血脂调节药物临床评价技术指导原则
血脂调节药物临床评价技术指导原则
1997年2月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
先灵葆雅有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
I. 介绍 (1)
II 1期研究 (2)
A．研究设计 (2)
B．研究人群 (2)
C．实施研究 (2)
III.. 2 期研究 (3)
A．概述 (3)
B．2 期研究早期 (4)
C．2 期研究后期 (5)
IV 3 期研究 (5)
A．研究设计和设置 (5)
B．研究人员 (6)
C．研究人群 (6)
D．疗效评价 (7)
E．安全性评价 (7)
F．患者随访时间推荐表 (8)
G．统计分析 (9)
V. 推荐的专项研究 (10)
A．阐明作用机制或模式的研究 (10)
B．特殊人群研究 (10)
C．专项安全性试验 (10)
附件一 (11)
样本量 (11)
附件二：儿童用调节血脂药临床评价指导原则 (12)
I、概述 (12)
II、研究人群 (12)
III、在用于儿童试验开始前进行的药物研究 (13)
IV、研究方案 (13)
血脂调节药物临床评价技术指导原则
I. 介绍
A．“药品临床评价的基本考量”是本指导原则的重要随附文件，应在阅读本指导原则之前参阅。它包含了适用于大部分药物不同类别在研药物研究的各种建议，并对每项具体指导原则中重复的内容达到删繁就简的目的。
B．本指导原则主要针对影响脂类代谢的口服吸收药物。虽然其中包括许多建议也适用于非口服吸收药物，但针对这方面药物的临床研究申办方，还应该与FDA代谢与内分泌药品部取得联系以获取进一步指导。本指导原则仅涉及申请血脂调节的适应证的相关要求，而不涉及冠状动脉性心脏病的一级和二级预防、预防冠状动脉旁路移植术后的再狭窄、动脉粥样硬化的消退功能等适应证。FDA代谢与内分泌药品部希望能在近期另行发布针对这些问题的文件草案。
C．血脂调节疗法的目的并不只是单纯的血脂调节，还为了减少心血管疾病和/或与不正常的血脂水平有关的胰腺炎的发病率和死亡率。但我们的能力有限，只能在一定程度内推测特定血脂调节药在实现上述任一目标方面的价值。到目前为止，在以冠状动脉疗效作为终点评价指标的各种临床试验中，相关疾病风险的降低并不显著。相应地，血脂调节药在取得上市许可之前应该证明其具有相对较低的不良反应发生率。
D．本指导原则的前提是根据现有合适的动物药理学和毒理学依据，证明拟定的人体药物研究的合理性（见毒理学和致畸试验指导原则）。希望药品研究申办方在执行研究方案前与FDA的代谢与内分泌药品部一起审阅其临床前研究计划。
E．研究人员应该具有新药临床试验经验以及血脂调节药的临床评价经验。
F．只有患原发性高脂蛋白血症（HLP）的患者才能入选血脂调节药常规有效性评价的临床试验。继发性高脂蛋白血症患者则不能入选，因为血脂调节药一般用于原发性高脂蛋白血症患者的治疗，而继发性患者的试验结果不适用于评价原发性高脂蛋白血症的治疗效果。继发性高脂蛋白血症疗效的验证需要进行专项研究。
G．每个治疗组都要在基线期和治疗期测定受试者的相关饮食情况和热量摄入，以及身体活动水平。要对饮食方案和药物疗法的依从性进行量化。
H．胆固醇和甘油三脂的实验室测定值应该按照美国胆固醇教育纲要中实验室标准化专家组的建议进行标准化1。对于多中心临床研究，实验室操作规程应该统一，特别是针对总胆固醇、HDL-胆固醇和三酰甘油的实验室操作规程更需统一。
I.“儿童用血脂调节药的临床评价指导原则”见附件二。
II. 1期研究
A．研究设计
开放性单盲或双盲设计可用于最初的单剂量药物耐受性研究和某些药物剂量的探索性研究，但对于更多的1期延长试验则应该采用有安慰剂对照的双盲设计。B．研究人群
1．被收入医院或临床机构的成人。
2. 血脂正常的志愿者可以入选单剂量药物耐受性研究或短期多剂量的药物耐受性/药代动力学研究。但是，对于其它研究，受试者应具有异常的血脂水平，且尽可能按表型进行分类。
3．育龄妇女、儿童以及患有严重疾病的患者，例如血液病、肝病、肾病或心脏病患者应被排除在1期研究的范围之外。对于无生育能力的妇女和老年患者则可鼓励她们参加药代动力学研究（另见“可能用于老年人的药物研究指导原则”）。
4．受试者至少在四周之内（最好在六周之内）未服用任何其它药物。如果正在服用血脂调节药，受试者应该经历一段时间的药物洗脱期，足以使血脂恢复到服药前的水平并清除残余药物在体内的储存。
C．实施研究
1．所有患者均应接受标准的饮食。
2．对患者应进行仔细的病史核对和体格检查。
3．血清或血浆样本都可用于测定血脂参数，只要能保持各项研究之间的一致性即可。
4．安全性评价至少包括下列指标：
a. CBC、白细胞分类计数和血小板
1 N.I.H，出版物编号90-2964A，1990年2月
b. P.T.和P.T.T.
c. 血清Ca、Na、K、Cl、P和HCO
3
d. 血清总蛋白质、白蛋白、尿酸、肌酐、BUN、胆红素（总）以及淀粉酶
e. 空腹血糖
和 TSH
f. 血清T
4
g. 碱性磷酸酶、SGOT、SGPT
h. 尿检
i. 心电图（某些药物可能需要动态心电监测）
D.研究药物、其活性成份和/或其代谢产物的吸收、分布、代谢和排出的药代动力学研究，应该在1期临床研究期间开始。血标本采样时间的设定应反映药物代谢产物以及药物原形成份的动力学特征。
III. 2 期研究
A．概述
1．2 期临床试验的设计应该为3 期临床试验设计提供依据。2 期临床试验的结果应得出有关新药常见副作用的性质和严重程度的评价数据。2 期临床试验还应包括一个平行剂量-效应研究，其覆盖的一系列药物剂量水平应足以在药物剂量-效应曲线上体现药物的初始特性。
2．2 期临床试验应设计为双盲安慰剂对照研究。
3．患者的病史应包括家族史、饮酒史、吸烟史、运动/日常活动水平和饮食习惯。
4．患者的膳食方案应受到监控和约定。这方面可以参考美国胆固醇教育纲要指导原则2。对于IIa和IIb型高脂血症的受试者，应执行美国胆固醇教育纲要（N.
C. E. P.）规定的第一步膳食方案的最低标准（或同等标准），或者在必要的情况下执行更为严格的方案。在试验期间受试者应该始终执行一个膳食方案。
针对高三酰甘油血症（包括V型高脂血症）受试者进行的研究，所执行的一般应比美国胆固醇教育纲要规定的第一项饮食制度限制更多的总脂肪摄入。
5．如果受试者的血脂水平未稳定在研究方案规定的限度内，膳食治疗导入期的时间可以延长。
2 美国胆固醇教育纲要，高血胆固醇检测、评估、治疗专家组报告。《内科学文献》，148：36-69，1988。
6．以脂类终点变量作为评价标准的多剂量研究，建议测定三次治疗前血清胆固醇和三酰甘油数值，最好间隔一到四周测一次。但是，应该看到，门诊患者测量的数值并不能准确反映住院患者的基线水平。药物治疗期间，血脂的测量间隔应不少于一周。
7．通常，应该测定总胆固醇、总三酰甘油、HDL-胆固醇和计算的LDL-胆固醇水平。另外，在2 期或3 期的研究结果中，药物对于载脂蛋白AI、总载脂蛋白B 和脂蛋白（a）的作用特性（如果有）也应有所体现。在有限的患者亚组中，药物对于脂蛋白成份的作用应采用超速离心法和其它适当的方法进行评价。对于影响HDL代谢药物的研究，HDL亚组分和脂蛋白粒子应采用恰当的已认证的方法进行分析。对于乳糜微粒血症患者，乳糜微粒组分应采用离心法进行定量测定。
研究方案中应明确规定入选该研究要求的脂类水平。关键研究的有关脂类的入选标准应该对应于药物的目标人群。对于2a 和 2b型高脂血症患者，可参考执行美国胆固醇教育纲要的相关指导原则。应至少进行2次（最好是3次）治疗前的血清脂类测定，最好间隔一到四周，而且要确定HLP的类型。受试者在研究的入选期之前，其基线LDL-胆固醇数值应是稳定的。研究方案中应就其稳定程度加以说明。建议在药物治疗之前，两次LDL-胆固醇之间的差值不大于12%（以较高值为准）。选用任意截取测定值方法判定高脂血症时，结果应能回归到均值。在进行研究设计和数据分析时应考虑这一点。
在针对降低三酰甘油药物疗效而设计的研究中，大多数情况下，应重点选择在饮食治疗期间平均空腹三酰甘油水平在500-1500 mg/dl的IV型和V型高脂血症患者作为受试者。每项研究都应纳入足够数量的空腹乳糜微粒血症患者。 8．治疗前和治疗后的一般健康检查包括所有患者的眼部检查（常规检查、眼底检查和视敏度测定），以及对足够数量的患者进行裂隙灯检查。某些药物可能要求在基线期和药物治疗期进行全套眼科检查（包括裂隙灯检查）。专项研究另见附件一。
B．2 期研究早期
1．研究人群：患者应为有行为能力的成年人，最好高脂蛋白血症是其唯一诊断。育龄妇女、怀孕妇女或计划怀孕的妇女应该排除在研究范围之外，但无生育能力的妇女和老年受试者可被纳入研究（另见“可能用于老年人的药物研究指导
原则”）。
2．虽然随访次数在某种程度上要根据1 期研究的数量和结果以及药物的化学性质确定，但一般安排患者在试验的前两到四周每周进行一次随访，接下来的六到八周每两周进行一次随访。每次随访常规安排安全性指标的实验室检查和适当的体格检查（包括测量体重），血清脂类水平需每两周测量一次。三个月后，对患者后续的两到三个月随访可以安排每月进行一次，此后的随访频率，可以安排为每两个月一次。
C．2 期研究后期
1．研究人群可以包括有心脏病或其它慢性病的患者。如果动物生殖研究的所有三个阶段已经完成而且结果无意外，采用工具避孕法避孕的育龄妇女也可以入选研究。服用口服避孕药的妇女应排除在外，因为公认的口服避孕药会对血脂产生作用。针对试验药物与其它药物的相互作用可以进行评价，例如评价试验药物与抗凝血药、洋地黄、利尿剂、β-受体阻滞剂、降压药、血管扩张剂、镇静剂以及其它降血脂药的相互作用。接受β-受体阻滞剂、噻嗪类药物或雌激素/孕激素治疗的受试者可能要求进行单独的亚组分析。针对某些药物成份，最好在研究其在人体内药物相互作用之前就其与肝脏混合功能氧化酶的相互作用进行研究。
2．在患者随机分组前，根据其血脂异常类型、年龄、性别、种族、某些危险因素或其它伴随疾病对患者进行分区（分层），有助于使各治疗组的患者的情况较为均衡，可能的情况下尽量分别对各个亚组进行分析。
3．随访患者的频率基本与2 期研究早期相同。
4．所有患者在给药前后都要进行心电图检查。
IV. 3 期研究
A．研究设计和设置
1．以药品疗效和安全性评价为目标的临床研究，应为前瞻性随机双盲安慰剂对照的平行研究。关键研究应特别包括六个月的安慰剂对照试验，并根据轻度到中度高脂血症患者的代表性临床剂量区间，平行设置药物各剂量组（在适当的情况下，可以在四个月的药物治疗后考虑添加树脂）。试验药物还应该和已上市的相同化学类别的对照药物进行对比，也可以和相同治疗类别的对照药物进行对比。
多中心协作临床试验必须具有统一的方案，方案中应明确规定如何进行各项数值的测定以及如何进行数据的系统报告。所有参与研究的医师都应该采用相同的标准决定某个患者是否可以纳入研究范围或是否可以继续接受治疗。
临床试验中所有研究人员对于患者中止治疗的决定，如果在研究方案中无明确的参考意见，则应在采取行动之前告知研究监察员，除非是严重的医疗紧急情况。
药物组和安慰剂组应进一步细分，至少是为了便于分析。在随机分组之前将患者按年龄、性别、种族、血脂异常程度和特定的风险因素进行分层，有助于加强统计效率。
如果研究中存在一种以上的高脂血症类型，应考虑按疾病类型进行组别的分层和平衡。另外，对于治疗2a、2b型高脂血症的药物，药物的疗效应针对杂合家族性高脂血症和家族性混合高脂血症分别进行特征描述。
多中心试验开放扩展研究得出的数据为药品安全性和有效性的评价提供了辅助支持。要得出口服吸收药物获得上市的数据，一般需要至少1500名患者一年的药物临床观察，以及500名患者两年的药物临床观察。对于安慰剂或活性药物对照的开放扩展研究，建议在试验的后期，将对照组受试者的治疗方案改为胆酸结合树脂或维持原活性对照药物而非试验药物，这样得出的数据会更有用。
2. 对于关键研究，应在药物治疗开始前安排至少8周的膳食疗法以评价患者反应情况。如果此期间脂类水平和体重不稳定，则需要更长时间的评价。 B．研究人员
1．关键研究的人员应具有使用降脂药物的经验并且愿意参与多中心协作研究。
2．一般情况下，每一位研究人员都应该入组足够样本量的患者，以便其分中心研究结果能得到有意义的评价。
C．研究人群
1．研究人群包括基线LDL-胆固醇和/或三酰甘油水平升高（定义见III.A.7.节）的成年人（18岁以上）。基线水平升高的标准应在研究方案中明确，以便确定研究人群与目标人群之间的关系。
2．怀孕的妇女以及计划怀孕的妇女应排除在研究范围之外。如果药品的动物生殖研究所有三段试验全部完成，而且研究结果无意外，则使用认可的避孕方法
的育龄妇女可被纳入研究范围。研究方案中应明确说明避孕方法，而且在开始试验药物治疗之前，每一位育龄妇女都要进行妊娠试验。由于口服避孕药可影响血脂水平，所以针对采用口服避孕药的妇女还应进行亚组疗效分析。
3．请参见附件一中有关确定研究样本量时需考虑的因素部分。
D．疗效评价
1．疗效评价应该包括下列内容：
a.评价脂类改变程度，最好表示为从基线到终点的每个脂类参数百分比变量的均数、中位数和变化范围。
b.在适当情况下，可根据基线脂类异常的程度和/或脂蛋白紊乱的遗传类型、年龄、性别、种族以及合并用药的划分，评价受试者的反应率。
c.计算或测定出的LDL-胆固醇和总血清或LDL-载脂蛋白B水平应该作为研究的主要终点指标。次要的脂类终点指标应包括总胆固醇、总三酰甘油、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇：HDL-胆固醇率和载脂蛋白AI。某些3 期研究还需要提供免疫沉淀法测定脂蛋白（a）、HDL亚组分和/或HDL粒子水平以及有关载脂蛋白E的附加数据。
1．基线和终点脂类参数在第三节A段第7项有描述。在试验期间，前四个月至少每月测量一次血脂，之后每两个月测量一次。
2．对于可吸收的药物，一般要求LDL胆固醇结果与基线相比至少有15%的降低，而且对其它脂类参数无不良改变才能获得上市批准，。对于不吸收的药物，较小幅度的治疗效果有可能获批， 但仍要取决于其安全性。如果试验药物还申报了治疗黄瘤症的适应证，则必须提供能证明其与平行对照组相比黄瘤的数量和/或实体大小较基线有明显减少的数据。
E．安全性评价
对于需进行多年的3 期和4 期临床试验，最好考虑指定一个药物安全性和疗效监察委员会以定期审查收集的数据。根据这些数据，委员会应就进一步的研究给予意见，并从安全性方面的考虑决定是否有必要修改研究方案。委员会还应每年向FDA提交其审查过的数据总结。委员会提出任何有关研究的修改意见都应立即提交FDA审查。
1．安全性反应类别
a.所有死亡事件（可采用FDA1639号表格“不良反应报告”来报告）。
(1) 药物毒性导致的死亡（说明毒性的性质）
(2) 心肌梗死导致的死亡
(3) 猝死
(4) 其它心血管事件导致的死亡（说明具体的事件）
(5) 其它死亡事件 (具体说明)
b.非致死事件
(1) 确诊或疑似药物中毒（具体说明）
(2) 心肌梗死
(3) 其它心血管状况的发生或恶化，例如心绞痛、高血压、心电图基线改变、
充血性心力衰竭、血栓性静脉炎、心律失常、脑血管机能不全或脑卒中、周围血管病变
(4) 非心血管疾病的发生或恶化，例如糖尿病、白内障、高尿酸血症、肝胆
疾病、肾病、凝血病、肌病等等。
F．患者随访时间推荐表
1．随机化前期
随访1（受试者筛选）：医师对研究项目进行说明，在取得患者的知情同意后收集病史（包括吸烟史、饮酒史、和其它伴随用药的使用情况）并进行基本的实验室检查，包括血脂测定。
随访2（2到4周以后）：排除不合格的患者；其它患者进行全面体格检查及更为充分的心血管风险因素评估，包括活动水平、眼科检查（见第三节A段8项）、心电图检查。重复测定血脂，评估当前的饮食结构并说明研究制定的膳食方案。如果能够收集到患者家庭成员的血脂异常情况或数值也应该记录下来。
随访3（随访2之后2到4周）：在饮食方面给予患者更多的指导，并对患者的依从性进行评估；重复血压、体重和血脂的测定。如果基线情况已经确定，患者即可随机分配到治疗组。
随访4（随访3之后2到4周）：进行第二次饮食和血脂评估（注意：膳食方案导入期应不少于6到8周）。
2.随机化后期
a. 在最初的6个月内，至少每个月安排患者进行一次随访，之后每两个月一次。
至少每两个月取得一次有关膳食方案依从性和饮食结构的数据，而且要对患者的药物依从性进行衡量。第1、2、4、6个月时应进行适当的实验室安全性数据测定，之后定期监测。
b. 每隔6个月：收集简要病史和体格检查
c. 每隔12个月：进行全面的病史评估和体格检查，包括眼科检查和心电图检查。应特别关注心血管状况的评估。
3．错过的随访：如果患者错过了某次常规随访，研究人员应尽快电话联系患者并安排新的随访时间，最好约定在原随访时间的14天内。
4．出现患者地址变迁，且新住址处有另一位研究人员进行本临床研究，应努力使该患者在研究中继续随访。如果该患者无法进行随访，则应中止其研究。 5．中途退出：在研究期间，至少每六个月申办方应设法联系一次患者或其医师，以便确定患者的健康状况。
G．统计分析
在试验结束时，主要统计分析结果应着重于评价每个治疗组和每个疾病类别中（高脂蛋白血症的类别、是否显现具有预后重要性的其它因素）LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、三酰甘油和载脂蛋白的变化幅度和持续性。对于安慰剂对照试验，应比较对照组相对于药物治疗（各剂量）组中每位患者较其基线值百分比变化的均值和中位数，并且验证在试验样本量确定之前制定的统计假设。对于阳性对照试验，应针对每个分析时点计算并设置百分之九十五（95%）的置信区间。通常情况下还考虑从患者疾病类别、年龄、性别、种族、相对体重、血压、吸烟及饮酒情况、是否有糖尿病、研究中心及研究人员、治疗持续时间、基线血脂水平以及其它可能的相互作用等方面着手，进行额外的协变量分析。每个亚组的药物疗效情况尽可能的以相对频率直方图和/或散点图的形式表示。在某些情况下，可以分析相同或不同脂蛋白分组间药物疗效与基线水平之间的相互关系，例如不同基线LDL水平对应LDL-胆固醇变化幅度的关系。
针对不良反应和非预期事件，以及特定的临床和实验室发现，应采用类似的分析方法。治疗组、剂量、治疗时间、年龄、性别和其它基线特征应可用于风险率分析。除了分析集中整合数据之外，每位研究人员还要分别进行各自分中心数据的分析。
统计分析应运用意向-治疗分析方法和除外缺失重要时间点和参数资料的病人样本后的附加分析法。还应该按照饮食和药物的依从程度进行分析。
V. 推荐的专项研究
A．阐明作用机制或模式的研究
1．脂蛋白周转率和总交换性脂蛋白库
2．脂蛋白受体活性，受体与非受体介导脂蛋白摄取率
3．凝血试验，血小板功能
4．针对动物试验模型中动脉粥样硬化的影响
B．特殊人群研究
1．儿童（附件二中的指导原则）
C．专项安全性试验
2．针对选择性腹部手术患者的肝组织活检
3．针对有兴趣的调脂药物服用者而进行的体内胆汁性结石确证研究
4．已知或疑似增加胆囊疾病或胆汁性结石药物在长期给药之前或之后的胆囊超声波检查
附件一
样本量
申办方必须根据下列考虑因素及产品适应证申报中指出的任何附加因素计算确切的样本量。
a. 试验目标和具体的终点变量。
b. 研究的持续时间。
c. 可能影响研究结果的患者特征。
d. 研究结束时试验的各项比较结果（统计假设）。
e. 药物组和安慰剂组的可预期事件发生率。
f. 试验中需要监测某些（事件）现象的发生情况或各事件发生率之间的差别；试验用药组和对照组患者自基线起平均脂类变化之间的差值；试验用药组和对照组中可预期实现目标调脂量的病例数百分比等。
g. 主要终点测量的预期方差（它的合理性需要证明）。
h..在研究样本中检测出某（事件）现象的可能性，即预测试验的能力（1-β，等等）
i. 用于测定a 到 c 所列项目的统计学显著性的拟定水平（α误差）。此处应考虑中期分析频率。
j. 预计研究期间试验用药组和对照组受试者的中途退出率。
附件二：儿童用调节血脂药临床评价指导原则
I、概述
有证据表明，在许多情况下，导致成人严重心血管疾病的动脉粥样硬化形成过程起始于儿童时期。调节血脂药对成人的临床疗效（即减少冠状动脉疾病）难以证实，部分原因是由于治疗时已经太迟。所以，尝试从儿童期开始控制某些高风险个体的致病因素是合情合理的。
FDA已经公布了《婴儿及儿童用药评价一般指导原则》。针对儿童进行的调节血脂药临床研究应遵守该一般指导原则。
由于针对青年受试者的其它类药物评价研究存在很多不同的拟定治疗方法，因此需要对儿童用调节血脂药物的各临床研究提供附加注释。给一些表面上健康的儿童服用调节血脂药物，以便防止其未来产生疾病。儿童使用调节血脂药时，需要考虑的一个重要问题就是儿童的中枢神经系统和其它身体器官的生长发育可能特别需要的脂类物质。由于某些调节血脂药物的作用位置和/或程度尚不清楚，所以不能确切地预计严重不良反应的发生。另外，药物治疗将延续多年，在儿童生长发育非常迅速的各个时期持续使用的问题。总之，在该年龄组，目前还不能确定药物预期的药理学作用（调节血脂）一定会降低动脉粥样硬化的形成率。II、研究人群
A．儿科医师应早期确诊高脂血症患儿。某些儿童被确诊是因为其家族有因动脉粥样硬化性心血管疾病而早亡的家族史。在确定了患儿的高血脂水平后，应按照其脂蛋白异常的程度以及脂蛋白异常是否能反映原发性或继发性高脂血症，并对这些儿童进行适当的分类。继发性高脂血症患者（由于饮食异常、肾病综合、甲状腺机能减退等因素而引起的）不应考虑使用调脂药物治疗。
B．初期研究应只入选根据个人既往史、家族史、体格检查和实验室检验结果判断风险最大的儿童。被证实患有家族性杂合或纯合高胆固醇血症且对膳食疗法反应不满意的儿童符合这一要求。
C．原发性高脂血症患者应在考虑入组药物治疗之前采取饮食控制方案。对于儿童，开始用药之前必须要进行适当的膳食疗法（4-6个月）。如果某儿童在满足了最大风险的要求并实行了精心的饮食调整之后，异常升高的血脂水平还没有接近正常范围，则该儿童可以入组降血脂药物的临床有效性和安全性研究。一般情
况下，膳食疗法要求的最低LDL-胆固醇值是190 mg/dl。同时，HDL水平也可用于判定更高风险的患儿。
D．虽然不可否认针对风险最高的患儿早期治疗的潜在好处，但是让五岁以下的杂合家族性高胆固醇血症儿童接受药物疗法则不太可能。
III、在用于儿童试验开始前进行的药物研究
A．每一种制剂都必须进行处于生长发育期动物用药的综合评价。应该明确的一点是，该药不应导致其身体发育、中枢神经系统功能或最终的生殖能力发生改变。B．在研究儿童用降血脂药之前，必须要对该药的作用机制进行一些了解。虽然可能不了解其分子机制，但必须对其简单的因果关系有更深入的了解。为了在评价某种特定药物时确定其需要监测的生理学参数，必须提供有关该药物作用机制的某些信息。
C．在开始进行儿科研究之前，应当针对药物在成人试验的安全性和有效性进行合理的综合评价。成人临床试验数据应提供药物剂量、反应、作用持续时间以及体内生理过程的指南。
IV、研究方案
A．针于某种特定的药物，应根据其药理学特性制定研究方案。
B．入选药物研究的儿童应分配到适当的年龄组：童年组、青春期前组、青春期组。根据药物特性，可以在给青春期前的儿童用药之前，先进行青春期组儿童用药的研究。药物治疗开始后，要对各个组足够数量的受试儿童进行充分的药物吸收、分布、代谢和排泄的评价。因此，必须确定良好的药物分析方法。试验药物应在其稳定状态下进行动态监测。
C．如果某药物已经被使用若干年，相关数据显示足够样本人群的血脂水平产生了有效的改变，且其安全性也已得到认可，则可进行附加的儿童研究，例如，被诊断为具有高脂血症，但早期冠状动脉疾病风险不太高的儿童可以纳入研究。
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》
抗菌药物临床应用的指导原则 前言 由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最为常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，特制订《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》）。《指导原则》对感染性疾病中最重要的细菌性感染的抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征以及合理给药方案的制订原则进行阐述，并列出常用抗菌药物的适应证及注意事项，各种常见细菌性感染的病原治疗，以期达到提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用的目的。 《指导原则》共分四部分，一是“抗菌药物临床应用的基本原则”，二是“抗菌药物临床应用的管理”，三是“各类抗菌药物的适应证和注意事项”，四是“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”。对上述内容有以下几点说明。 1、本《指导原则》为临床应用抗菌药物获取最佳疗效，并最大程度避免或减少不良反应而制定，不是教材或参考书，也不涉及具体的给药方案。 2、本《指导原则》主要限于治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的抗菌药物，不包括各种病毒性疾病和寄生虫病的治疗药物。 3、本《指导原则》中抗菌药物临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循，各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各种感染的病原治疗则供临床医师参考。 4、为加强对抗菌药物临床应用的管理，本《指导原则》对抗菌药物应用中的管理也提出了要求，应当遵循。 5、本《指导原则》仅涉及国内临床常用抗菌药物的部分品种，重点介绍各类药物的抗菌作用、适应证和注意事项，有关抗菌药物临床应用的详细内容仍应参考有关专业书籍。 6、本《指导原则》中涉及临床各科部分常见和重要的感染性疾病，其他未涉及的感染仍应参考有关专业书籍。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
冻干技术指导原则(4.21)1
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
治疗呼吸机临床评价技术指导原则
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
仿制药的晶型研究技术指导原则
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................
2016年抗菌药物临床应用指导原则考题及答案
《抗菌药物临床应用指导原则》培训试题 单位：姓名：分数： 单项选择题（3*10=30分） 1.老年人和儿童在应用抗菌药时，最安全的品种是（）： A. 氟喹诺酮类 B. 氨基糖苷类 C. β—内酰胺类 D. 氯霉素类 2.根据我院抗菌药物归类分线情况，属于二线药物的是（）： A. 注射用阿莫西林克拉维酸钾 B. 注射用头孢呋辛钠 C. 阿奇霉素分散片 D. 盐酸去甲万古霉素 3.对产生超广谱β–内酰胺酶的细菌感染的患者进行治疗时宜首选（）类抗生素。 A. 碳青霉烯类 B. 氯霉素类 C. 大环内酯类 D. 氨基糖苷类 4.引起医院内感染的致病菌主要是（）： A. 革兰阳性菌 B.革兰阴性菌 C. 真菌 D. 支原体 5.在细菌所引起的医院内感染中，以（）感染在我国最常见。 A. 尿路感染 B. 术后伤口感染 C. 肺部感染 D. 皮肤感染 6.抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。不符合合理使用抗生素的原则的是（）： A. 病毒性感染者不用 B. 尽量避免皮肤粘膜局部使用抗生素 C. 联合使用必须有严格指征 D. 发热原因不明者若无明显感染的征象可少量应用 7.下列哪种手术宜预防性应用抗生素（） A. 疝修补术 B. 甲状腺腺瘤摘除术 C. 乳房纤维腺瘤切除术 D. 开放性骨折清创内固定术 8.耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）的治疗应选用（）： A. 青霉素 B. 头孢拉啶 C. 头孢哌酮 D. 万古霉素 9．预防用抗菌药物药缺乏指征(无效果，并易导致耐药菌感染)的是（） A. 免疫抑制剂应用者 B. 普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者 C. 昏迷、休克、心力衰竭患者 D. 以上都是 10．经临床长期应用证明安全、有效，价格相对较低的抗菌药物在抗菌药物分级管理中属于（）。 A. 非限制使用抗菌药物 B. 限制使用抗菌药物 C. 特殊使用抗菌药物 D. 以上都不是 二．判断题（3*10=30分） 1．按照抗菌药物临床使用分级管理要求，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类。（） 2．局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，青霉素类、头孢菌素类等可局部应用。氨基糖苷类等可局部滴耳。（） 3．预防应用抗菌药物，术中需要追加的情况见于手术时间长（>3小时）或术中失血量大（>1500mL）。（） 4．新生儿禁用四环素类、喹诺酮类抗菌药物，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药避免应用。（） 5．确定为肠球菌感染，不宜再选用头孢类抗菌药物。（） 6．预防应用抗菌药物要求Ⅱ类切口的停药时间为3至7天。（）
超声软组织切割止血系统同品种临床评价技术审查指导原则(征求意见稿)
超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10
若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10
注册申报资料技术指导原则
流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。
【良心出品】2019抗菌药物临床应用指导原则
1.磷霉素的适应证，错误的是C、磷霉素钙可用于预防尿路感染 2.下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂ADE 3.关于脓胸的治疗原则，叙述有误的是ACDE 4.实施淋巴管造影术的患者，建议预防性使用（）类抗菌药物1次B、第一代头孢菌素 5.人工瓣膜感染性心内膜炎、真菌性心内膜炎疗程需（）或更长，以降低复发率D、6～8周 6.以下属于Ⅰ类切口（清洁手术）的是E、手术不涉及炎症区，不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官 7.使用四环素治疗无效的是A、变形杆菌 8.使用（）时，应注意抗生素相关腹泻和假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药B、克林霉素 9.治疗A组溶血性链球菌所致的肺脓肿，宜选药物为A、青霉素 G 或青霉素 V 10.下列关于吸入炭疽的治疗说法错误的是C、宜选磺胺类治疗 11.浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮类和氨基糖苷类等，可采取（）给药D、一日一次 12.可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物B、两性霉素B 13.下列关于性传播疾病说法正确的是D、同时检查和治疗性伴侣 14.红霉素不能作为下列哪种疾病的首选药物BDE 15.急性化脓性骨髓炎疗程为C、4～6周 16.经验治疗气性坏疽的宜选药物为B、克林霉素+大剂量青霉素 17.严重中性粒细胞缺乏持续时间超过（）天的高危患者和实体器官移植及造血干细胞移植的患者，在某些情况下也有预防用抗菌药物的指征C、7 18.急性细菌性中耳炎的病原菌以（）最为常见，三者约占病原菌的近 80%E、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌 19.万古霉素对以下哪些微生物敏感A、葡萄球菌、链球菌 20.下列关于立克次体病说法正确的是A、立克次体病是由立克次体科，柯克斯体科，巴通体科中的多个属、种的病原微生物引起的感染病
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，