药物制剂开发中对晶型的考虑
药物晶型 无定形 水合物 无水物
药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物的固态形态之一，它们在药物制备和药物性质方面都具有重要的影响。
本文将分别对药物晶型、无定形、水合物和无水物进行详细的介绍，以便读者更好地理解这些药物固态形态的特点和应用。
一、药物晶型在固体药物中，晶型是指药物分子在晶格中的排列方式。
药物晶型的不同会对药物的物理性质、化学活性、生物利用度等产生巨大的影响。
主要晶型包括多晶型和单晶型两种。
1. 多晶型多晶型指的是同一种药物在结构上存在多种结晶形式。
多晶型的存在可以使药物的稳定性和溶解度发生变化，从而影响其在制剂中的使用效果。
2. 单晶型单晶型指的是一种药物只存在一种结晶形式。
单晶型的药物通常具有更稳定的性质，并且更容易进行制剂加工，因此在药物研发中具有较高的价值。
二、无定形无定形是指一种物质没有规则的结晶结构，其原子、分子的排列无规则。
在药物研发中，一些药物由于生产过程的影响，会形成无定形的固态形态。
无定形的药物通常具有较大的比表面积和较高的活性，但其稳定性和溶解度却常常较差，因此在制剂加工中需要特殊处理。
三、水合物水合物是指某种物质中包含结合水分子的结晶形式。
水合物广泛存在于化学品和药物中，其存在会影响药物的稳定性和溶解度，且在制剂中的使用也需要特别的注意。
四、无水物无水物是指某种物质中不含有结合水分子的固态形式。
无水物的存在会对药物的稳定性和溶解度产生重要影响，因此在药物研发和制剂加工中都需要针对其特性进行研究和控制。
结语药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物固态形态中常见的形式，它们在药物的制备和性质上均具有重要的影响。
了解和研究这些药物固态形态的特点，不仅有助于提高药物的质量和稳定性，还有助于拓展新的药物研发方向。
希望读者通过本文的介绍，能够对药物固态形态有更清晰的认识，从而推动药物研发和制剂加工的进步。
零一、药物晶型1.1 多晶型与单晶型在药物研发中，晶型对于药物的性质和稳定性具有重要的影响。
多晶型的存在使得药物在制剂中的性能可能会有所变化，这对于药物的加工和使用都提出了要求；而单晶型的药物由于结晶结构较为有序，因此在稳定性和制剂加工方面有着明显的优势。
化学药物制剂研究技术指导原则
化学药物制剂研究技术指导原则药物制剂是将药物通过一系列化学技术和工艺方法加工成最终产品的过程。
药物制剂研究技术是指在药物研发的过程中，通过不同的化学方法和手段来改进药物的药理活性、溶解性、稳定性、生物利用度等性质，以提高药物疗效。
以下是一些化学药物制剂研究技术的指导原则：1.药物分子的设计和合成：药物分子的设计是药物研发的第一步，需要考虑药物的目标，如靶点、疾病类型等。
同时，合成路线需要设计合适的化学反应，选择适合的反应条件，以及考虑合成的效率和纯度。
2.药物晶型的研究：药物晶型对药物的物理化学性质和溶解度有重要影响。
因此，研究不同的药物晶型，确定最稳定和最溶解度高的晶型，有助于提高药物的稳定性和生物可利用性。
3.药物固体分散体制剂的研究：一些药物具有溶解度低的特点，使得其生物可利用性受到限制。
通过研究合适的载体和添加剂，制备药物固体分散体制剂，可以增加药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。
4.空气敏感药物的保护：一些药物在与空气接触时容易发生氧化反应，导致药物失去活性。
因此，在制剂研究中，需要采取合适的措施，如选择合适的包装材料、添加适当的抗氧化剂，以保护药物的活性。
5.控释型制剂设计：控释型制剂可以延长药物在体内的停留时间，减少用药次数，提高患者的依从性。
通过研究药物的释放机制和控释系统，可以设计出适合不同给药途径和药物性质的控释型制剂。
6.纳米药物的研究：纳米药物是近年来快速发展的研究领域，通过将药物包裹在纳米颗粒中，可以提高药物的溶解度、稳定性和体内分布，从而提高药物的疗效。
研究纳米药物的合成和表征方法，有助于制备出更有效的药物制剂。
总之，化学药物制剂研究技术是药物研发中不可或缺的一环。
通过合理的设计和研究，可以提高药物的性能和疗效，为临床治疗提供更好的药物选择。
同时，研究还需要遵循相关的伦理和法规要求，确保制剂的安全和质量。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
药物多晶型与仿制药开发
药物多晶型与仿制药开发原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
FDA对仿制药多晶型的要求FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。
FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。
且能够按照GMP要求生产。
无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。
多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。
多晶型与生物利用度原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。
因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。
药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE 影响程度的重要依据。
对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。
对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。
此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。
多晶型与药品质量控制标准制定如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
FDA 关于晶型的指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
药物晶型筛选 溶剂设计-概述说明以及解释
药物晶型筛选溶剂设计-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中非常重要的一环。
在药物研发中，晶型选择能够直接影响药物的物理和化学性质，进而对药物的稳定性、生物利用度和溶解性等方面产生影响。
而溶剂设计则是为了在晶型筛选过程中，找到适合药物晶型生长的溶剂，从而提高晶体的质量和高产率。
在药物晶型筛选中，晶型的选择不仅考虑到药物的物理化学性质，还需要兼顾制备上的可行性和工艺性。
因此，为了能够筛选到适合的晶型，需要进行一系列的实验和分析。
通过调整结晶条件和溶剂体系，能够优化药物晶体的形态、尺寸和晶型等特征。
而溶剂设计则是为了选择合适的溶剂，以提高晶体的质量和产率。
药物晶型筛选和溶剂设计对于药物研发具有重要的意义。
首先，晶型的选择能够直接影响药物的溶解性和稳定性，进而影响药物的生物利用度和药效。
因此，通过晶型筛选能够寻找到更适合的药物晶型，提高药物的疗效和药物的制剂性能。
其次，溶剂设计不仅可以提高晶体的质量，还可以提高晶体的产率，降低成本和提高效益。
因此，药物晶型筛选和溶剂设计在药物研发过程中具有非常重要的作用。
综上所述，药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中不可忽视的环节。
通过晶型筛选和溶剂设计，能够优化药物的药物性质和制剂性能，提高药物的疗效和生物利用度。
因此，加强对药物晶型筛选和溶剂设计的研究，对于促进药物研发的进展具有重要的意义。
1.2 文章结构文章结构部分的内容应该包括对整篇文章的组成和各个章节的内容进行简要介绍。
具体编写如下：文章结构分为引言、正文和结论三个主要部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的。
首先概述了药物晶型筛选和溶剂设计的背景和意义。
然后介绍了文章的结构，包括主要章节和内容的安排。
最后明确了本文的目的，即通过对药物晶型筛选和溶剂设计相关知识的介绍和讨论，提高读者对该领域的了解和认识。
正文部分包括药物晶型筛选和溶剂设计两个小节。
其中，药物晶型筛选部分将介绍晶型的概念和分类、晶型筛选的方法和技术以及晶型对药物性质和稳定性的影响等内容。
制剂的晶型
制剂的晶型
制剂的晶型是指药物或化合物在固态下的结晶形式。
不同的晶型可以对药物的性质、稳定性、溶解性以及生物利用度产生显著影响。
以下是晶型的一些重要概念：
1. 多态性(Polymorphism)：
多态性是指化合物在固态下能够形成两个或两个以上的晶型，而且这些晶型在结构上是不同的，但是分子组成是相同的。
每种晶型具有特定的晶体结构和物理性质。
多态性对于药物的稳定性和溶解度等方面有重要影响。
2. 同质异形体(Pseudopolymorphs)：
同质异形体是指化合物的固态形式，其化学组成相同，但晶体结构不同。
同质异形体可能由于结晶条件的不同而形成。
3. 溶解性和生物利用度(Solubility and Bioavailability)：
药物的晶型可以直接影响其在体内的溶解性和生物利用度。
一些晶型可能更容易溶解，从而提高药物的生物利用度，而其他晶型则可能导致药物难以溶解，从而影响药物的吸收和效果。
4. 药物稳定性(Drug Stability)：
不同的晶型可能具有不同的化学稳定性。
某些晶型可能更加稳定，更不容易受到湿度、温度或其它环境因素的影响，从而增加药物的保存期限。
5. 制剂工艺(Formulation Processing)：
制剂工艺对于药物晶型也可能产生影响。
在制备药物的过程中，晶型可能会发生改变，这可能会影响到药物的最终性能和效果。
因此，药物制剂中晶型的选择和控制对于药物的效果和性能至关重要。
在药物研发和制造过程中，需要对晶型进行系统的研究和控制，以确保药物的质量、疗效和稳定性。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
药物晶型略谈
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•
5.结晶速度：结晶速度大，则结晶中心增多，晶体长的细小，且往往长成针状、树 枝状。反之，结晶速度小，则晶体长得极大。如岩浆在地下缓慢结晶，则生长成 粗粒晶体组成的深成岩，如花岗岩，但在地表快速结晶则生成由细粒晶体甚至于 隐晶质组成的喷出岩，如流纹岩。结晶速度还影响晶体的纯净度。快速结晶的晶 体往往不纯，包裹了很多杂质。
研发中心----
药物晶型略谈
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1
引言---几个问题
• • • • • •
何为晶型，其特点？ 晶体如何形成？ 晶型样品的制备？ 药物晶型的稳定性？ 药物晶型检测？ 晶型定性、定量控制？
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总述
• 晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的 有效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制 剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。 • 同时，晶型在原料药的纯化，分离效率，和材料特质等方面也有重要 影响。对于存在多晶型的药物，国际药物监管机构要求新药和仿制药 的申报者提供资料来证明其对晶型有足够了解和控制。 • 一般情况下，药企会首选热力学最稳定的优势晶型进行新药研发，以 保证药品的有效性、安全性与质量可控。但有些时候，药企也会选择 高能量的亚稳定晶型或无定型物来提高产品的生物利用度或者选择新 型固体形态以便规避有关专利。
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决定晶体生长形态的外因
结晶速度
外因通过内因起作用
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• 1.涡流：在生长着的晶体周围，溶液中的溶 质向晶体粘附，其本身浓度降低以及晶体生 长放出热量，使溶液密度减小。由于重力作 用，轻溶液上升，远处的重溶液补充进来， 从而形成了涡流。涡流使溶液物质供给不均 匀，有方向性，同时晶体所处的位置也可能 有所不同，如悬浮在溶液中的晶体下部易得 溶质的供应，而贴着基底的晶体底部得不到 溶质等等，因而生长形态特征不同。 • 为了消除因重力而产生的涡流，现已在人造 地球卫星的失重环境中试验晶体的生长。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法介绍药物的多晶型是指同一种药物分子在固态下可以形成不同的晶体结构。
不同的多晶型可能具有不同的物理性质和药效，因此对药物多晶型进行准确的鉴别非常重要。
本文将介绍药物多晶型的鉴别方法，并探讨其在药物研发和质量控制中的应用。
药物多晶型的形成原因药物分子在固态下形成多晶型的原因主要有以下几个方面： 1. 分子结构的柔性：某些药物分子具有柔性结构，可以通过旋转、弯曲等方式形成不同的晶体结构。
2. 晶体生长条件：药物晶体的形成受到晶体生长条件的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
3. 晶体核心的形成：晶体的核心形成过程中，分子可以以不同的方式排列组合，导致多种多晶型的形成。
药物多晶型的重要性药物多晶型的存在对药物的稳定性、生物利用度和溶解度等性质有着重要影响。
不同的多晶型可能具有不同的晶体结构和晶格参数，从而导致药物在溶解度、溶解速率、溶液稳定性等方面的差异。
因此，准确鉴别药物多晶型对于制定合理的药物制剂工艺和调整药物性能非常重要。
药物多晶型的鉴别方法1. 热分析法热分析法是一种常用的药物多晶型鉴别方法，包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。
这些方法通过对样品在不同温度下的热行为进行分析，可以鉴别不同多晶型的转变温度、熔点等物理性质。
2. X射线衍射法X射线衍射法是一种常用的晶体学方法，可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定其晶体结构和多晶型。
不同多晶型的晶体结构会导致衍射图谱的差异，因此X射线衍射法可以用于药物多晶型的鉴别。
3. 傅里叶变换红外光谱法傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）可以测量药物样品在红外光谱范围内的吸收峰，从而确定其分子结构和功能基团。
不同多晶型的药物样品在红外光谱上会表现出不同的吸收峰，因此FT-IR可以用于药物多晶型的鉴别。
4. 核磁共振波谱法核磁共振波谱法（NMR）可以通过测量药物样品的核磁共振信号来确定其分子结构和分子环境。
不同多晶型的药物样品在NMR谱图上会表现出不同的信号模式，因此NMR可以用于药物多晶型的鉴别。
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药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
难溶于水的皮质类激素醋酸泼尼松及泼尼龙均存在多晶型现象，片剂溶出度试验发现两者的稳态与亚稳态片剂的溶出度存在显著差异。
盐酸林可霉素存在多晶型现象，以晶型I为原料的胶囊溶出快于以晶型II为原料的胶囊。
不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水针剂，一种在冬季低温时生成大量沉淀，另一种则始终澄清，生产上认定以I型晶型为原料可保证制剂的质量。
多晶现象还影响其压片成型的性能，如不同溶剂结晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片剂，其抗压程度不同。
制剂工艺可影响药物晶型：a.制剂工艺中粉碎过程可引起温度升高使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。
b.制粒过程加入的水和含醇水溶液作为粘合剂导致药物的晶型发生转变。
c.干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。
当然类似的案例还有很多，这都是主药的多晶现象，还有药用辅料的多晶结构也可以影响药物的溶出和功效。
2）药物不同晶型对药效的影响同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收分布，排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。
如阿莫西林的4种多晶型分别含1H2O、2H2O、3H2O和无H2O，体外溶出试验结果为3水合物：95.5%，1水合物：83.5%，无水物：67.6%，2水合物：15.8%；西米替丁多晶型中，以A型疗效最好，原因是不同晶型的溶解差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别。
磺胺二甲嘧啶I型和II型晶体的溶解速率有显著差异，制成混悬液给大鼠灌胃结果II型较I型吸收好。
葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减少；阿司匹林的晶型有I型和II型，相同给药剂量下服用II型的血药浓度超出I型达70%。
总之，药物多晶型很重要且关键的药学问题，但从目前申报的研究资料中发现，研究单位对制剂工艺过程中晶型问题的研究较少，主要是由于制剂中添加了大量的辅料，给识别药物中的原料药的晶型带来了一定的困难。
通常解决的方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究。
如果发现制剂过程中晶型发生了变化，应考虑采用其他适宜的方法制剂；避免在制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体内的溶出和吸收。
下图示为：是否为固体口服制剂及混悬液制定多晶型治疗标准评价思维导图3、如何研究药物晶型？药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
1）X-射线衍射法XRD是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
2）红外吸收光谱法IR不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪坐等20多个品种。
3）熔点法和热台显微镜法如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。
部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。
一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。
如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。
两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。
4）热分析法不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。
热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。
热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。
热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。
5）偏光显微镜法偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。
两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。
正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。
透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。
由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360度时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。
偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以淮确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。
6）核磁共振法不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR比较，也可获得测试样品的具体晶型。
尤其是近年来出现的固态13C —NMR、高效质子去藕合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
3、国内外应对药物多晶型的方法对比美国：FDA网页center for drugevaluation and research关于药物申报书，对于填写多晶型现象的两个表格要求如实填报的核心问题是：a该药物是否存在多晶型，如果肯定有，应分别描述其XRPD、DSC、显微镜和光谱特征；b各种晶型是否具有不同的熔点，溶解度和稳定性等性质，如果是，是否会影响药物的安全性，有效性，应做出对药物多晶型可以接受的判断；c药物的性能试验结果是否已掌握其中各晶型比例的变化及其影响溶出速率的规律，是否能控制。
如果控制不了，则要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和功效的晶型变化据以作出判断。
FDA只接受一个药物的一种晶型的注册备案，就是只发给一张“身份证”。
药物多晶型作为知识产权收到专利保。
中国：规定在申报新药时：a研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺；b比较各晶型间的有关理化性质（熔点，溶解度，稳定性，红外光谱，粉末X-衍射图）的差异；c各晶型的相互转化。
相比之下，我国在晶型的鉴别和药物晶型的研究方面有待进一步提高。
只要充分认识药物结晶性欲药物质量控制的相关性，才有助于在生产和研发过程中优化条件，降低生产成本，减少能源和资源的消耗及对环境的污染，在贮藏过程中保证制剂的物理化学稳定性，另一方面了解各种因素对多晶型药用的影响，可以选择合适的晶型，最大限度减少低效无效晶型的生产，确保药品使用的安全性和有效性，同时，寻求药物新的晶型，提高药物疗效。
但药物晶型与疗效的关系目前了解得还不太多,特别是晶型为什么能影响疗效,尚待进一步研究。