氯霉素生产工艺原理 (2)
氯霉素片生产工艺规程包衣片
目的：建立氯霉素片的生产工艺规程。
范围：氯霉素片的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：氯霉素片汉语拼音： Lumeisu Pian英文名： Chloramphenicol Tablets1.2剂型：糖衣片1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成10000片）氯霉素 2500g淀粉 150g10%淀粉浆 300g (相当于干淀粉30g)*硬脂酸镁 30g3%明胶糖浆 360g70%单糖浆950g（相当于蔗糖665 g）滑石粉1030g3%亚甲基蓝糖浆650g川蜡10g1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→→←←↓ ←→→↓← →一般生产区三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程对主药、淀粉分别进行粉碎过筛(100目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（10%淀粉浆）：以生产100万片计，取淀粉3kg ，先用4kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至30 kg ，搅拌均匀置冷即可。
●将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以35kg每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约五分钟）。
●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-65℃之间，约为4.5小时。
氯霉素
一.成品母液的升膜回收 1.送入高位槽，预热 2.在真空度0.06MPa以上，蒸汽压0.15-0.2MPa下，以流速600650L/h进入升膜浓缩器进行减压升膜浓缩 3.3-4h后，冷至5℃，过滤，滤液回收亚胺物 二.浓缩滤液回收亚胺物 三.成品盐酸盐制取左旋氨基物 1.活性炭脱色15min，加碱中和至ph7.2-7.5 2.再脱色15min，压滤，滤液二次中和至ph9.0-9.5 3.过滤，冲洗，甩干，干燥 4.得左旋氨基物 5.收率65.5％-66.8％
氯霉素
氯霉素的用途
一。是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。分子中含 有氯。 二。氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用， 且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆 菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生 素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对 革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌 作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基 转移酶，从而抑制蛋白质合成。
另外还有苯乙烯法和肉桂醇法 乙苯和苯乙烯的来源不成问题 肉桂醇的价格是苯乙烯的32倍 前两种适合国内生产
氯霉素的制备
加甲醇，二氯乙酸甲酯 搅拌，加入D-氨基物（含水0.3％） 60℃下反应一小时 活性炭脱色过滤 滤液中加蒸馏水，析出氯霉素 冷至7℃过滤，洗涤 甩滤30min，出料，干燥 收率96％
合成路线及选择
一。对硝基苯乙酮法 沈家祥路线 原料乙苯 步骤
硝化，溴化，成盐，乙酰化，羟甲基化，还 原，拆分，二氯乙酰化
优点： 起始原料价廉易得 各步反应收率高，技术条件要求不高 连续进行，不需分离中间体，简化了操作 缺点： 第一步产生大量的副产物——临硝基乙苯 硝化和氧化两步的安全操作要求高，产生的硝基 化合物毒性较大 存在劳动防护和三废治理问题
氯霉素测定实验报告
一、实验目的本实验旨在通过比色法测定氯霉素的含量，了解氯霉素在药物制剂中的含量分布，验证实验方法的有效性，并为进一步的研究提供数据支持。
二、实验原理氯霉素是一种广谱抗生素，主要通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。
本实验采用比色法测定氯霉素的含量，基于氯霉素与特定显色剂发生反应，生成具有特定颜色的化合物，通过测定该化合物的吸光度，计算氯霉素的含量。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 氯霉素标准品- 药物制剂样品- 乙醇- 硫酸- 磷酸二氢钠- 氯化钠- 显色剂- 实验用水2. 实验仪器：- 分光光度计- 离心机- 电子天平- 烧杯- 容量瓶- 滴定管- 移液器四、实验方法1. 标准曲线的绘制（1）准确称取氯霉素标准品适量，用乙醇溶解并定容至100ml容量瓶中，得到氯霉素标准储备液。
（2）取氯霉素标准储备液，分别用乙醇稀释成0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.4mg/ml、0.6mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml的氯霉素标准溶液。
（3）取6个试管，分别加入不同浓度的氯霉素标准溶液各1ml，再向每个试管中加入显色剂1ml，混匀后置于分光光度计中，在特定波长下测定吸光度。
（4）以氯霉素浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制标准曲线。
2. 样品测定（1）准确称取药物制剂样品适量，用乙醇溶解并定容至100ml容量瓶中，得到样品溶液。
（2）取样品溶液，按照绘制标准曲线的方法，测定吸光度。
（3）根据标准曲线，计算样品中氯霉素的含量。
五、实验结果与分析1. 标准曲线绘制通过绘制标准曲线，得到氯霉素的标准曲线方程为：y = 0.0065x + 0.0045，相关系数R² = 0.9987，表明该方程具有良好的线性关系。
2. 样品测定对样品溶液进行测定，得到吸光度为0.876，根据标准曲线计算得到样品中氯霉素的含量为0.9mg/ml。
六、实验结论本实验通过比色法测定了氯霉素在药物制剂中的含量，结果表明，该方法具有较高的准确性和重复性。
氯霉素的研究发展
氯霉素的研究发展氯霉素的研究发展氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产⽣的抗⽣素。
化学中⽂名称：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺命名：（1R,2S）-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺化学英⽂名称：2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitroph enyl)ethyl]acetamide[1]氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙⼆醇与⼆氯⼄酰胺三个部分，分⼦中还含有氯。
其抗菌活性主要与丙⼆醇有关。
性状⽩⾊针状或微带黄绿⾊的针状、长⽚状结晶或结晶性粉末；味苦。
在甲醇、⼄醇、丙酮、丙⼆醇中易溶。
在⼲燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。
⽣化作⽤氯霉素类抗⽣素可作⽤于细菌核糖核蛋⽩体的50S亚基，⽽阻挠蛋⽩质的合成，属抑菌性⼴谱抗⽣素。
细菌细胞的70S核糖体是合成蛋⽩质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。
氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作⽤，⼲扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从⽽使新肽链的形成受阻，抑制蛋⽩质合成。
由于氯霉素还可与⼈体线粒体的70S结合,因⽽也可抑制⼈体线粒体的蛋⽩合成，对⼈体产⽣毒性。
因为氯霉素对70S 核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗⽣素，但在⾼药物浓度时对某些细菌亦可产⽣杀菌作⽤，对流感杆菌甚⾄在较低浓度时即可产⽣杀菌作⽤。
氯霉素对⾰兰阳性、阴性细菌均有抑制作⽤，且对后者的作⽤较强。
其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百⽇咳杆菌的作⽤⽐其他抗⽣素强，对⽴克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对⾰兰阳性球菌的作⽤不及青霉素和四环素。
抗菌作⽤机制是与核蛋⽩体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从⽽抑制蛋⽩质合成。
制药工艺学习题集答案
制药⼯艺学习题集答案制药⼯艺学⼀．名词解释1. 全合成：由结构较简单的化⼯原料经过⼀系列的化学合成过程制得化学合成药物，称为全合成2. 半合成：由具有⼀定基本结构的天然产物经过结构改造⽽制成化学合成药物，称为半合成。
3. 邻位效应：取代基与苯环结合时，若⼀取代基的分⼦很⼤时，可将其邻位掩蔽，因⽽在进⾏各种化学反应时，邻位处的反应较其他位置困难。
4. 药物的⼯艺路线：具有⼯业⽣产价值的合成路线，称为药物的合成路线。
7.相转移催化剂：相转移催化剂的作⽤是由⼀相转移到另⼀相中进⾏反应。
它实质上是促使⼀个可溶于有机溶剂的底物和⼀个不溶于此溶剂的离⼦型试剂两者之间发⽣反应。
常⽤的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及⾮环多醚类等三⼤类。
8. 固定化酶：固定化酶⼜称⽔不溶性酶，它是将⽔溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于⽔但仍具有酶活性的酶衍⽣物。
9．“⼀勺烩”或“⼀锅煮”：对于有些⽣产⼯艺路线长，⼯序繁杂，占⽤设备多的药物⽣产。
若⼀个反应所⽤的溶剂和产⽣的副产物对下⼀步反应影响不⼤时，往往可以将⼏步反应合并，在⼀个反应釜内完成，中间体⽆需纯化⽽合成复杂分⼦，⽣产上习称为“⼀勺烩”或“⼀锅煮”。
⼆．简答题1、化学制药⼯艺学研究的主要内容是什么答：⼀⽅⾯，为创新药物积极研究和开发易于组织⽣产、成本低廉、操作安全和环境友好的⽣产⼯艺；另⼀⽅⾯，要为已投产的药物不断改进⼯艺，特别是产量⼤、应⽤⾯⼴的品种。
研究和开发更先进的新技术路线和⽣产⼯艺。
3.简述鎓盐类相转移催化剂的反应机理。
N+Z—结构中含有阳离⼦部分，便于与阴离⼦形成有机离答：这类催化剂R4⼦对或者有与反应物形成复离⼦的能⼒，因⽽溶于有机相，其烃基部分的碳原⼦数⼀般⼤于12，使形成的离⼦对具有亲有机溶剂的能⼒，其作⽤⽅式为：4.简述冠醚催化固液两相的反应机理。
6.简述外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液的定义及其理化性质的差异。
如何区分以上三种外消旋体答：外消旋混合物：纯旋光体之间的亲和⼒更⼤，左旋体与右旋体分别形成晶体外消旋化合物：左旋体与右旋体分⼦之间有较⼤亲和⼒，两种分⼦在晶胞中配对，形成计量学上的化合物晶体外消旋固体溶液：纯旋光体之间，与对映体之间的亲和⼒⽐较接近，两种构型分⼦排列混乱三者的理化性质差异：熔点、溶解度不同区分：加⼊纯的对映体1）熔点上升，则为外消旋混合物2）熔点下降，则为外消旋化合物3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液7.⽤硝基苯甲酸为原料制备盐酸普鲁卡因，单元反应有两种排列⽅式。
第九章-氯霉素生产工艺 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
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十、反应过程副产物的综合利用与废水处理 2. “三废”处理
1）废水可经生物氧化法处理后，结合物理化学法， 采用新型吸附材料进行处理，使处理后的废水达到排 放标准。 2）部分反应溶剂可回收套用，如溴化工序及后续制 备对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐中使用的氯苯经回收处 理后纯度可达98%以上。
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九、氯霉素的制备
4. 工艺条件及影响因素
1）水分对反应的影响 本反应须在无水条件下进行，否则二氯乙酸甲酯
易水解，所生成的二氯甲酸可与D-苏型-1-对硝基苯基 -2-氨基-1,3-丙二醇（9-18）成盐，影响反应进行。 2）配比对反应的影响
二氯乙酸甲酯的用量应略高于理论量，以保证反 应的完全。
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 3. 工艺条件及影响因素
1）本反应要严格控制溶剂中的水分，否则会使“诱 导期”延长，甚至反应不进行。 2）本反应应避免与金属（如铁）接触，否则可能引 起芳环发生溴化反应。 3）虽然反应生成的溴化氢可作为催化剂，当反应结 束后，应尽量排走反应体系中残留的溴化氢，否则会 严重影响下一步反应。
酰胺化反应
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九、氯霉素的制备 2. 工艺流程框图
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九、氯霉素的制备
3. 工艺过程
将甲醇加入干燥的反应罐内，搅拌下分别加入二 氯乙酸甲酯和D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇， 于65 ℃左右反应1小时后，加入活性炭脱色。过滤除 去活性炭，搅拌下向滤液中加入蒸馏水使氯霉素析出。 将所得混合物冷至15 ℃后过滤，所得氯霉素经洗涤、 干燥后即为成品。
氯霉素的合成
氯霉素（Chloramphenicol ）的合成O 2C HOH CCH 2OHHCl 2CHCOHNNO 2C HH CCH 2OHHNHCOCHCl 21S,2S (+) C 11H 12C l2N 2O 5 323.13本品化学名为D －苏式－（－）－N －[α-(羟基甲基)－β－羟基－对硝基苯乙基]－2，2－二氯乙酰胺];[D –threo-(-)-N[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenthyl]-2,2-dichloro acetamine] 本品为白色或微带黄绿色针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇，在水中微溶。
mp.149~153℃；〔α〕D25 18.5°~21.5°（无水乙醇，50mg/mL ）。
本品性质稳定，能耐热。
但在强酸性和强碱性溶液中，都可引起水解。
本品对革兰氏阴性菌及阳性菌都有作用，但对前者效力强于后者，也用于支原体，衣原体、立克次体，螺旋体和一些厌氧菌感染。
临床主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌感染。
但长期和多次应用可损害骨髓造血功能引起再生障碍性贫血等。
一、实验目的1.掌握氯霉素的制备和光学异构体的拆分方法（诱导结晶法）2. 熟悉氯霉素的性质和鉴别反应。
二、实验原理氯霉素含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R ，2R （-）或D （-）苏阿糖型（threoo ）有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
含等量右旋体（1R ，2R （-））和无效左旋体（1S ，2S （＋））的混旋体为合霉素，已经淘汰不用。
光学异构体的结构为：NO 2C HOH CCH 2OH HCl 2NO 2C O HCCH 2OH 2D-（－）-threp(苏阿糖型) L-（＋）-threp(苏阿糖型)NO 2C H CCH 2OH Cl 2HNO 2C OHCCH 2OH2HD-（＋）-erythro(赤藓糖型) L-（－）-erythro(赤藓糖型)氯霉素的合成是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮，与环六亚甲基四胺成盐后，以盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化再与甲醛缩合，羟甲基化得对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮，再以异丙醇铝还原得（±）- 苏阿糖型-1-对硝基苯基-α-乙酰胺基丙二醇，经盐酸水解脱去乙酰基，以碱中和得（±）苏阿糖型-1-对硝基苯基-α氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分得D-（-）苏阿糖型氨基物，最后用二氯代乙酸甲酯进行二氯乙酰化即得。
氯霉素生产工艺各单元操作分析
乙酰化
往反应罐中加入母液，冷至0~3℃，加入“水解物”对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐，开动搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢快加入38%~40%的乙酸钠溶液，在18~22℃反应1h测定反应终点。
二氯乙酸甲酯的用量应比理论值稍多一些，以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适当，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。
应控制对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮的熔点、水分、外观三项指标，对反应结果进行控制。产品质量不佳的不能直接用于还原反应。
氨基游离
将DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇盐酸盐加母液溶解，此时有红棕色浮在上层，分离除去后加碱中和至pH7~7.8，使铝盐变成氢氧化铝后析出。加活性炭于50℃脱色，过滤，滤液用碱中和至pH9.5~10DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇析出。冷至接近0℃过滤，产物直接送下一步拆分。
氯霉素的制备
将甲醇至于干燥的反应罐中，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入D-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤干燥，便得到氯霉素成品。
本反应为无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成二氯乙酸会与氨基醇成盐，影响反应的正常进行。
此反应应在无水条件下进行，异丙醇东风含水量应控制在0.2%以下。而且异丙醇应该大大过量，在反应中，异丙醇还起容积的作用。
还原及水解
将上述溶液冷却至35~37℃，加入无水三氯化铝，升温至45℃左右反应0.5h，使部分异丙醇转变成氯代异丙醇铝。然后，向异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物加入对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮，于60~62℃反应4h。
第九章 01氯霉素的合成
H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
2
N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
氯霉素的实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 学习氯霉素的提取方法。
2. 掌握氯霉素的鉴定方法。
3. 了解氯霉素的理化性质。
二、实验原理氯霉素（Chloramphenicol）是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用。
本实验通过氯霉素的提取和鉴定，了解其理化性质和提取方法。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 氯霉素原料- 95%乙醇- 0.1mol/L氢氧化钠溶液- 0.1mol/L盐酸溶液- 氯化钠- 硫酸铜- 氯化钡- 乙酸乙酯- 碘化钾- 淀粉- 水浴锅- 离心机- 烧杯- 玻璃棒- 滴定管- 酒精灯- 试管- 移液管- 容量瓶- 滤纸- 紫外可见分光光度计2. 实验试剂：- 95%乙醇（分析纯）- 0.1mol/L氢氧化钠溶液（分析纯）- 0.1mol/L盐酸溶液（分析纯）- 氯化钠（分析纯）- 硫酸铜（分析纯）- 氯化钡（分析纯）- 乙酸乙酯（分析纯）- 碘化钾（分析纯）- 淀粉（分析纯）四、实验步骤1. 氯霉素的提取（1）称取一定量的氯霉素原料，置于烧杯中，加入适量的95%乙醇，用玻璃棒搅拌至氯霉素溶解。
（2）将溶解后的溶液转移至离心管中，以3000r/min的转速离心5分钟，取上清液。
（3）将上清液转移至另一烧杯中，加入适量的0.1mol/L氢氧化钠溶液，用玻璃棒搅拌至沉淀完全。
（4）将沉淀物过滤，用95%乙醇洗涤沉淀物，直至洗涤液无氯霉素为止。
（5）将沉淀物置于干燥器中干燥，直至恒重。
2. 氯霉素的鉴定（1）氯霉素的熔点测定取一定量的氯霉素固体，放入干燥的试管中，用酒精灯加热，观察氯霉素的熔点。
（2）氯霉素的紫外光谱分析将氯霉素固体配制成一定浓度的溶液，用紫外可见分光光度计测定其在特定波长下的吸光度。
（3）氯霉素的化学反应鉴定1）氯霉素与碘化钾的反应取一定量的氯霉素固体，加入适量的碘化钾溶液，观察是否产生沉淀。
2）氯霉素与硫酸铜的反应取一定量的氯霉素固体，加入适量的硫酸铜溶液，观察是否产生蓝色沉淀。