儿童神经母细胞瘤复发病例回顾性分析

中国小儿血液与肿瘤杂志２０１６年８月第２１卷第４期Ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１６，Ｖｏｌ　２１，Ｎｏ．４　・２０７・　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３２３．２０１６．０４．００８　・论　著・　

儿童神经母细胞瘤复发病例回顾性分析　管娜孙凤华张语桐王立哲钟晓丹常健　【摘要】目的　总结分析儿童神经母细胞瘤（ＮＢ）复发病例的特点，探讨治疗策略改进的可能　性。方法总结２００８年１０月一２０１０年５月我科诊治后随诊观察的２３例高危ＮＢ患儿复发情况，　并归纳其特点。结果２３例ＮＢ患儿治疗后２年随诊中７例复发，其中临床分期Ⅳ期５例，Ⅲ期２　例；中枢神经系统（ＣＮＳ）复发３例，其中同时伴骨髓复发２例，原发灶复发１例；ＣＮＳ复发早期症状　包括：晕车、恶心、腹部不适、乏力和下肢无力等；香草基扁桃酸（ＶＭＡ）和高香草酸（ＨＶＡ）水平在　ＣＮＳ复发病例中升高不明显。结论　ＣＮＳ是常见的ＮＢ复发部位之一，早期临床症状、体征不典　型；ＶＭＡ和ＨＶＡ对ＣＮＳ复发缺乏特异性。　【关键词】神经母细胞瘤；复发；　中枢神经系统　

Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｒｅｌａｐｓｅｄ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　ＧＵＡＮ　Ｎａ　．　ＳＵＮ　Ｆｅｎｇｈｕａ　，ＺＨＡＮＧ　Ｙｕｔｏｎｇ　，ＷＡＮＧ　Ｌｉｚｈｅ　，ＺＨＯＮＧ　Ｘｉａｏｄａｎ　，ＣＨＡＮＧ　Ｊｉａｎ　．１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｌｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１　３００２　１，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｔｈｅ　Ｊｉａｏｈｅ　Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｌｉｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｊｉａｏｈｅ　１　３２５００，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＣＨＡＮＧ　Ｊｉａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｊｉａｎ５２５ｊ＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｒｅｌａｐｓｅｄ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ（ＮＢ），ａｎｄ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＮＢ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｓｔａｔｕｓ　ｉｎ　２３　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ　ＮＢ　ｃａｓｅｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｉｎ　ｏｕｒ　ｈｏｓｐｉｔａｌ，ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｍｏｎｇ　２３　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＮＢ，７　ｃａｓｅｓ　ｒｅｌａｐｓｅｄ，５　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　１Ｖ，ａｎｄ　２　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　ｍ．Ｔｈｒｅｅ　ｃａｓｅｓ　ｗｅｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｒｅｌａｐｓｅ，２　ｏｆ　ｔｈｅｍ　ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　１　ｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｓｉｔｅ　ｒｅｌａｐｓｅ．Ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｃａｒｓｉｃｋｎｅｓｓ，　ｎａｕｓｅａ，ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ，ｌａｃｋ　ｏｆ　ｐｏｗｅｒ　ｏｎ　ｌｏｗｅｒ　ｌｉｍｂｓ　ａｎｄ　ｆａｔｉｇｕｅ．Ｔｈｅ　ｓｅｒａｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｖａｎｉｌｌｙｌｍａｎｄｅｌｉｃ　ａｃｉｄ（ＶＭＡ）ａｎｄ　Ｈｏｍｏｖａｎｉｌｉｃ　ａｃｉｄ（ＨＶＡ）ｄｉｄｎ’ｔ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ａｔ　ｒｅｌａｐｓｅｓ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｗａｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｐｌａｃｅｓ　ｆｏｒ　ＮＢ　ｒｅｌａｐｓｅ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｓ　ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ｔｙｐｉｃａ１．ＶＭＡ　ａｎｄ　ＨＶＡ　ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ｔｈｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ＮＢ　ｒｅｌａｐｓｅ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ；　Ｒｅｌａｐｓｅ；　Ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　

神经母细胞瘤（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，ＮＢ）是儿童最常　见的颅外实体性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的８％～　１２％，儿童癌症病死率的９．１％＿１］。本病早期症状　

不典型，因此诊断时多为临床分期Ⅲ或Ⅳ期。近年　通过强化疗、积极的外科手术、放疗等联合治疗措施　已大大提高了ＮＢ患儿的生存率，但Ⅳ期ＮＢ患儿长　期无病生存率仍不理想，极易复发　刮。本文希望　通过总结分析我科诊治的复发病例特点，寻找其可　能的规律性，为预防ＮＢ复发或制定新的治疗方案　提供一定的临床依据。　

资料与方法　作者单位：１３００２１　长春，吉林大学第一医院儿童肿瘤科　（管娜，张语桐，王立哲，钟晓丹，常健）；１３２５００蛟河，吉林省蛟河市　１　病例选择２００８年１０月一２０１０年ｌ０月治疗后　

人民医院儿科（孙风华）　随诊观察的２３例高危（Ⅲ期、Ⅳ期）ＮＢ中复发７　通讯作者：常健，Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｊｉａｎ５２５ｊ＠ｙａｈ。。・ＣＦＩ　例，男４例，女３例，年龄２—７岁；复发时间（从治疗　・２０８。　Ｌｔ＇Ｆ￣ＺｔｔＪ、儿血液　肿瘤杂忠２０１６年８』Ｊ　２１卷筇４期Ｊ（：｝１ｉＭ　ＰｅｄｉａＩｒ　ＢＩｌｍｄ　Ｃ－ｄｆ１㈣ｒ．Ａｕｇｕｓｔ　２０１６。Ｖｏｌ　２１，Ｎ【）．４　

结束至复发时间）平均９．４（３．５～ｌ８）个月。病例均　系统完成化疗与放疗，临床资料详见衷１。　２　诊断均依据病理性诊断，主要通过典　的骨髓　形态学改变、术后病理或经皮细针穿刺活检诊断。　临床分期采用国际最新修订的ＩＮＳＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　Ｓｔａｇｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）标准　。根据ＮＢ治　疗结束至复发时间是否超过１年，划分为早期复发　和晚期复发。　３检验及检查项目　随诊期间每２个月定期行神　经原特异性烯醇化酶（ｎｅｕｒｏｎ　ｓｐｅｔ　ｉｆｉｅ　ｅｎｏ｜ａｓｅ，　ＮＳＥ）、香草基扁桃酸（ｖａｎｉｌｌｙｌｍａｎｄｅｌｉｃ　ａｃｉｄ，ＶＭＡ）、　高香草酸（ｈｏｍｏｖａｎｉｌｉｅ　ａｃｉｄ，ＨＶＡ）和血清铁蛋白　（ｓｅｒｕｎｌ　ｆ￣ｒｒｉｔｉｎ，ＳＦ）等生化检测，同时原发病灶彩超　或ＣＴ等影像学检查　４治疗　４．１　化疗方案治疗采用改良德国ＮＢ９７方案　，　分为诱导、巩固、维持治疗，总疗程９个月．．诱导阶　段为：Ｎ５方案（顺铂、依托泊苷、长春地辛）与Ｎ６方　案（长春新碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺）交替６个疗　程化疔，４周为一个周期。　４．２手术第四个疗程后行全面评估，若达手术要求　（原发灶明显缩小、转移灶消失），行肿瘤原发灶切除。　４．３巩固治疗　单剂环磷酰胺静点７天，每三周为　一个疗程，共四个疗程，同时行肿瘤原发灶放疗。　４．４维持阶段为　口服１３．顺式维甲酸（服２周，　停２周）６个月　４．５　复发后治疗选择全中枢放疗或局部放疗　、　结　果　１本组复发病例临床资料总结见表１。平均复　发时间９．４月，复发时中枢神经系统受累３例　（４２．９％）；单纯骨髓复发２例（２８．５％）；原发灶复　发１例（１４．３％）；淋巴结复发１例（１４．３％）。　２　３例中枢神经系统（Ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕＳ　ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）　复发病例，影像学资料详见图Ｉ、２、３。　

表１复发病例临床资料　

图１　例１顷脑ＣＴ扫描，右侧颞叶团块样高密度影．　边界清，大小３．０ｃｍ　Ｘ４．２ｃｍ，周罔片状低密度影，右仞　腑室受压　图２　例２颅腩ＣＴ扫描，左侧顶叶见规则高密度影，　火小５．３ｅｉｎ×３．８ｃｍ，其内可见片状密度增高影，ＣＴ值　７０Ｈｕ，周围　片状水肿密度影，左脯室受压变彤　中国小儿血液与肿瘤杂志２０１６年８月第２Ｉ卷第４期Ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｈｘ￣ｄ　Ｃａｍ～ｅ１．Ａｕｇｕｓｔ　２０１６．Ｖｏｌ　２１．Ｎｏ．４　・２０９・　图３例３脊髓ＭＲＩ图像，胸１—３椎体水平脊髓后方　髓外硬膜外占位性病变，伴胸２、３椎体转移，相应脊髓　受压水肿　

３本组复发病例中，３例为ＣＮＳ复发，其中２例接　受全中枢放疗。余４例中１例接受局部放疗，但均　表现为疾病进展而放弃，于６—１０个月内死亡。　

讨　论　ＮＢ是儿童常见的恶性实体性肿瘤，原发于肾　上腺髓质或脊椎旁交感神经节。２／３的病例于５岁　前确诊，诊断时多已发生远处转移，临床进展迅速，　病死率较高　。近年因多学科协作治疗技术在儿　童实体性肿瘤领域的进展，ＮＢ的治疗效果已明显　改善；Ｉ、Ⅱ期ＮＢ患儿可仅通过手术治愈，６０％～　７０％的Ⅲ～Ⅳ期高危患儿也同样可以保持长期无病　生存　。然而随着高危ＮＢ患儿生存期的延长，晚　期复发ＮＢ病例也渐增多，常见的肿瘤复发部位也　发生了转变。既往有关ＮＢ复发文献显示ＣＮＳ受累　较少发生　８－９］，但随着全身性多药联合化疗和局部　

控制技术的提高，肿瘤原发灶和周围性复发渐趋减　

少，ＣＮＳ和骨髓似成为常见的复发受累部位，似成　为了肿瘤细胞的庇护所　。　。虽然本组为小样本单　中心观察资料，但结论与此相符。　ＮＢ特点是治疗早期对化疗和放疗均较敏感，　但随着治疗的进展则易出现肿瘤的多药耐药。我科　收集的复发病例在治疗初期通过临床多学科综合治　疗都达到了完全缓解，并进入了随诊观察阶段。５　例于治疗结束ｌ２个月内复发，平均复发时间为７个　月，提示治疗后１年为ＮＢ复发的危险时期，这儿与　国外相关报道相一致　。。另外实体性肿瘤ＣＮＳ复　发部位与年龄有关，１岁以下儿童易发生软脑膜的　播散性转移；１岁以上儿童常累及脑实质。。。。本组　ＣＮＳ复发患儿为脑实质、脊髓受累。复发早期症状　多不典型，例１仅表现坐车头晕，次日头部ＣＴ即显　示颅内瘤卒中发生；例２仅表现为呕吐、食欲差，并　无明显头痛；例３病初表现腹部不适，随即出现双下　肢无力，ＭＲＩ示胸椎占位性病变；且中枢神经系统　复发患儿自症状出现至明确复发，时间均不超过１　周。由此可见，ＮＢ复发症状隐匿、不典型，进展快，　极易误诊，此也许与ＮＢ患病儿童年龄有关。另外　ＮＢ特异性的生化指标ＶＭＡ和ＨＶＡ，３例ＣＮＳ复发　病例并未显示明显异常（如表１所示），而４例ＣＮＳ　外复发病例中３例升高明显，考虑可能与肿瘤负荷　有关；ＳＦ和ＮＳＥ也未显示出ＣＮＳ复发的特异性。　故对随诊期ＮＢ患儿，若出现异常症状或体征，应考　虑ＮＢ复发的可能，除原发部位等检查外，要注意　ＣＮＳ的检查。　ＣＮＳ复发，预示着预后极差，目前尚缺乏统一　有效的治疗方法，常规的全身化疗、手术和局部放疗　等技术很难控制病情的进一步进展　。现有资料　显示，ＮＢ细胞突破血脑屏障后在ＣＮＳ内主要是通　过脑脊液循环进行播散性转移　。ＣＮＳ复发ＮＢ　患儿多于数月内死亡。但Ｋｅｌｌｉｅ等¨　最早在一临　床试验性治疗研究发现，４例ＣＮＳ复发的ＮＢ患儿　接受了全中枢放射治疗，其中２例患儿无病生存时　间分别５０个月和６２个月。由此启发，Ｖｉｃｔｏｒｉａ　等¨　统计了ｌ６例ＣＮＳ复发ＮＢ患儿全中枢放疗的　结果，并与既往１３例接受局部放疗的ＣＮＳ复发病　例的结果进行了比较，结果前者２年生存率为　７５％，后者ｌ３例复发患儿全部在ｌ０个月内死亡，为　ＣＮＳ复发病例治疗提供了一定的指导意义。　综上所述，鉴于ＮＢ患儿治疗后ＣＮＳ是复发的　常见部位且复发预后不良，故在ＮＢ患儿随诊期间，