GATA6在肝脏发育中的作用及调控机制
《PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》范文
《PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》篇一一、引言肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展涉及多种基因的调控和表达。
近年来，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）和S100钙结合蛋白家族成员S100A6在肝癌中的研究逐渐受到关注。
PRMT1作为一种重要的甲基转移酶，在多种生物学过程中发挥关键作用；而S100A6则是一种参与细胞内钙离子调节的蛋白。
本文旨在探讨PRMT1对S100A6的调控作用及其对肝癌细胞生物学功能的影响。
二、PRMT1与S100A6的关系PRMT1是一种催化蛋白质精氨酸甲基化的酶，参与多种生物学过程，包括转录调控、信号转导等。
S100A6是S100蛋白家族的一员，主要参与细胞内钙离子的调节。
研究表明，PRMT1与S100A6在肝癌组织中存在共表达现象，且PRMT1的表达水平与S100A6的表达水平呈正相关。
这提示我们PRMT1可能对S100A6具有调控作用。
三、PRMT1调控S100A6的机制PRMT1通过催化精氨酸甲基化来调控下游基因的表达。
在肝癌细胞中，PRMT1可能通过甲基化S100A6的特定位点，从而影响S100A6的活性及与其它分子的相互作用。
这种调控机制可能涉及S100A6的转录、翻译后修饰以及其在细胞内的定位等多个环节。
具体来说，PRMT1可能通过以下途径影响S100A6的功能：1. 甲基化修饰：PRMT1催化S100A6的精氨酸甲基化，改变其构象，从而影响其与其它分子的相互作用。
2. 信号转导：甲基化后的S100A6可能参与信号转导过程，影响下游分子的活性及表达。
3. 细胞定位：PRMT1可能影响S100A6在细胞内的定位，从而改变其功能。
四、PRMT1调控S100A6对肝癌细胞生物学功能的影响PRMT1对S100A6的调控作用对肝癌细胞的生物学功能具有重要影响。
具体表现在以下几个方面：1. 细胞增殖：S100A6的活性及表达水平影响肝癌细胞的增殖能力。
GATA4在肿瘤研究中进展概况
GATA4在肿瘤研究中进展概况王炼; 乔昕; 刘斌; 乔士兴【期刊名称】《《中国实验诊断学》》【年(卷),期】2019(023)012【总页数】5页(P2194-2198)【作者】王炼; 乔昕; 刘斌; 乔士兴【作者单位】吉林大学第二医院肝胆外科吉林长春 130041; 首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科北京 100020【正文语种】中文GATA是一类家族性转录因子，由1个或2个C2-C2的锌指结构所组成，具有高度保守的DNA结合域，从而能够识别DNA中A/T-GATA-A/G序列的蛋白组成，已经证实他们在胚胎器官发育中具有重要作用[1]。
GATA家族含有6个成员，各自在不同组织和器官中具有特异性的表达。
GATA1和GATA2目前为止被认为是造血系统相关因子[2,3]，而GATA3被认为是经典的Th2淋巴细胞转录因子[4]，决定CD4+幼稚T淋巴细胞向Th2亚型分化，同时在乳腺癌[5]和胰腺癌[6]的发生发展过程中起着重要作用。
另外，有研究报道GATA3也是乳腺癌重要的抑癌基因[7]。
因此，GATA3在肿瘤中的作用可能存在两面性。
GATA4、GATA5和GATA6主要是内胚层因子，被证实在内胚层来源器官的正常或肿瘤组织中常存在差异表达[8]。
GATA4、GATA5和GATA6的锌指结构域同源性为80%-90%，其中C末端锌指的DNA序列识别结构域在所有GATA蛋白中都处于保守的状态[9]。
GATA4是含440个氨基酸的蛋白质分子，分子量约为50 kD，其在3个胚层中均发挥作用,目前研究较多的是其在中胚层的作用。
GATA4由于启动子甲基化[10]或核-浆转运异常导致的异位表达及功能失常[11,12]，在肺癌、消化道肿瘤和卵巢癌中很常见。
它可导致上皮特异性标记物(disabled-2，collagenIV或laminin)失表达并引起细胞去分化或下调抑癌基因潜在的靶基因。
总之，GATA4在肿瘤中的作用机制目前尚不十分明确，需进一步研究。
《CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究》
《CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究》CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究一、引言肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。
近年来，随着对肝癌发病机制研究的深入，越来越多的研究关注于细胞间连接蛋白在肝癌发展中的作用。
其中，CLDN6（Claudin-6）作为一种细胞紧密连接蛋白，被证实与肝癌的侵袭、迁移及凋亡等过程密切相关。
本文旨在探讨CLDN6通过调控JAK2/STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制。
二、材料与方法1. 材料（1）细胞系：肝癌细胞系（如HepG2、SMMC-7721等）。
（2）实验试剂：CLDN6抑制剂、JAK2抑制剂、STAT3抑制剂等。
（3）实验仪器：细胞培养箱、流式细胞仪、荧光显微镜等。
2. 方法（1）细胞培养与处理：培养肝癌细胞系，并分别用CLDN6抑制剂、JAK2抑制剂及STAT3抑制剂进行处理。
（2）细胞功能检测：通过划痕实验、Transwell实验等方法检测细胞侵袭、迁移能力。
（3）信号通路检测：利用Western Blot等技术检测JAK2/STAT3信号通路的激活情况。
（4）凋亡检测：利用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
三、结果1. CLDN6对肝癌细胞侵袭、迁移的影响实验结果显示，CLDN6在肝癌细胞中表达较高，且与肝癌细胞的侵袭、迁移能力呈正相关。
当使用CLDN6抑制剂处理肝癌细胞后，细胞的侵袭、迁移能力明显降低。
2. CLDN6对JAK2/STAT3信号通路的影响CLDN6能够激活JAK2/STAT3信号通路，促进肝癌细胞的生长和存活。
当使用CLDN6抑制剂处理肝癌细胞后，JAK2/STAT3信号通路的激活程度降低。
3. JAK2/STAT3信号通路在CLDN6影响肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡中的作用JAK2/STAT3信号通路在CLDN6影响肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡中起着重要作用。
《CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究》
《CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究》CLDN6通过调控JAK2-STAT3信号通路对肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制的研究一、引言肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其高侵袭性、高迁移性以及抗凋亡的特性给治疗带来了巨大的挑战。
近年来，细胞间黏附分子（CLDN）家族中的CLDN6逐渐受到研究者的关注。
本文将着重探讨CLDN6如何通过调控JAK2/STAT3信号通路对肝癌细胞的侵袭、迁移和凋亡产生影响，并进一步探讨其作用机制。
二、材料与方法1. 材料本部分研究使用肝癌细胞系作为研究对象，并收集了相关分子生物学试剂和实验设备。
2. 方法通过采用免疫组化、RT-PCR、Western Blot等技术手段，以及细胞培养、细胞侵袭迁移实验、流式细胞术等实验方法，研究CLDN6对肝癌细胞的影响及其作用机制。
三、结果1. CLDN6的表达与肝癌细胞的侵袭、迁移和凋亡的关系研究发现，CLDN6在肝癌组织中的表达与肝癌细胞的侵袭、迁移能力呈正相关，而与肝癌细胞的凋亡能力呈负相关。
2. CLDN6对JAK2/STAT3信号通路的影响通过实验发现，CLDN6能够显著调控JAK2/STAT3信号通路的活性。
具体来说，CLDN6能够促进JAK2的磷酸化，进而激活STAT3，促进其下游靶基因的表达。
3. CLDN6影响肝癌细胞侵袭、迁移和凋亡的机制经过深入研究，我们发现CLDN6通过调控JAK2/STAT3信号通路，影响肝癌细胞的侵袭、迁移和凋亡。
具体而言，JAK2/STAT3信号通路的激活能够促进肝癌细胞的侵袭和迁移，同时抑制肝癌细胞的凋亡。
而CLDN6的表能够通过对该信号通路的调控，实现对肝癌细胞生物学行为的调节。
四、讨论本研究表明，CLDN6在肝癌细胞中发挥着重要的调控作用，其通过影响JAK2/STAT3信号通路的活性，进而影响肝癌细胞的侵袭、迁移和凋亡。
山西省太原市2024-2025学年高三上学期期中学业诊断生物试题(含答案)
2024~2025学年第一学期高三年级期中学业诊断生物学试卷（考试时间：下午4:00—5:15）说明：本试卷分第Ⅰ卷（选择题）和第Ⅱ卷（非选择题）两部分。
做题时间75分钟，满分100分。
第Ⅰ卷（选择题，共48分）一、选择题（本题共16小题，每小题3分，共48分。
在题目所给的四个选项中，只有一项是符合题目要求的。
请将相应试题的答案填入下表。
）1213141516题号1234567891011答案1.姜汁中的生姜蛋白酶可以促进牛奶中的酪蛋白水解，使牛奶凝固。
传统美食姜撞奶制作时需将牛奶煮沸后冷却至一定温度，再快速冲入盛有现榨姜汁的容器中。
下列叙述错误的是（）A.将牛奶煮沸后冷却至一定温度再冲入姜汁，可防止生姜蛋白酶失活B.快速冲入会使酪蛋白与生姜蛋白酶更好接触，提高反应速率C.适当增加生姜汁量会提高生姜蛋白酶的活性，缩短凝固时间D.将生姜榨成姜汁有利于释放出生姜细胞中的生姜蛋白酶2.生物学实验需要选择合适的实验材料。
下列叙述正确的是（）A.选择水绵和需氧细菌探究水绵细胞光合放氧的部位B.选择过氧化氢和过氧化氢酶探究温度对酶活性的影响C.选择洋葱鳞片叶外表皮细胞观察细胞有丝分裂的过程D.选择黑藻根部细胞观察叶绿体的分布与细胞质的流动3.癌细胞在氧气供应充足的条件下仍主要依赖无氧呼吸产生ATP。
下列叙述正确的是（）A.无氧呼吸过程中，葡萄糖中的能量大部分以热能形式散失，少部分用于合成ATPB.无氧呼吸的第一阶段与有氧呼吸的第一阶段相同，均有丙酮酸和NADH产生C.若某物质能抑制癌细胞中NADH生成水，则此时癌细胞中的耗氧量增多D.若消耗等量的葡萄糖，癌细胞通过细胞呼吸产生的NADH比正常细胞多4.在自然界，植物捕获光能要依靠特定的物质和结构。
下列表述正确的是（）A所有植物细胞中都含有4种色素B.叶绿体中只有叶绿素吸收的光能才能用于光合作用C.叶绿体的类囊体上有巨大的膜面积，有利于充分吸收光能D.植物叶片之所以呈现绿色，是因为叶片中的叶绿体吸收了绿光5.细胞一般会经历生长、增殖、分化、衰老、死亡等过程。
b3galt6基因
b3galt6基因B3GALT6基因是人类基因组中一个重要的基因，它的主要作用是编码一种重要的酶类，这种酶可以参与糖链的合成和修饰，对于人类正常的发育和生长过程有着非常重要的影响。
B3GALT6基因细节B3GALT6基因位于人类基因组的X染色体上，这个基因共有7个外显子序列，它的基因大小约为23kb，编码长度在DNA序列中为2016个碱基对。
转录后，B3GALT6基因表现为一段4007bp长的mRNA。
该基因的编码产物是一种被称为β-1,3-半乳糖基转移酶6（beta-1,3-galactosyltransferase 6, B3GALT6）的蛋白质。
这种转移酶可以参与糖链的合成和修饰，对于多种生命过程有着重要的作用。
B3GALT6基因在人体发育中的作用B3GALT6基因在人类中的表达是相对较广泛的，基因特别在胚胎的发育过程中表现出来。
该基因的表达缺陷会导致一系列发育障碍，包括表现为染色体X上B3GALT6位点的紫质出血症（EDA），以及面部畸形、皮肤异常和发育迟缓的发育障碍。
因此，B3GALT6基因在胚胎发育和生长中的作用是非常重要的。
B3GALT6基因突变会导致疾病的发生当B3GALT6基因在人类基因组中出现突变的时候，它可能会引发一系列的疾病。
最常见的一种疾病是EDS，这是一种稀有的血管性疾病。
EDS患者的血管壁非常薄弱，容易出现紫质出血等严重症状。
研究人员利用CRISPR基因编辑技术将B3GALT6基因进行修复，成功实现了对EDS患者的治疗。
B3GALT6基因在癌症中的作用除了在人类正常发育和生长中功能的表现外，B3GALT6基因在人类肿瘤中也有着重要的作用。
研究表明，B3GALT6基因的表达水平在多种肿瘤中出现了异常变化。
例如，在重症肝炎引发的肝癌发展的过程中，B3GALT6的基因表达水平下降。
同时，B3GALT6表达也与肺癌、乳腺癌、子宫颈癌等多种肿瘤的发生有关。
结论总之，B3GALT6基因在人类发育、生长和疾病控制方面都有着非常重要的作用。
肝细胞与脂肪代谢相关基因的表达调控
肝细胞与脂肪代谢相关基因的表达调控肝细胞是人体内最重要的代谢器官之一，其功能涉及到脂肪代谢、葡萄糖代谢、蛋白质代谢等多个方面。
肝细胞内许多基因负责着这些代谢过程的调控。
其中，与脂肪代谢相关的基因表达调控尤为关键。
脂肪代谢是人体内最重要的代谢过程之一。
它涉及到我们饮食中的脂肪摄入、脂肪的储存与利用等多个方面。
同时，脂肪代谢异常也是导致脂肪肝等疾病的主要原因之一。
肝脏作为人体内最为重要的脂肪代谢器官之一，其对脂肪代谢的调节作用至关重要。
在肝细胞内，有许多基因与脂肪代谢相关。
这些基因的表达调控可影响脂肪的合成、氧化和蓄积等过程。
调控肝细胞内与脂肪代谢相关的基因表达，可以通过多种途径实现。
其中，转录因子、非编码RNA和表观遗传学等因素的调节在其中扮演着重要的角色。
转录因子是一类影响基因表达的调节因子。
在肝细胞内，有多个转录因子与脂肪代谢相关，比如说肝X受体（LXR）、合成控制转录因子（SREBP）等。
这些转录因子的调控，可影响肝细胞内脂肪的合成和蓄积。
非编码RNA（ncRNA）是指没有翻译成蛋白质的RNA分子。
在肝细胞内，有多种ncRNA参与到与脂肪代谢相关的基因表达调控中，比如说微小RNA （miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）等。
这些ncRNA通过与特定的mRNA结合，实现对其表达的调控。
表观遗传学是一类研究非DNA序列的遗传信息传递的学科。
在肝细胞内，表观遗传学调节了许多与脂肪代谢相关的基因表达。
其中，DNA甲基化和组蛋白修饰等是两种重要的表观遗传学调控方式。
这些调控因素可以影响染色质结构和DNA的可读性，从而影响基因的表达。
总体来说，肝细胞内与脂肪代谢相关的基因表达调控涉及到多种机制。
这些机制相互配合，调节人体内脂肪的合成、氧化和蓄积等过程。
对这些调控机制的深入研究，可以为预防和治疗与脂肪代谢相关的疾病提供新的思路和方法。
生长激素在动物发育中的调控作用和分子机理
生长激素在动物发育中的调控作用和分子机理生长激素（Growth Hormone，简称GH），也称生长素，是一种多肽激素，是人和动物体内生长发育和代谢调节的重要因素。
GH的生理作用广泛，包括调节胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，简称IGF-1）合成和分泌、促进动物组织生长、增强代谢机能等。
本文主要探讨GH在动物发育中的调控作用和分子机理。
一、 GH对动物生长发育的调控作用GH可以刺激机体的生长发育，其对动物的整体生长发育、器官和组织的增长和发育都有重要调节作用。
此外，GH对脂肪代谢和骨骼生长等方面具有重要调节作用。
1.1 GH对整体生长发育的调节作用GH通过增强蛋白质合成、促进核酸和多糖的生物合成、提高氮平衡等方式，刺激生长发育，从而影响机体的整体生长。
GH的作用机理与IGF-1密不可分。
GH作用于肝脏，活化IGF-1基因表达，刺激IGF-1合成，促进蛋白质的堆积和细胞增生，从而刺激生长发育。
1.2 GH对器官和组织的增长和发育的调节作用GH的另一个有效作用是对器官和组织的增长和发育的促进。
GH作用于骨骼、软骨和骨髓等骨骼系统，刺激骨骼细胞的增殖和分化，增强骨密度和骨钙化程度，促进骨骼生长发育。
同时，GH对脂肪细胞也有影响，能够抑制脂肪细胞的脂肪积累和分泌脂质，使机体消耗脂肪，从而减少脂肪堆积，促进身体的生长发育。
1.3 GH对脂肪代谢的调控作用GH能够促进脂肪氧化解体，引发脂肪细胞的固有凋亡和速冻，降低脂肪存储，同时GH也通过增加内脏器官和肝脏的代谢率，增强葡萄糖利用和餐后脂肪代谢，降低血清胰岛素浓度，减轻胰岛素代谢负担。
二、GH的分子机理GH及IGF-1在调控动物生长发育过程中形成了一个重要生长轴。
GH作用于肝脏合成IGF-1，IGF-1作为GH的生物主要效应物质，是GH通过特异性受体诱导的分子信号途径的最终表达物质。
2.1 GH的受体GH的生物效应主要是通过与对应受体GH受体（GHR）结合来发挥的。
常春藤皂苷元调控IL-6抑制肝癌细胞增殖的免疫机制
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.09.013常春藤皂苷元调控IL-6抑制肝癌细胞增殖的免疫机制①崔文超刘明远关宝生②曾佳②田亚妮白雪③ （佳木斯大学基础医学院，佳木斯 154007）中图分类号R285 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）09-1864-08［摘要］目的：揭示常春藤皂苷元（HD）对IL-6的调控作用及其抑制肝癌细胞增殖的免疫机制。
方法：①生物信息学分析受IL-6调控的免疫途径：利用GEO2R工具分析基因芯片数据集GSE14632中的差异表达基因，Immport数据库下载免疫基因，筛选二者交集基因，KOBAS数据库对交集基因进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。
②实验验证HD对IL-6的调控作用：Western blot检测HD（0、30、60、120 μg/ml）干预下HepG2细胞内IL-6蛋白的相对表达量；构建H22荷瘤小鼠模型，荷瘤小鼠被随机分为5个实验组，每组12只：对照组、阳性环磷酰胺（CTX）25 mg/kg组、常春藤皂苷元低剂量组（100 mg/kg）、中剂量组（200 mg/kg）和高剂量组（400 mg/kg），小鼠腹腔注射给药，连续给药14 d，第15天所有动物称重后处死并取肿瘤组织，Western blot检测各实验组肿瘤组织中IL-6、KRAS、RAF1、MEK2、p-ERK1/2、p-JNK、AKT、NF-κB p50、PD-L1和p-STAT3蛋白相对表达。
结果：生物信息学分析发现MAPK信号通路、PD-L1的表达和PD-1检查点通路受到IL-6信号途径的调控；体外实验结果表明，与对照组相比，IL-6在HD（30、60、120 μg/ml）干预组蛋白相对表达呈现下降趋势（P<0.01）；体内实验结果表明，与对照组相比，IL-6、KRAS、RAF1、MEK2、p-ERK1/2、p-JNK、AKT、NF-κB p50、PD-L1和p-STAT3在HD（100、200、400 mg/kg）干预组蛋白相对表达总体呈现下降趋势（P<0.01）。
《PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》范文
《PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》篇一一、引言肝癌是全球范围内的高发恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
肝癌的发生和发展是一个复杂的生物学过程，涉及多个基因和蛋白质的调控。
近年来，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）和S100A6蛋白在肝癌中的研究逐渐受到关注。
本文将就PRMT1对S100A6的调控作用及其对肝癌细胞生物学功能的影响进行详细阐述。
二、PRMT1和S100A6简介PRMT1是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，参与多种生物学过程，包括基因表达、信号转导等。
S100A6是一种钙结合蛋白，属于S100蛋白家族成员之一，在细胞增殖、分化、凋亡等过程中发挥重要作用。
三、PRMT1对S100A6的调控PRMT1可以通过甲基化作用对S100A6进行调控。
研究表明，PRMT1通过甲基化S100A6的精氨酸残基，从而影响S100A6的功能和稳定性。
这种调控作用在肝癌细胞中尤为明显，能够进一步影响肝癌细胞的生长、侵袭和转移等生物学行为。
四、PRMT1调控S100A6对肝癌细胞生物学功能的影响（一）细胞增殖PRMT1调控S100A6的表达水平能够影响肝癌细胞的增殖能力。
当PRMT1表达增加时，S100A6的表达也会相应增加，从而促进肝癌细胞的增殖。
相反，当PRMT1表达降低时，S100A6的表达也会减少，导致肝癌细胞的增殖受到抑制。
（二）细胞侵袭和转移PRMT1调控S100A6还能够影响肝癌细胞的侵袭和转移能力。
研究表明，S100A6能够与细胞外基质中的成分相互作用，促进肝癌细胞的侵袭和转移。
而PRMT1通过调控S100A6的表达水平，进一步影响肝癌细胞的侵袭和转移能力。
（三）细胞凋亡此外，PRMT1调控S100A6还能够影响肝癌细胞的凋亡过程。
研究表明，S100A6能够与凋亡相关蛋白相互作用，从而影响细胞的凋亡过程。
而PRMT1通过调控S100A6的表达水平，进一步调节肝癌细胞的凋亡过程。
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Hereditas (Beijing)2018年1月, 40(1): 22―32 收稿日期: 2017-05-08; 修回日期: 2017-12-13基金项目:国家级大学生创新创业训练计划(编号：201610635068)和中央高校基本科研业务费专项资金(编号：XDJK2015B011)资助[Supported bythe National Undergraduate Innovation and Entrepreneurship Training Program of China (No. 201610635068) and “Fundamental ResearchFunds for the Central Universities”(No.XDJK2015B011)]作者简介: 张玲，本科，专业方向：生物科学。
E-mail: zhangling123@通讯作者:何建波，博士，硕士生导师，研究方向：器官发育的细胞和分子生物学。
E-mail: hejianbo@DOI: 10.16288/j.yczz.17-163 网络出版时间: 2017/12/27 9:53:13URI: /kcms/detail/11.1913.R.20171227.0952.002.html综 述GATA6在肝脏发育中的作用及调控机制张玲，何建波西南大学生命科学学院，淡水鱼类资源与生殖发育教育部重点实验室，重庆 400715摘要: GATA6 (GATA binding protein 6)是GATA 锌指转录因子家族成员之一，以其保守的结合基序(G/A)GATA(A/T) 而得名。
GATA 家族在脊椎动物细胞命运决定与分化、增殖和迁移以及内胚层和中胚层来源的器官发育中具有重要作用。
GATA6作为谱系特化因子、染色质重塑因子、多能性因子和“先锋因子”，在内胚层肝脏谱系决定、肝脏特化、肝芽生长以及肝母细胞增殖分化等阶段发挥关键的调控作用。
本文综述了GATA6在肝脏发育中的作用及其研究进展，以期为进一步研究 GATA6 等发育关键转录因子的功能及调控机制提供参考。
关键词: GATA6；肝脏发育；转录因子；先锋因子；重编程Progress of GATA6 in liver developmentLing Zhang, Jianbo HeKey Laboratory of Freshwater Fish Reproduction and Development, Ministry of Education, School of Life Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, ChinaAbstract: GATA binding protein 6 (GATA6) is a member of the GATA family of zinc-finger transcriptional regulators,whose names come from the conservative base sequence (G/A)GATA(A/T). The GATA families play key roles in cell fate determination, proliferation, migration, and organogenesis of endoderm- and mesoderm-derived organs in vertebrates. As a lineage-specific factor, a chromatin remodeling factor, a pluripotent factor and a pioneer factor, GATA6 is involved in var-ious stages of liver development, including endoderm liver-lineage determination, liver specification, hepatic bud outgrowth and hepatoblast differentiation. In this review, we summarize recent progress in the roles and regulatory mechanisms of GATA6 in liver development.Keywords: GATA6; liver development; transcription factor; pioneer factor; reprogramming第1期张玲等: GATA6在肝脏发育中的作用及调控机制 23肝脏发育是高度复杂的动态过程，主要包括内胚层肝脏特化(specification)、肝芽(liver bud)生长、肝母细胞(hepatoblast)增殖分化以及肝脏形态发生4个阶段，整个过程需要转录因子偶联细胞信号进行严密精确的时空调控。
转录因子能识别特定的DNA 序列，常与其他因子相互作用从而激活或抑制基因转录。
研究表明，肝脏的正常发育和功能维持离不开GATA家族、叉头框A蛋白(forkhead box A，FoxA)家族和肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor, HNF)家族等肝内富集转录因子间形成的复杂网络的调控。
其中，GATA6在内胚层肝脏谱系决定、肝脏特化、肝芽生长以及肝母细胞增殖分化等阶段发挥重要的调控作用。
为了深入阐明GATA6在肝脏发育中转录调控的分子机制，本文梳理了GATA6在肝脏发育各阶段扮演的角色，并探讨了其“先锋因子(pioneer factor)”作用、肝向重编程作用以及其与肝脏诱导信号间相互作用的转录调控机制。
1 GATA6结构特点和功能GATA家族成员广泛存在于动物、植物和真菌中，在早期内胚层图式建成、细胞增殖分化以及细胞运动等方面具有重要作用[1]。
通过对24种脊椎动物GATA基因进行进化分析，结果发现在脊椎动物早期发生了两次主要的基因复制事件：第一次复制产生了GATA2、GATA3和GATA1；第二次复制产生了GATA4、GATA5和GATA6[2]。
生物进化导致这一家族成员不断扩充，并产生了组织特异性表达模式。
基于序列相似性，GATA家族成员可分为两类：GATA1/2/3 主要表达于造血系统、神经系统和免疫系统，对造血细胞与淋巴细胞的分化具有重要作用；GATA4/5/6主要在脊椎动物肝脏、胰腺、心脏、肺、肠道、生殖腺等器官中表达，通过与其他组织富集转录因子相互作用行使发育调控功能[3~6]。
GATA家族成员之间同源性高，在不同物种间的进化高度保守，成员间的功能既有拮抗又有重叠，共同的结合基序为5'-(T/A)GATA(A/G)-3'，该序列最早是在鸡(Gallus gallus)的珠蛋白基因启动子上被发现[7]。
GATA6是GATA转录因子家族成员之一，具有两个用于DNA结合的保守锌指结构—Cys-X2- Cys-X17-Cys-X2-Cys。
靠近C端的锌指结构被称为C-finger，主要负责特异识别WGATAR (W=A或T，R=A或G) DNA碱基序列，从而使其能结合到特定位点；靠近N端的锌指结构被称为N-finger，主要通过与GATA互作蛋白的结合来调节C-finger的DNA结合能力[8]。
在人类基因组中，编码GATA6的基因组DNA包含33088个碱基，位于18号染色体长臂(18q11.2)。
由于从不同起始密码子起始转录，GATA6又可分为L型(595aa, 64 kDa)和S型(449aa, 52 kDa)，这两种亚型能相互作用，L型转录活性比S型高[9]。
近年来，通过对小鼠(Mus musculus)和斑马鱼(Danio rerio)等模式动物的深入研究，科研人员逐渐揭示了GATA6在脊椎动物胚胎发育中的重要作用[10]。
GATA6是组织特异性的重要转录调节因子，在胚胎发育过程中调节细胞增殖、分化和迁移，主要参与原肠运动、中内胚层特化、间充质向上皮细胞转化以及肝脏、胰腺、心脏等器官的发生过程[11,12]。
GATA6影响多种组织器官的发育。
在小鼠中利用四倍体补偿技术敲除gata6后发现对肝脏早期发育影响较大。
Zhao等[13]通过分子和生物化学方法证明GATA6在肝脏发生过程中具有自主调控功能。
此外，大量研究还揭示了GATA6作为“先锋因子”在肝脏内胚层中起始肝脏特异性基因转录，是肝脏发育早期阶段所必需的少数因子之一[14,15]。
GATA6在细胞定型、谱系转换和转分化方面的作用也不容忽视。
有研究表明，GATA6是谱系选择信号通路中的关键调节因子，可启动细胞命运转换开关[16]。
通常情况下，GATA6通过与其他转录因子或信号分子的相互作用来发挥调控功能。
与其他GATA因子相似，GATA6也可能通过与半限制转录因子(semi-restrict transcription factor)相互作用来调控细胞类型特化和决定[2]。
此外，已有研究证明GATA 家族成员均具有重编程功能，可诱导细胞产生多能性，表明GATA家族也许是细胞命运转换的重要介质[17]。
最新研究表明，损伤会诱导表皮的GATA6阳性细胞去分化并重新进入具有持续自我更新能力的干细胞状态[18]。
越来越多的研究表明，GATA家族成员的异常表达与癌症的发生发展及预后密切相关。
Kwei等[19]24 Hereditas(Beijing) 2018第40卷通过基因组表达谱分析鉴定出gata6是一个潜在的癌基因，在胰胆管癌中高表达。
然而，肿瘤恶化过程中GATA6究竟是促癌因子还是抑癌因子，目前还尚有争议。
一些研究发现GATA6的作用取决于肿瘤来源的组织背景，科研人员将GATA6这种“在不同组织来源的恶性肿瘤中表达变化及作用明显不同”的模式解释为“组织来源特异性”[20]。
此外，GATA6能调节巨噬细胞的表型，肝脏中的Kupffer 细胞也是特化的巨噬细胞，因此推测GATA6可能在肝脏再生过程中也发挥一定作用[21]。
2 GATA6在肝脏发育中的作用肝脏是人体中最大的消化腺，也是最重要的代谢器官之一，在体内参与消化、解毒、合成、分泌以及免疫防御等过程，肝脏稳态和功能的正常维持对机体极为重要。
然而，我国人口众多，大约3亿人患有肝炎、非酒精脂肪肝、酒精肝等肝功能损伤性疾病，肝癌发病率和致死率一直居高不下。
每年大约有40万人死于肝癌，占世界肝癌死亡人数的50%以上[22]。
因此，深入解析肝脏发育机制以及开发新型的肝病治疗技术迫在眉睫。