型口服抗凝药临床一览作者：兰标郭晔堃钟静芬时惠麟来源：《上海医药》2014年第21期摘要随着新型口服抗凝药物相继批准上市，血栓疾病的治疗又有了新的有效途径。
已经通过美国FDA批准的口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班。
本文综述了以上3个药物的主要临床研究，间接对比了其有效性和安全性。
关键词新型口服抗凝药血栓疾病临床研究中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）21-0061-06Clinical overview of new oral anticoagulantsLAN Biao*， GUO Yekun， ZHONG Jingfen， SHI Huilin（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）ABSTRACT There are some new effective ways in the treatment of thrombotic diseases with novel oral anticoagulants to be approved. So far， there are dabigatran etexilate， rivaroxaban and apixaban on the market after approved by the U.S. FDA. The major clinical studies on these three drugs are reviewed in this article and their effectiveness and safety are indirectly compared.KEY WORDS novel oral anticoagulants；thromboembolic disease；clinical studies抗凝血药可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，还可用于中风或其它血栓性疾病的预防。
利伐沙班临床合理应用全
目前尚无利伐沙班在透析患者中使用旳证据，不推荐使用
11
利伐沙班阐明书
利伐沙班疗效和安全性在中度肾功能不全患者得到验证
目前唯一对中度肾功能不全(CrCI:30-49mL/min)
特殊剂量进行前瞻性研究旳新型口服抗凝药物
利伐沙班 15mg QD
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al.Eur Heart J, 2023 ,32(19):2387-94.
利伐沙班 15mg QD
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思索：用药中
如使用利伐沙班进行抗凝治疗， 应怎样拟定治疗方案：
– 使用何种剂量？ – 怎样由其他抗凝药转换为利伐沙班？
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利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)旳转换
VKA转换为利伐沙班
当INR≤3.0，能够直接开始使用 （阐明书）
停用VKA
VKA
监测INR
INR≤2.0 INR2.0-2.5
利伐沙班阐明书
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利伐沙班临床应用中国教授提议-非瓣膜病心房颤抖卒中预防分册
肾功能不全患者剂量推荐
肾功能损害程度
CrCl：50-80ml/min 轻度肾功能损害
CrCl：30-49ml/min 中度肾功能损害
CrCl：15-29ml/min 重度肾功能损害
CrCl<15ml/min
推荐
20mg，每日1次 15mg，每日1次 15mg，每日1次，谨慎应用
椎管或硬膜外麻醉；椎间盘突出穿刺
胸部、腹部或大旳整形外科手术
肝脏活检，经尿道电切术，肾脏活检
Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2023;34:2094–2106; Europace 2023;15:625–651.
临床常用抗凝药物的应用
武汉市第一医院
欧阳方
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间接抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的
内科住院患者静脉血
诊断和治疗指南
栓栓塞症预防中国专
2012 》 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿
家建议（2015） 当高度怀疑或确定HIT诊
加曲班）：相对分子质量
低，能进入血栓内部，对
血栓中凝血酶的抑制能力 强于《普抗通凝肝药用素物》。的H临IT床及应存在
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
➢这是继华法林之后50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物，具有里程碑意义
达比加群酯,阿哌沙班和利伐沙班PPT参考幻灯片共36页文档
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
达比加群酯,阿哌沙班和 利伐沙班PPT参考幻灯
片
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
抗凝药物新进展
抗凝药物新进展作者:李为民目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是40年来唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。
近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。
凝血酶(凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。
新型抗凝药物的主要是针对凝血酶(凝血因子Ⅱa)和Xa因子的抑制剂。
一、凝血酶抑制剂目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。
低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。
间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。
直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。
随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI 后预防再发缺血。
该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。
静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定( Bivalirudin)是2000年12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。
它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。
在2008年的ACC 会议中公布的ISAR-REACT3临床研究对比了比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg 氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。
新型口服抗凝剂临床应用的进展
新型口服抗凝剂临床应用的进展钱方毅【摘要】血栓栓塞症是临床上常见的致残及致死的重要原因之一,治疗上应用口服抗凝剂(VKA,现主要为华法林)已有半个多世纪,疗效显著,但缺点也多.其后相继推出肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、水蛭素及比伐卢定等抗凝药,但均须注射,长期使用不便.最近研制出三种新型口服抗凝剂(达比加群,利伐沙班,阿哌沙班)具有许多优点,已发表了多项重要的临床试验,取得了令人鼓舞的临床效益,在许多情况下可以作为第一线抗凝药替代华法林或低分子肝素应用,是心血管病治疗学上的重要进展.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2012(027)004【总页数】5页(P246-250)【关键词】口服抗凝剂,新型;血栓栓塞症【作者】钱方毅【作者单位】100101,北京市,中国人民解放军第306医院【正文语种】中文【中图分类】R541血栓栓塞症(Thromboembolism)是当前全球致残和致死的重要原因之一，涉及动脉、静脉及心脏，动脉血栓栓塞症将导致心脑血管病，如脑卒中、急性冠脉综合征及系统性栓塞。
近年来静脉血栓栓塞症(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深静脉血栓(DVT)受到了广泛的重视。
最早应用的口服抗凝剂为维生素K拮抗剂(VKAs)，已有60余年历史，目前临床应用的主要制剂为华法林(Warfarin)，至今仍然是可以长期应用的唯一口服抗凝剂，预防和治疗多种血栓栓塞症十分有效。
其后出现了快作用注射抗凝剂肝素，继之又推出低分子肝素(LMWH)、磺达肝癸钠，不但简化了用药方式，可以皮下注射，且无需做凝血功能监测，提高了疗效，减少了出血风险。
水蛭素及其衍生物比伐卢定为肝素安全有效的替代药，可用于肝素诱导的血小板减少症，且不易发生导管血栓［1，2］。
最近研制出数种可以阻滞凝血酶合成的特异凝血因素的新型口服抗凝剂，主要有达比加群、利伐沙班及阿哌沙班3种［1-6］，已完成多项三期临床试验，这些新药具有许多优点，目前认为在许多情况下，新型口服抗凝剂可以作为第一线药物替代华法林或低分子肝素用于预防和治疗多种血栓栓塞性疾病。
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2012.08.15 2012.08.15 2012.08.15
南京康瑞医药化工 有限公司
达比加群酯中间体
及其制备方法，以 及制备达比加群酯
中间体
的方法
20121003 实质审查 的生效
天津药物研究所
达比加群酯2-酮戊 二酸盐及其制备方 2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物
法和应用
20121003 实质审查 的生效
Drug Name PRADAXA PRADAXA
Active Ingredients Strength
DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐
DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE
75MG 150MG
PRADAXA (NDA) 022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE BOEHRINGER INGELHEIM October 19, 2010 1 New molecular entity (NME) P Priority review drug
Dosage Form/Route Marketing Status
CAPSULE; ORAL Prescription
CAPSULE; ORAL Prescription
RLD No Yes
TE Code None
None
• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基 ] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
受理号
药品名称
药品类型
申请类型
注册类型
审评状态
承办日期
CXHL1300225
甲磺酸达比加群酯
化药
新药
3.1 南京华威医药科 技开发有限公司
在审评
2013-05-23
CXHL1300227 甲磺酸达比加群酯胶囊 CXHL1300226 甲磺酸达比加群酯胶囊 JXHL1100036 甲磺酸达比加群酯胶囊 JXHL1100037 甲磺酸达比加群酯胶囊
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加 群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和 300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大 出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治 疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小 出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应， 达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。
栓的预防 • 原研厂家：德国勃林格殷格翰 • 上市情况：2008年首先在德国上市，2010年
10月FDA批准上市 • 化合物专利到期：2018年2月
Drug Name(s) FDA Application No. Active Ingredient(s) Company Original Approval or Tentative Approval Date Chemical Type Review Classification
CN101600709 WO2008/095928
CN102612517 WO2011/061080
CN102066355 WO2009/153215
19980216
20080205 20120725 20090612
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非 肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位 点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
法律状态
20120509 实质审查 的生效
CN102558153
2012.07.11
北京阜康仁生物科 达比加群酯的新药 包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒
技有限公司
用盐及其制备方法
石酸盐，及其口服制药
20120711 公开
CN102633713 CN02633777 CN102633780
中国药科大学
一类具有凝血酶抑 制作用的一氧化氮 供体，其制法以及
医药用途
达比加群酯的衍生物和盐，包括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬 酸，湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，
苯磺酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸
20121003 实质审查 的生效
CN1088702C WO98/37075
2008-01-10
1.1
制证完毕－已发 批件
2007-05-16
1.1
制证批准待发送 2005-01-13
达比加群酯的中国专利摘要
申请号/ 公开号
申报日期
申报人
专利名
CN102391250
2012.03.28
石药集团欧意药业 有限公司
一种达比加群酯化 合物、制备方法及
其药物组合物
专利保护内容 达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物
抗凝血药物达比加群酯、利伐 沙班和阿哌沙班的信息简述
• 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙 班
• 简述其基本信息； • 申报情况，专利情况； • 合成路线
达比加群酯 Dabigatran
etexilate
• 通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate • 商品名： Pradaxa • CAS： 211915-06-9 • 适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血
化药 化药 化药 化药
பைடு நூலகம்
JXHL0800006
达比加群酯胶囊
化药
JXHL0700113
达比加群酯胶囊
J0402622
达比加群酯胶囊
化药 化药
新药 新药 进口 进口 进口
进口 进口
3.1
在审评
2013-05-23
3.1
在审评
2013-05-23
在审评
2011-03-30
在审评
2011-02-21
1.1
制证完毕－已发 批件