光动力疗法作用机制的研究进展
肿瘤光动力疗法诱导细胞凋亡机制研究进展
等等 ， 从而对蛋 白质 、 核酸和脂类等生物大分子产生 破 坏 作 用 ， 细胞 的结 构 和功 能 受 到严 重 影 响 ， 致 使 导
一
是 选 用 可见 光 及 近 红 外 部 分 ） 射 患 瘤 部 位 ， 用 照 利
局 部 光敏 剂 的光化 学 反 应 ， 生 多种 活 性 氧 物质 ， 产 从
而干 扰 肿瘤 细 胞 的 生 长 并 导 致 其 死 亡 ， 到 治 疗 目 达
的 。 由此 可 以看 出 ， 敏 剂 本 身 对 肿 瘤 组 织 并 没 有 光
造 成 的损 伤 称 为第 １类 损 伤 ； 一 种 是 光 敏 剂 将 能 另 量 传 递 给 周 围 的 氧 分 子 使 其 成 为 单 线 态 氧 （Ｏ ） ， 称 为 Ⅱ型光 动 力 反应 ， 此 造 成 的损 伤 称 为 第 Ⅱ类 由 损 伤 。在 这 两 种 光 动力 反应 过 程 中产 生 了一 些 对 生 物 体 有 害 的活 性 氧 物 质 （ Ｏ ） Ｒ Ｓ是 指 含 氧 而 且 Ｒ Ｓ ，Ｏ 有 高 度化 学 活 性 的一 些 分 子 ， 单线 态 氧 、 氧 阴离 如 超 子 、 自由基及 过 氧 化 氢 等 等 。这 些 分 子 能 损 伤 蛋 羟 白质 的巯 基 和 氨 基 等 基 团 而 使 蛋 白质 发 生 变 性 、 交
度 和部 位 的选 择 ） 使 Ｐ Ｔ具 有 能 相 对 特 异 性 地 杀 ， Ｄ
功 能 的 改 变 和 破 坏 ； 外 还 能 损 伤 ＤＮ 的 分 子 结 另 Ａ 构 。通过 这 些 作 用使 细 胞 受 到严 重 影 响 直 至死 亡 。 肿 瘤 光 动 力 治 疗 就 是 将 光 敏 剂 涂 抹 在 肿 瘤 表
光动力学疗法对肿瘤细胞信号传导通路作用的研究进展
酸 和脂 类 大 分 子 产生 破 作 用 ， 细 胞 的 结 构 和 功 能 受 到 严 重 使
影 响 ， 致 细 胞 凋 亡 或 死 亡 ， 起 到 治 疗 作 用 。 该 作 用有 两 种 导 而 类型 ： 一种 是 光 敏 剂 通 过 电子 或 质 子 （． Ｈ＋） 转 移 引 起 自 ｅ或 的 由基 的 氧化 还 原 反 应 ， 为 Ｉ型 光 动 力 反 应 ； 一 种 是 光 敏 剂 称 另
作 用 对细 胞 呼 吸 的 抑 制 作 用 。表 明 Ｐ Ｔ主 要 作 用 于 线 粒体 膜 Ｄ 而 对 呼 吸链 的 主要 组 成 没 有 损 伤 ， 通 过 Ａ Ｐ减少 导 致 细 胞 坏 能 Ｔ 死， 也能 通 过 激 活 半 胱 天 冬 酶 （ａｐｓ） 径 导 致 细 胞 凋 亡 。释 ｃｓａ 途 ｅ 放 出的 细 胞 色 素 Ｃ 形 成 ｄ Ｔ 、 亡激 活 因子 Ｉ Ａ Ａ －） 能 Ａ Ｐ凋 （ Ｐ Ｆ１ 以及
光 动力 学 疗 法 （ｈｔ ｙａｆ ｅ ｐ ，Ｄ ） 又 被称 为光 辐 照 ｐｏ ｄｎｎｃｔ ｒ ｙＰ Ｔ ， ｏ ｉ ｈａ 疗 法 （ｈｔａｉｉ ｈｒ ｙ 或 光 化 学 疗 法 （ｈｔ ｈｍ ｔｅ ｐ ） ｐｏ ｒ ａｏ ｔ ａ ） ｏ ｄ ｔｎ ｅ ｐ ｐｏ ｃｅ ｏ ｒ ｙ 。 ｏ ｈａ 该 方 法 是 利用 光 敏 剂 分 子 接受 特 定 波 长 的 光 能 后 通 过 光 化 学 反 应 和 能 量 传递 过 程 将 光 能 转 化 为 分 子 内能 ， 有 氧 条 件 下 ， 在
产 生 多 种 活 性 氧 物 质 （ａｔｅｏｙｅ ｐｃ ｓＲ Ｓ ， 括 单 线 态 ｒｃｖ ｘｇｎｓｅｉ ， Ｏ ）包 ｉ ｅ
氧 （ ，、 自由基 、 自由 基 、 氧 化 氢 等 ， 而 对 蛋 白质 、 ）氧 Ｏ 羟 过 从 核
光动力学疗法及其在眼病治疗中的作用
１ 光动力学疗 法的机理
Ｐ Ｔ的基本原理是在静脉内注射光敏感 剂联合低能量 的光 ，导致靶组织受损和周 Ｄ 围组织局限性热损伤。为了产生预期结果 ，光敏感剂必须首先进入肿瘤组织或新生血管
组 织 ，然后 利用 低 能 量 的光 ，通 常是 激光 ，照 射靶 组 织 激活 光 敏感 剂 。激光 释放 一定 波
对靶 组织 周 围 的损 伤 。 因此 光敏 感 剂在 细胞 内的分 布 和定 位非 常重 要 。从 生 物化 学 角度 看 ，Ｐ Ｔ诱 导 的细 胞 损 伤 主 要 有 两 种机 制 ：凋 亡 （ｐｐ￣ｉ）和 坏 死 （ｅｒｓ ） Ｄ ａｏ ｔ ｓ ｎｃｏｉ 。位 于 ｓ 线 粒体 的光 敏 感剂 只 诱 导细 胞 凋 亡 ，而 位 于原 生 质 膜 时则 导致 细胞 坏死 Ｊ 。 损 伤 靶 组 织血 管结 构 Ｐ Ｔ 诱 导 组织 损伤 的主要 机 制是 导 致 血 管 闭塞 ，从而 使 血 管 损 伤 和 血 流 Ｄ 淤滞 。Ｐ ＤＴ首先 损 伤 血 管 的 内皮 细 胞 ，使 内皮 细 胞 骨 架 结构 重排 ，内 皮 细 胞 收 缩 ，暴 露 基底 膜 ，从 而触 发 血小 板 聚集 使 靶 组 织 受损 ¨ 被 激 活 的 血 小 板 释 放 血 管 介 质 ，如 引。 血 栓素 、组 胺 和肿瘤 坏 死 因子 ，这些 血 管 介 质 可 触 发 连 锁 反 应 ，包 括 激 活 血 小 板 的 增 殖 、血栓 形 成和 血 管 收 缩 ，血 管 通 透 性 增 加 导 致 血 流 淤 滞 和组 织 缺氧 ｌ］ ｉ、调 节 机 １。 ｉ ４ ｉ 体免 疫功 能 Ｐ Ｔ 可激 活 免 疫 反 应 ¨ 在 Ｐ 诱 导 的肿 瘤 损 伤 中 ，它 对 炎 症 细 胞 的损 Ｄ 。 岍 ． 伤 和释 放 的炎 症 介 质 起 着 主要 作 用 。用 Ｐ Ｔ 治疗 的患 者 可 检 测到 白细胞 介 素 一１、 白 Ｄ ８
光动力疗法在皮肤肿瘤治疗方面进展
武警 医学院学报
・
第 １ 卷 第 ３期 ６
Ｖｏ ． ６ Ｎｏ． １１ ３
２０ ０ ７年 ５月
Ｍａ ０ ７ ｙ２ ０
３２ ・ ３
Ａｅａ Ａｃ ｄ ｍｉ ｅ Ｍｅ ｉｉ ａ ＰＡＰ ｔ ａ ｅ ａ ｄｃ ｎ ｅ Ｃ Ｆ
种肿瘤消融方法 。１７ ９８年 Ｄ ｕ ｈｒ ｏ ｇ ｅｔ ｙ等… 对 Ｐ Ｔ进 行 了 Ｄ
广泛 的研 究 ，并 将 Ｐ Ｔ应用 到皮 肤 癌 以及 其它 肿 瘤 治疗 Ｄ
中。近年来 随着 Ｐ Ｔ疗法的不断 改进 ，有 丰富的资 料证实 Ｄ
对皮肤 良、恶性 疾患 非常 有效 【 。特 别是 国 内外学 者将 其 ２ ］ 应用于非黑 素性 皮肤肿瘤 的治疗 ，取得 了令人满意疗效 。
一
衍生物、以及 ｌｅｕ ｘｐ ｙｎ（ ｕ ｅ） ｕ ｔ ｍ ｔ ａｈｒ ｓＬ ． ｘ等。第 ２ ｔｉ ｅ ｉ Ｔ 代光敏 剂在光敏活性、吸收光谱和组织选择性方面比第 Ｊ 代光敏 剂有很大改进，部分地克服 了第 ｌ 代光敏剂光敏期短，作
用的光 波波 长较 长等 缺点 ，因而增 加 了作 用 的深度 ，产生 的单态氧也较 多 ，对肿瘤更具选择性【 。 ３
≥ 辫≥ ｉ
光动 力疗法在皮肤肿 瘤治 疗方面进展
Ａｄ ａ ｅ ｎ ｐｈ ｔ ｄ ｎ ｍ ｉ ｈ ｒ ｐｙ ｉ ｒ ａ ｍｅ ｔｏ ｋ ｎ ｃ ｎｃ ｒ ｖ ｎｃ ｓ ｏ ｏ ｏ ｙ ａ ｃ ｔ ｅ ａ ｎ ｔ ｅ ｔ ｎ ｆｓ ｉ ａ ｅ
边 鹊桥 （ 天津市 第三中 心医院皮肤科， 天津 ３ １ ） ０ ７ ００
１ １ 第 ｌ 光 敏 荆 ． 代
聚及适宜 的可见 光照射 等步骤 进行 。正常情 况下 ，Ａ Ａ在 Ｌ
光动力疗法治疗恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病的临床效果及安全性卜彬彬刘萍毕海霞江馨蕙
光动力疗法治疗恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病的临床效果及安全性卜彬彬刘萍毕海霞江馨蕙发布时间：2023-05-16T02:34:35.078Z 来源：《健康世界》2023年8期作者：卜彬彬刘萍毕海霞江馨蕙[导读] 目的：为改善恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病患者的免疫功能，降低血清炎症因子水平云南省楚雄州人民医院皮肤科云南楚雄 675000摘要：目的：为改善恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病患者的免疫功能，降低血清炎症因子水平，提高安全性，对光动力疗法的治疗效果作进一步探究。
方法：回顾性分析2021年7月-2022年10月在本院接受治疗的恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病患者为研究对象，共计40例，按接收治疗顺序平均分为对照组和观察组（每组各20例）。
结果：观察组免疫功能指标、炎症因子水平明显优于对照组，不良反应发生率低，治疗总有效率、患者满意度更高，差异明显，P＜0.05，存在对比意义。
结论：光动力疗法在恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病手术治疗基础上应用效果显著，有效改善患者免疫功能，降低血清炎症因子水平，治疗效果更满意，建议推广此项治疗方案。
关键词：光动力疗法；恶性皮肤肿瘤；癌前期皮肤病；临床效果；安全性恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病多采用手术治疗来控制疾病发展，防止出现转移，但会对美观度会造成一定影响[1]。
光动力疗法是目前临床上出现的一种新型治疗方法，是利用光动力效应，特定波长照射肿瘤部位，选择性杀灭肿瘤细胞，破坏肿瘤，减轻对机体皮肤组织的损伤。
本文对40例恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病患者采用手术联合光动力疗法治疗与单纯手术治疗对照研究，具体内容如下。
1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析2021年7月-2022年10月在本院接受治疗的恶性皮肤肿瘤及癌前期皮肤病患者为研究对象，共计40例，按接收治疗顺序平均分为对照组和观察组（每组各20例）。
观察组男12例，女8例；年龄（53-78）岁，均值（63.77±3.35）岁；病程2-5年，均值(3.63±0.27)年；对照组男13例，女7例；年龄（52-79）岁，均值（63.52±3.64）岁；病程1-5年，均值(3.47±0.32)年；两组数据比较，p＞0.05，具有可比性。
PDT肿瘤精准治疗之光动力疗法
光下的一切可能，尽可能做到以下几点：
A、留在加有避光窗帘的房间内，避免阳光直射; B、只使用一个60瓦灯泡（11瓦节能）或更少瓦数的灯泡; C、患者可以观看电视，安全距离至少2米以上，并佩戴墨镜； D、患者不要使用电脑。
39
光动力疗法(PDT)后患者避光指南
第2-7天
患者眼睛依然对较强的光线敏感，皮肤对光仍是敏感的，仍 然需要佩戴墨镜，并注意以下事项： A、渐渐增加室内照明光线，在这个星期可以慢慢恢复到正 常的室内照明状态； B、在白天保持在室内，避免坐在靠近窗户处，天黑以后可
Photofrin®为红褐色冻干粉剂，常温贮存，有效期5年。 该药于1984年在美国Roswell Park癌症研究所开发成功（曾用 名Photofrin II，DHE），1993年在加拿大首先批准上市， 其后相继在荷兰（1994）、日本（1994） 美国（1995）、法国（1996）、 德国（1997）等国也获政府药管 部门批准。截止2016年10月，全 球范围内相继已有28个国家和地 区批准上市。目前，正在中国 （含港澳台地区）递交注册资料。
图3 PDT后4周，肿瘤 坏死脱落,管腔通畅
图片由南方医院肿瘤光动力中心提供
32
直肠癌的光动力疗法(PDT)
ＰＤＴ前
ＰＤＴ中
ＰＤＴ后48小时
ＰＤＴ后2年
图片由南方医院肿瘤光动力中心提供
33
膀胱癌的光动力疗法(PDT)
ＰＤＴ治疗前
ＰＤＴ治疗中
ＰＤＴ后48小时
ＰＤＴ后2个月
图片由南方医院肿瘤光动力中心提供
★ 实用性/便于临床普及
16
PDT光敏剂在肿瘤组织中选择性储留
17
肿瘤光动力疗法(PDT)的临床应用
PDT 光敏剂 （Photofrin）
抗肿瘤光敏剂的研究进展
Ｊ Ｆ ｕ ｊ ｉ ａ ｎ Ｍｅ ｄ Ｕｎ ｉ ｖ
２ ０ １ ３ Ａ ｐ ｒ ｉ ｌ ， ｖ 。 １ ４ ７ Ｎ 。２
… ～
１ ２１
抗 肿 瘤 光 敏剂 的研 究 进 展
蔡 良知 （ 综述 ） ， 黄 明东 ～，陈 卓 。 （ 审校 ）
关键 词 ： 光动力学疗法 ； 肿 瘤 ；光 敏 剂 ；文 献 综 述 中 图分 类 号 ： Ｒ ４ ５ ３ ；Ｒ ４ ５ ４ ． ２ ；Ｒ ７ ３ ｏ ． ５ ； Ｒ ９ ８ ６ 文献标识码 ： Ａ 文 章编 号 ： １ ６ ７ ２ ４ １ ９ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ １ ２ １ — ０ ６
产物光 敏 素 Ｉ Ｉ（ Ｐ ｈ ｏ ｔ ｏ ｆ ｒ ｉ ｎ Ⅱ， 化 学结 构见 图 １ ） 中 ＤＨＥ等 有效 成分 的含量 在 ８ ０ 以上 。光 敏 素 Ⅱ在 人体 内的半 衰期 高 达 １ ０ ０ ｈ以上 ， 在 最 大 的肿 瘤 与
正常 组 织 的 浓 度 比出现 在 给药 后 ２ ４ ～７ ２ ｈ 。１ ９ ９ ３
光 系统 的发展 ， Ｐ ＤＴ 在 肿 瘤 方 面 的 治 疗 应 用 愈 加 受
光敏 剂 的选择 与使 用 是 Ｐ Ｄ Ｔ 的核 心 问题 。在 光敏 剂 的发展 过程 中 ， 迄 今 只 有少 数 几 种 光 敏 剂得 到 官方批 准 。笔 者 对 近 年 来 光 敏 剂 在 抗 肿 瘤 应 用 中的研究 进展 进行 归 纳 和 总结 ， 旨在 为 研 发 更 稳定
一
ｓ ｉ ｓ ） 和 自噬 （ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｉ ｃ ｃ ｅ ｌ ｌ ｄ ｅ ａ ｔ ｈ ） ， 其 中凋 亡 被 认
为是其 导致 细胞 死亡 的主要途 径［ ３ ］ 。通 常 认 为 ， 细
光动力疗法治疗宫颈病变的临床应用
系统医学 2024 年 1 月第 9 卷第 2期光动力疗法治疗宫颈病变的临床应用朱园园1，管东东2，史文燕2，陈迎港11.滨州医学院附属医院妇产科，山东滨州 256600；2.滨州医学院附属医院妇科，山东滨州 256600[摘要] 光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT ）是一种微创疗法，通过光化学反应选择性破坏靶组织，不仅达到治愈的作用，而且对正常组织损伤较小。
因其安全性高、局部创伤小、可重复治疗、不易耐药等特点，现广泛应用于临床肿瘤、皮肤病、妇科疾病等。
文章通过总结国内外临床研究，对PDT 治疗宫颈病变的临床应用进行综述。
[关键词] 光动力疗法；宫颈病变；宫颈癌；人乳头瘤病毒[中图分类号] R711 [文献标识码] A [文章编号] 2096-1782（2024）01(b)-0186-04Clinical Application of Photodynamic Therapy in the Treatment of Cervi⁃cal LesionsZHU Yuanyuan 1, GUAN Dongdong 2, SHI Wenyan 2, CHEN Yinggang 11.Department of Gynaecology and Obstetrics, the Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou, Shandong Province, 256600 China;2.Department of Gynaecology, the Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou, Shandong Province, 256600 China[Abstract] Photodynamic therapy (PDT) is a minimally invasive therapy that selectively destroys target tissue through a photochemical reaction. It not only has the effect of healing, but also has less damage to normal tissue. Because of its high safety, small local trauma, repeatable treatment, not easy drug resistance and other characteristics, it is widelyused in clinical tumors, skin diseases, gynecological diseases. This article reviewed the clinical application of PDT in the treatment of cervical lesions by summarizing clinical studies at home and abroad.[Key words] Photodynamic therapy; Cervical lesions; Cervical cancer; Human papillomavirus宫颈癌（Cervical Cancer, CC ）是全世界女性第四常见的癌症，也居于女性癌症病死率第四位[1]。
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率较高,16岁以下的79例(占74.5%),老年患者14例(占13.2%),其原因主要与肝肾功能低下有关。在性别上由于大部分患者性别未记载,所以不能说明性别与不良反应的关系。2.2 106例不良反应在时间分布中,小于30min的发生率较高,占89.9%,这与药物浓度、滴速和过敏体质有关。2.3 不良反应的类型很多,但主要集中于变态反映(占90.5%)。2.3.1 过敏性皮疹为76.4%,占变态反应的84.4%,是最常见的不良反应,临床上主要表现为皮肤发红、瘙痒,全身出现大量药疹。停药后症状可以自行消失。2.3.2 过敏性休克对机体危害最大,是最严重的不良反应,占不良反应的9.4%,临床症状主要表现为突然出现哮喘样发作、呼吸困难、口唇紫绀、烦躁不安、意识不清、抽搐、血压为0、高热、头晕、恶心、呕吐等。若出现过敏性休克应立即停药,进行抢救〔1,2〕。2.4 有报道,该药静脉输液的正常速度为1.0～2.5mlΠmin,即40～100滴Πmin。在106例不良反应中,青年人的滴速为120滴Πmin,超过正常滴速,使机体内药物量过大,而引起不良反应。儿童以20滴Πmin的滴速输注,不良反应发生率大大降低。3 讨论要解决或防止不良反应的发生,广大医务人员应注意以下几点。3.1 药物因素 双黄连注射液为复方中药制剂,虽然组成中药只有3味:金银花、连翘、黄芩,但每一味中药都含有多种成分。在制备工艺中,若使一些大分子抗原或半抗原物质进入注射液中,可能容易引起不良反应。而金银花中的有效成分绿原酸是一种致敏原,且在控制质量标准时又采用绿原酸作为主要质控指标,所以就在注射过程中不可避免的出现过敏。因此,有必要对双黄连注射液进行系统的药学及药性、毒理学研究,以彻底避免其过敏反应或其他副作用的发生。3.2 患者个体因素 双黄连注射液致老年和小儿患者的不良反应发生率高于青年患者,尤其是过敏性休克、呼吸心跳骤停等严重不良反应,原因可能是由于此类患者肝肾功能不完善,解毒及排泄能力及对药物不良反应的耐受性较差所致,故往往发病急骤、病情危重。因此,儿童和年老体弱者应用双黄连时更应提高警惕,密切监测不良反应的发生〔6〕。过敏体质患者的不良反应发生率高于非过敏体质患者,在使用双黄连注射之前,应询问有无过敏史,对有药物过敏史的应慎用。3.3 药物配伍 双黄连注射液常与青霉素类药物配伍使用,在配伍使用中也有不良反应发生的报道。由于青霉素类抗生素为公认的致敏药物之一,与双黄连注射液配伍应慎用〔7〕。刘栓娣等〔8〕报道,双黄连不宜与硫酸阿米卡星、氨苄西林钠配伍,配伍用时,前者产生沉淀,后者则使溶液颜色变深、pH值下降。3.4 给药浓度和速度 药物的不良反应一般认为是与人体的个体差异、药物纯度及药理作用有关,但与药物的浓度和滴速也有很大关系。双黄连用药剂量超过60mgΠkg・d、液体中药物浓度大于1%、或滴速在80滴Πmin以上时,容易引起和加重不良反应,如双黄连所致的“酒醉貌”及腹痛,是由滴速过快引起,多数不良反应病例的头痛、头晕等症状,可在减慢滴速后消失。因此,临床应用双黄连滴速不宜过快,剂量不宜过大,稀释用溶媒不宜过少,对儿童及年老体弱者尤应如此。10岁以下儿童应用双黄连时最容易致不良反应,认为可能与医务人员对儿童用药的剂量折算关系尚不准确,造成超计量用药也有一定关系,应当引起重视。3.5 首次用药,重点监测 双黄连不良反应多在首次用药30min内发生,说明其不良反应主要为速发性变态反应,故医护人员应将“首次用药的30min内”作为双黄连不良反应的重点监测时间,以防不测。3.6 其他①据调查双黄连在出厂6个月内使用无不良反应,6个月后才开始出现不良反应,出厂时间越长,其不良反应发生率亦越高,最后全部使用者都有不良反应发生,这可能与双黄连长时间贮存时其化学成分发生变化有关,因此,
医护人员应尽量避免使用出厂时间较长的双黄连(如超过两年);②双黄连不良反应的发生率以每年的第三季度最高,可能与该季节气温较高影响制剂稳定性有关,为确保双黄连的质量和疗效,应采取现配现用的方法,并严格执行无菌操作;
③部分医护人员受“中药毒性小,较安全”传统观念的影响,
对急、重症或儿童患者,因治疗心切,往往超过常规剂量用药,应予避免。
光动力疗法作用机制的研究进展张 林 虞乐华 综述第三军医大学附属新桥医院康复理疗科,重庆 400037
)
光动力疗法(photodynamictherapy,PDT),即使用激光照射被化学物质染色的生物组织,产生光化学效应,从而对一些疾病有治疗作用,属于光化学疗法的一种。早在1900年,Raab首先发现光敏细胞毒反应。20世纪70年代,PDT在各种良性疾病和恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成就〔1〕。近年来,随着PDT在肿瘤临床治疗的深入研究,光动力疗法有望成为继手术、放疗和化疗而后的第四种特殊类型的肿瘤治疗方法。虽然国内外众多学者对PDT的作用机制进行了不懈的研究,但PDT的确切作用机制还没完全阐明。本文就近十年来国内外有关研究PDT作用机制的文献作一综述。
1 PDT可能的作用机制Ξ
1900年Raab首先观察到生物体内的PDT,即用吖啶橙染
19 《激光杂志》2003年第24卷第2期 LASERJOURNAL(Vol.24.No.2.2003
)
Ξ收稿3月25日收稿作者简介:张林,男,36岁,主治医师,1990年毕业于安徽蚌埠医学院,现在第三军医大学康复理疗专业攻读研究生。色草履虫后,被日光照射者死亡,而避光者生存;当时认为光和化学致敏物质作用后产生了对生物体的毒性作用。1904年Tappeiner指出,光诱发强烈的敏化反应时必须有分子氧的存在,并把有分子氧参与的这种光敏化反应称为光动力作用(Photodynomiceffect)。后来,逐渐发现,具有与光作用的化学物质至少有好几百种。1924年Plicard用紫外线照射肿瘤时见到橙红色荧光,认为血卟啉(HP)与肿瘤可能有亲和性。1942年Auleretal报道,从血红质中提出来的非金属卟啉(He2matoporphyrin)注入带瘤的大鼠后,肿瘤组织易于吸收这类物质;用紫外光照射,则肿瘤区呈红色荧光反应,并在注射He2matoporphyrin后用普通光照射治疗动物肿瘤。1960年Lipson等研制出血卟啉衍生物(HematoporphyrinDerivative,HPD),并发现它对肿瘤组织有亲和性;并于1966年试将HpD作光敏剂用于治疗肿瘤患者,注射HpD数小时后对转移性乳腺癌组织有选择性破坏作用。已知能进入恶性肿瘤组织可发出荧光的光敏物质有亚甲蓝、四环素、荧光素钠盐、吖啶橙等。但它们在肿瘤组织中的亲和力及潴留时间均不如血卟啉衍生物。在动物实验中,经注射血卟啉衍生物后用激光照射注射后的动物肿瘤。其效果是肯定的。此阶段,对光动力疗法作用机制的认识已逐步从整体发展到细胞、分子水平。人们认识到PDT是一种光激发的化学疗法,是光化学疗法的一种。光动力作用的发生需要光敏剂、适当波长的光、适当浓度的氧和适当的温度四个条件的同时存在〔2〕。由于光敏剂在各组织中的半衷期不同并有亲肿瘤组织的特性,使得一定时间后肿瘤组织中的光敏剂的浓度高于其周围正常组织,在特定波长的光辐射下,光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态,受激发的光敏剂将能量传递给氧,产生一些活性氧分子(radicaloxygenspecies,ROS)。ROS通过氧化作用来攻击细胞结构,可造成细胞膜或蛋白质的氧化损伤,最终导致细胞死亡。光动力反应主要有两类:一是三线态光敏剂与底物直接作用引发的自由基光氧化反应(TypeⅠ);二是三线态光敏剂首先与三线态氧分子(3O2)作用生成单线态氧(1O2),然后活泼的1O2再去氧化底物(TypeⅡ)。它们共同的基础是三线态光敏剂。单线态氧是一种高反应活性的物质,它具有亲电性,能高效的氧化生物分子。在大多数情况下,2型反应起主导作用。其他活性物质,如羟基自由基、超氧阴离子自由基等也参与了光化学反应的某些过程。单线态氧与氧化物都具有细胞毒作用,尤其单线态氧是光动力作用诱导肿瘤的主要损伤形式。它能造成癌瘤中的微血管急性损伤〔3〕,并引起血管阻塞,从而造成局部缺血和肿瘤细胞死亡〔4〕。Webber等研究认为PDT通过以下三种机制杀灭肿瘤细胞:光毒作用直接杀灭;引发凋亡;局部血管闭塞导致的继发性细胞死亡〔5〕。此外,有研究表明免疫系统也参与了光动力杀灭肿瘤细胞的过程〔6〕。研究表明,一般光敏剂有在增殖活跃的细胞中优先聚集的特性。新生细胞的细胞膜上表达大量的低密度脂蛋白受体(lowdensitylipoproteinreceptor,LDLP),肿瘤细胞具有比静止细胞更多的LDLP。从而使一些易附于LDLP上的亲脂性光敏剂在肿瘤细胞上高度聚集,直接杀灭肿瘤细胞。而亲水性光敏剂则更多的通过白蛋白和血清蛋白的运输,聚集在肿瘤的间质和血管组织,阻塞血管,切断肿瘤的氧和营养物质的供应,间接起到杀伤肿瘤细胞的作用。1.1. PDT对亚细胞结构的作用国内外学者在研究光动力疗法作用机制时,都不同程度地观察了亚细胞结构的变化。有的认为线粒体受损最早。Chiu等研究发现线粒体中的细胞色素C通过线粒体膜向外逸散导致细胞凋亡在PDT中起一定作用〔7〕。有的报道细胞膜是早期损伤部位。光敏效应引起细胞膜离子通透性和膜粘稠性改变,导致葡萄糖和甘油等物质转运受抑制。有的报道指出,光敏效应是多种细胞器受损〔8〕。有实验观察到光动力疗法所致线粒体和胞核损伤较早,表现在线粒体聚集和空泡化、胞核多形和核质轻度溶解,其他细胞器未见明显破坏。出现许多多核巨细胞,细胞内含有各种畸形细胞核。提示细胞质分裂不但受到阻碍,中期细胞的染色体也受明显破坏。光敏效应对胞核的损伤作用,随细胞不同周期时相而异。S
期易受影响,其他时相敏感性较低。或S期和G1期较敏感,
M期不敏感。现在看来,光敏效应表现在细胞器水平应该是多种细胞器受损。细胞膜、线粒体、胞核、内质网、高尔基器等均可受损。可能存在受损前后顺序。但在亚细胞水平难以明确区分〔8〕。1.2.PDT对分子基因可能的影响有实验表明,光敏效应可抑制细胞质分裂,但不影响细胞核分裂,导致多核细胞产生。在多核细胞内,可看到畸形细胞核。这在正常细胞内是无法看到的。而畸形核的产生可能由第一次成熟分裂或第二次成熟分裂瞬间受伤的染色体分化而形成,导致部分子核畸形失活。这提示光敏效应不但阻碍胞质的分裂,而且对染色质有明显杀伤作用。也有人报道,光敏效应可引起DNA分子损伤、染色体畸变和姐妹染色体互换等变化。从超微形态观察,早期不易发现其变化。一旦细胞分裂为子核后,超微形态改变就可能表现出来了。许多学者在试验中观察到PDT可诱发细胞凋亡〔4〕。细胞凋亡(apoptosis)有别与细胞死亡(necrosis)。细胞凋亡是细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀。其突出的变化是核酸内切酶激活导致的染色体DNA片段化。凋亡细胞的形态改变主要在细胞核:染色质密集,位于邹缩的核膜下,染色质呈边缘化;细胞核高度凝聚;染色质上核小体间连接区被酶切造成DNA断裂;可见凋亡小体。细胞凋亡的发生受凋亡相关基因的调控。但PDT所诱发的细胞凋亡过程中,有那些凋亡相关基因参与及调控机制,现在知之不多。也有指出,如Halkiotis等证实,PDT导致的细胞死亡发生机制不在染色体水平,而在亚细胞水平,诸如细胞膜、线粒体等〔9〕。由此可见,光敏效应对分子基因的影响是否存在,尚有争议。有待进一步的深入研究。