恶性黑色素瘤药物发展
黑色素瘤死亡过程简介
黑色素瘤死亡过程简介
晚期黑色素瘤的治疗进展很大，以前黑色素瘤是无药可治的，化疗药只有达卡巴嗪，而它的有效率在国内平均只有3.7%，90%的病人化疗都是无效的，近年来我们发现很多黑色素瘤的发病与基因内在的突变有关系，从而研发了针对基因突变的药物，80%的患者用药后肿瘤都明显缩小了，其次是免疫治疗，通过解除机体的免疫抑制状态，调动机体自身的免疫活性去杀伤肿瘤，很多患者停药后治疗效果依然保持。
黑色素瘤是恶性肿瘤当中的比较顽固的一种，但是在国际上有临床治愈的患者，这位患者就是使用的生物治疗技术，目前这种治疗技术是治疗癌症的最好治疗方式。
生物治疗是没有痛苦和毒副作用的，而且清除癌细胞彻底，控制病情发展，防止复发和转移。
恶性黑色素瘤其实是一种可累及多部位脏器的一种疾病，它是由异常黑色素细胞过度增生、恶变发展而来，多见于30岁以上的成年人，可发生与皮肤、粘膜和内脏器官，发病原因尚不明确。
一般认为和色素痣细胞恶变、太阳光特别是紫外线照射、种族、遗传、病毒感染以及免疫反应有关。
恶性黑色素瘤好发于下肢足部，其次是躯干、头颈部和上肢，发生于内脏器官的一般较少，主要有口腔、阴道、肛门粘膜以及其他内脏部位，症状主要是迅速长大的黑色素结节。
以皮肤为例，起初可以见于正常皮肤发生黑色素沉着，或原有的色素痣范围增大，颜色加
深，成不规则状，局部形成硬结，甚至破溃等。
易发生转移，晚期患者可以转移到肺、肝、骨、脑等器官。
2020年恶性黑色素瘤治疗进展(最新推荐)
其他？
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
2020 ASCO 涉及4项口头发言
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
ASCO 10005（标准剂量-回顾性研究）
• 真实世界里，与单免疫治疗相比，双免疫治疗ORR（32% vs 13%）与OS（20.4 vs 8.8 mo）更优； • 安全性方面，G3/4级副反应，双免疫组31%，Ipi组33%；
OpACIN-neo研究
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
ASCO 10002 PRADO研究-小结
Q3：近期看大手术可以不做远期疗效？
• 研究进一步证实了OpACIN-neo研究使用的低剂量Y药联合O药的高缓解率且低毒； • 影像学缓解率（低）与病理缓解率（高）不一致； • 与TLND（治疗性淋巴结清扫）相比，标记性淋巴结切除手术方式降低了副反应，提高了生活质量； • 从近期研究结果看，对于新辅助治疗后获得CR或接近CR的患者，可以避免大手术.
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ASCO 10004（剂量减量/疗程不减）
• 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药显示了显著的抗肿瘤效应，iORR为27%； • 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药的3-4级不良反应发生率（27%）要低于标准剂量的Y药联合O药的发生率
（59%，历史数据）
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
新辅助目前不是临床常规，特别是肢端型和粘膜型患者 需要降期的手术患者只建议BRAF突变的患者（疗效好）
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
三、PD-1单抗耐药后治疗策略
10003 10004 10005 10006
仁爱| 卓越| 奉献| 创新
SITC于2020.3耐药定义
晚期治疗——原发耐药：PD/SD<6m；继发耐药：CR/PR/SD>6m 辅助治疗——原发耐药（早期复发）：<12周；晚期复发：>12周
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
晚期黑色素瘤真的不用化疗了吗
黑色素瘤是常见的一种恶性肿瘤，而且恶性的程度还比较高。
当黑色素瘤到了晚期时，往往意味着病情加重，化疗是治疗黑色素瘤常用的方法，不过有很多患者认为化疗副作用太大，很难取得理想的效果，尤其是晚期患者很多都不能承受，并不用化疗，那晚期黑色素瘤真的不用化疗了吗？当黑色素瘤到了晚期时，病情发展速度较快，容易出现其他脏器组织的扩散转移，局部治疗效果并不理想，而化疗是一种全身性治疗手段，可以作用于全身的癌细胞，既能抑制原发病灶，也能杀死远处转移的肿瘤细胞，达到控制病情发展，缓解临床症状，延长生存时间的目的，但化疗也存在着一定的弊端，在杀死癌细胞时也会损伤正常细胞，产生一系列的副作用，降低患者生存质量，甚至影响到患者的生存时间。
目前临床上有不少晚期患者通过化疗获益，但也有患者因过度的化疗而加重了病情，甚至加速了死亡，但这并不意味晚期患者就不用化疗了，如果患者身体状况、营养状况以及骨髓储备情况较好，对化疗敏感，还是应争取化疗的机会，但要根据自身情况制定合适的化疗方案，并严格控制剂量和次数。
另外对于化疗的副作用，虽然无法避免，但却可以通过其他方法缓解，有不少患者会联合中医药的治疗。
在化疗前用药，有助于调节机体，为治疗做准备；在化疗期间用药，有助于减轻和改善化疗的副作用，增敏增效，使治疗顺利完成；在治疗结束后坚持用药，还有助于修复因化疗受损的机体，在一定程度上抑制肿瘤细胞，巩固化疗的疗效，预防复发转移，进一步延长患者生命。
对于不能或者不愿化疗的患者，也不要轻易放弃，可以采用中医保守治疗，能在一定程度上程度上控制病情发展，抑制扩散转移，还能帮助患者调理机体，补充元气，提高免疫力和抵抗力，缓解临床症状，提高生存质量，延长生存时间。
中医治疗全部使用中草药，副作用小，对患者的伤害小，适用于各个阶段的患者，应及时配合治疗，作为希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员，袁希福在传统中医理论及袁氏“阴阳平衡疗法”的基础上，结合自身30余年临床抗癌实践经验，摸索出了专业治疗各种恶性肿瘤的辨证论治新体系-三联平衡理论。
2010年黑色素瘤(GMTF)临床进展
责编：龙华电话：（010）64036988-329E-mail ：longh@ 版式：罗建国美编：冷姗思黑色素瘤临床治疗进展——2010GMTF 中国黑色素瘤论坛北京站报道肿瘤B 92010年9月23日星期四郭军教授作为CSCO 黑色素瘤专家委员会主任委员，介绍了亚洲黑色素瘤流行病学特点、转移性黑色素瘤治疗进展和我国治疗经验及成果。
郭军教授指出，亚洲人黑色素瘤发病特点与欧美白种人存在明显差异。
首先，病理类型不同，亚洲人肢端和黏膜黑色素瘤发病率高达70%，而在白种人中仅占5%左右；其次，亚洲人原发黑色素瘤病灶的厚度明显厚且多伴有溃疡；再次，前者的基因变异主要集中于CKIT 和BRAF ，而后者更多表现为BRAF 突变。
对于转移性黑色素瘤的治疗，化疗仍以达卡巴嗪和替莫唑胺为主，虽有效率只有8%~15%，但仍是金标准。
生物化疗虽能提高反应率，却不能改善生存，借用Eggermont 教授的话说已是“远去的记忆”。
多药联合（如Dartmouth 或CVD 方案）被证实增毒不增效。
目前取得突破性进展的药物是今年美国临床肿瘤学会（ASCO ）年会上报道的新药Ipilimumab 。
它通过阻断Treg 细胞膜表面的CT⁃LA-4，调动T 细胞介导的抗肿瘤免疫，达到杀伤肿瘤目的，被定义为靶向免疫治疗，是近10余年来被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的首个药物。
在个体化靶向治疗中，针对BRAF 和CKIT 的靶向药物已在黑色素瘤治疗中取得了令人振奋的结果。
如针对黑色素瘤BRAF （V600E ）突变的药物能达到约70%的有效率。
另外，我国首次在ASCO 年会报道伊马替尼（格列卫）治疗CKIT 变异的多次治疗失败晚期黑色素瘤，能达到60%的疾病控制率。
这也引起国际黑色素瘤学术界的关注。
对于晚期黑色素瘤，先进行基因筛查，再选择治疗可能更有利于患者获益。
黑色素瘤治疗正呈现出如孙燕院士所说“同病异治，异病同治”的趋势。
（北京大学肿瘤医院斯璐根据郭军教授报告整理）2010年9月12-14日，国际黑色素瘤专家委员会（GMTF ）中国黑色素瘤论坛在上海、北京、广州三地举行。
肿瘤化疗药历例
肿瘤化疗药历例肿瘤化疗药物历例是关于肿瘤化疗发展的时间线，旨在向人们展示肿瘤化疗药物的历史和各种肿瘤治疗药物的演进。
通过这个历例，能让人们了解到肿瘤化疗的发展历程和现代肿瘤治疗药物的研究现状。
20世纪初，肿瘤被认为是一种无法治愈的绝症。
直到20世纪50年代，氮芥的发现，使得旨在研究肿瘤化疗药物的研究开始迅速发展。
此后，一系列的化疗药物陆续被发现和应用，并成为了治疗肿瘤的关键手段之一。
早年的肿瘤化疗药物大多是通过经验和实验得出的结果。
这些药物大多有严重的毒副作用，常常会引发血液系统的损伤、恶心、呕吐、乏力、脱发等不适反应。
随着研究的不断深入，各种肿瘤化疗药物被发现。
这些新颖的化疗药物不仅具有更强的抗癌效力，同时也对患者的副作用造成了更小的影响。
下面是几代肿瘤化疗药物以及其发展历史的详细介绍。
第一代氮芥氮芥是世界上首批化疗药物之一。
1942年，路易斯·巴诺内特博士从意外的实验中发现了这种药物的抗癌效果。
氮芥通过抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，阻碍了癌细胞在人体内的扩展。
由于它是第一种成功治疗肿瘤的化疗药物，也被认为是化疗历史上的一个里程碑。
然而，氮芥的副作用很大，如恶心、呕吐，体力下降等，因此仅在少数情况下使用。
此外，氮芥也被用作进口牛肉、罐头食品的防腐剂。
第二代紫杉醇1980年代末，美国国立癌症研究所的研究人员发现了一种具有抗癌作用的物质-紫杉醇。
这种化疗药物能阻止细胞分裂并抑制肿瘤细胞生长。
紫杉醇的副作用小，适用于多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。
铂类化合物铂类化合物首次被用作化疗药物是在20世纪70年代初期，这也是第一种铂类化合物。
碳酸铂是在1982年才被批准用于医治卵巢癌。
铂类化合物是阻止肿瘤细胞的DNA复制和细胞分裂，因此消灭肿瘤细胞。
第三代吉西他滨吉西他滨是一种烟碱类似物，属于抗代谢抗癌剂。
吉西他滨是在1990年代被美国FDA批准用作化疗药物。
吉西他滨基于通过抑制DNA合成和分裂来杀死癌细胞。
治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。
பைடு நூலகம்
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
恶性黑色素瘤生物治疗进展
生物化疗
生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
生物化疗 Vs 化疗
Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496.
Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?
Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。
Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.
索拉非尼
Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.
联合化疗药物
达卡巴嗪/替莫唑胺
Ⅱ期
卡铂/紫杉醇
Ⅲ期 （E2603） OS
Ⅲ期 PFS
一线
二线
索拉非尼+达卡巴嗪
安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS
21.1w
11.7w
HR,0.665 P=0.068
中位 TTP
抗CTLA-4抗体
Ipilimumab
Tremelimumab
Ipilimumab
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
Ipilimumab
ASCO, 2009, abstract 9038
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者
ASCO, 2009, abstract # 9061
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。
黑色素瘤化疗方案
黑色素瘤化疗方案引言：黑色素瘤是一种非常严重的皮肤癌，它具有高度恶性和快速生长的特点。
由于其侵袭性强，早期诊断和治疗对于提高存活率至关重要。
化疗是黑色素瘤治疗的重要手段之一，本文将介绍黑色素瘤化疗的常用方案。
一、化疗的目的和原理黑色素瘤化疗的主要目的是通过使用药物来杀死恶性黑色素细胞，减少肿瘤的体积，控制疾病的进展，并提高患者的生存率。
常用的黑色素瘤化疗药物包括达卡巴嗪、来曲唑、依托泊苷等。
这些药物通过不同的机制抑制黑色素瘤细胞的增殖和分裂，进而达到抗肿瘤的效果。
二、单药化疗方案1. 达卡巴嗪达卡巴嗪是一种常用的黑色素瘤单药化疗药物，它通过抑制小管聚合和微管动力蛋白的功能来阻断细胞分裂。
通常以每三周一次的剂量给药，推荐剂量为250 mg/m²，静脉滴注30分钟。
副作用主要包括恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应，以及骨髓抑制、手足综合征等。
2. 来曲唑来曲唑是另一种常用的黑色素瘤化疗药物，其作用机制是通过抑制特定酶（BRAFV600E）的活性来抑制黑色素瘤细胞的增殖和分裂。
来曲唑的推荐剂量为960 mg，口服给药，每日两次。
常见副作用包括疲劳、发热、皮疹等。
三、联合化疗方案联合化疗是指同时或依次应用多种化疗药物来增强治疗效果和减少耐药性。
以下是常用的黑色素瘤联合化疗方案：1. 来曲唑加达卡巴嗪来曲唑和达卡巴嗪的联合应用在黑色素瘤治疗中常见。
来曲唑通过抑制黑色素瘤细胞的分裂，而达卡巴嗪通过抑制细胞核酸的合成来杀死细胞。
两种药物的副作用相似，包括消化系统反应和骨髓抑制等。
2. 进一步联合化疗除了来曲唑和达卡巴嗪的联合应用，还有一些其他药物可以与之联合应用，以提高治疗效果。
例如，依托泊苷可以与来曲唑和达卡巴嗪同步或依次应用，以增加药物的抗肿瘤效果。
四、可行性和副作用黑色素瘤化疗方案的可行性和副作用都需要结合患者的具体情况来评估。
一般来说，年龄、身体状况、疾病分期、肝功能等都会影响治疗方案的选择和用药剂量的确定。
黑色素瘤化疗方案
黑色素瘤化疗方案黑色素瘤是一种恶性肿瘤，主要发生在皮肤、眼睛和黏膜等部位。
由于黑色素瘤的易转移性，对于患者来说，选择适合的化疗方案非常重要。
本文将介绍几种常用的黑色素瘤化疗方案，帮助患者更好地了解治疗选项。
一、免疫治疗免疫治疗是近年来发展起来的一种新型治疗方法，主要通过激活机体免疫系统，抑制肿瘤生长和扩散。
在黑色素瘤化疗中，常用的免疫治疗药物包括白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-12（IL-12）和抗CTLA-4单克隆抗体等。
这些药物能够促进机体产生更多的免疫细胞，并增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。
二、化疗药物常用的黑色素瘤化疗药物包括达卡巴嗪、替加氟和铂类药物等。
这些药物主要通过抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，从而起到控制病情的作用。
化疗药物可以经口服或静脉注射给药，根据患者的具体情况和病程进展来决定使用哪种药物及其剂量。
三、靶向治疗靶向治疗是根据黑色素瘤细胞中存在的特定变异基因来设计的一种治疗方法。
针对BRAF基因突变的黑色素瘤，可使用BRAF抑制剂（例如维米非尼、达比替尼）进行治疗。
这些药物能够抑制BRAF基因的活性，阻断细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤的生长。
四、手术治疗手术治疗广泛应用于早期黑色素瘤的治疗。
通过切除恶性肿瘤及其周围组织，可以有效控制病情和减轻患者痛苦。
对于一些局部晚期的黑色素瘤，也可以采用手术联合化疗的方式进行治疗。
总结起来，黑色素瘤化疗方案包括免疫治疗、化疗药物、靶向治疗和手术治疗。
在选择治疗方案时，应结合患者的具体情况、肿瘤分期和转移情况来制定个体化的治疗策略。
同时，治疗过程中应密切观察患者的治疗反应和不良反应，并及时调整治疗方案，以提高患者的治疗效果和生存质量。
需要注意的是，黑色素瘤化疗方案的选择应由专业医生根据患者的具体情况进行判断和决策。
在治疗过程中，患者要积极配合医生的治疗方案，并遵循医嘱进行治疗。
此外，患者还要保持良好的生活习惯和心态，加强自身的抵抗力，提高治疗效果。
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12/3/04 Headache/Fatigue after 5 doses (10.8 mm)
Correlation Between IRAEs and Clinical Response
”Enterocolitis in Patients With Cancer After Antibody Blockade of Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen 4”
– Objective tumor response rate in MM patients
• with colitis 36% • without colitis 11%
p= 0.0065
– Objective tumor response rate in RCC patients
• with colitis 35% • Without colitis 2%
PR
Tumor size (%)
80
60
40
无新病灶
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Post-treatment initiation (weeks)
一例男性患者，59岁，1994年诊为右臂恶性黑色素瘤（原发病灶不明）, 接受了5年的疫苗治疗，2000年及2019年发生了腹部的移 行复发，均给予手术治疗。2019年发生第三次的腹部移行复发（PET+），患者接受了4次 剂量为3mg/kg的ipilimumab治疗以及 6次达卡巴嗪治疗。 患者出现1级的瘙痒，患者入组研究后未再接受其他抗肿瘤治疗。至2019年3月份，仍未出现新发病灶。
Blocked apoptosis
Loss of tumor suppression
Angiogenesi s
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Immortalization
Metastatic potential
BAY 43-9006
Sorafenib success in
RCC HCC
6-10 nM
wt B-RAF, V599E B-RAF
~ Antigen
MHC
CD28 B7
CTLA-4
. ..
............
TCR
~ Antigen MMHHCC
CD28 B7
CTLA-4
抗CTLA-4 单克隆抗体
CTLA-4: T细胞激活的“刹车”
T细胞受体: MHC抗原
CD28: B7
CTLA-4: B7
疫苗?
Ipilimumab联合多肽类疫苗治疗进展期黑色素瘤(NCI)
Hingorani et al. Cancer Res
Colo205 250
A375p
200
D5
150
D3100D1来自500 0 0. 1 10
0 0. 1 10
CF3
Cl
BAY 43-9006
O
NN HH
O
O N
NH
Kinase assays C-RAF
IC50 2 nM
mVEGFR2, VEGFR3
Overview of irAEs in Endocrine Organs
• Hypophysitis • Symptoms at presentation: memory loss, fatigue,
impotence, headache • Management
– Discontinue ipilimumab – Temporary corticosteroid administration – Hormonal replacement • Patients are asymptomatic • Slow return of some endocrine function
• 198 patients treated [Metastatic melanoma (MM) and Renal cell carcinoma (RCC)]
• Overall objective response rate : 14%
• 21% of patients had grade 3-4 autoimmune toxicity
Eggermont
IV期黑色素瘤的III期临床试验(1) 化疗+ IL-2 + IFN
黑色素瘤
生物化疗的纪念 (从今开始)
一线治疗的研究药物
CTLA4 阻断
IL-2
T-cell
...
............
TCR
~ Antigen
MHC
CD28 B7
APC
抗CTLA-4 单克隆抗体
IL-2
TCR
steroids • Can rarely lead to GI perforation (<1%) requiring surgery2
1. Attia P, et al. J Clin Oncol. 2019;23:6043-6053. 2. Beck K, et al. J Clin Oncol. 2019;24:2283-2289.
II期 (二线) 单药数据
III期 (一线) DTIC vs DTIC + Ipilimumab
III期 (一线) Tremelimumab vs DTIC / TMZ
III期 III期辅助治疗 EORTC 18071 : Ipilimumab vs 安慰剂
1000例患者
阴性 (ASCO 2019)
= ipilimumab治疗
治疗前
4次盲剂量的 ipilimumab
12周后 (10/06)
无治疗
12/06
5/07
4次剂量为10 mg/kg ipilimumab
大样本临床试验 Ipilimumab 与 Tremelimumab
III期 (二线) IL2+多肽 vs CTLA-4 + IL2+多肽
断层扫描示治疗前病变 (左侧)，治疗后达到完全 缓解：病例13（A与B）
及病例11（C-F）
Phan GQ, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2019;100:8372-8377.
Copyright ©2019 by the National Academy of Sciences
PD + 新病灶
Tumor size (%)
120 100
80 60 40 20
0
0
PR + non靶病灶 缓解
6
12
18
初始治疗后 (周)
CR + 患者存活 超过4年
ipilimumab 治疗后
24
28
患者接受 gp100疫苗 + 3 mg/kg ipilimumab 每3周 共5次，并出现4级的IRAEs垂体炎以及1级的瘙痒.
Overview of Gastrointestinal (GI) irAEs
• Diarrhea is a frequent irAEs1,2 • Most cases are mild or moderate • Watery to frank blood • Biopsy usually demonstrates inflammatory colitis • Management algorithm established • Most cases respond to either symptomatic treatment or
Ipilimumab-Induced Colitis Resembles IBD and Usually Resolves Without Sequela With Appropriate Therapy
1. Robinson et al. J Immunother. 2019;27:478. 2. Phan et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;100:8372.
PET = positron emission tomography Courtesy of Steven J. O’Day, The Angeles Clinic and Research Institute
= ipilimumab治疗
先前明显PD的患者获得持续的完全缓解
早期进展的患者是否需要时间达到免疫反应? 免疫浸润?
恶性黑色素瘤 药物发展
Alexander M.M. Eggermont, MD, PhD ErasmusMC-Daniel den Hoed Cancer Center
Rotterdam
Shanghai, CSCO, 2019
黑色素瘤治疗靶点
• 全身治疗
– 化疗 – 细胞因子
– 抗体型疫苗 – 新的分子靶向药物
p= 0.0016
Beck K, et al. J Clin Oncol. 2019;24:2283-2289.
抗CTLA-4
NCI外科部门
162例患者 有效率 13.8%
ABE (自体免疫紊乱事件: 40%)
结肠炎
33%
眼葡萄膜炎
5%
垂体炎 4%
先前SD变为PR
100
SD SD (PET+)(PET-) SD
非清髓性淋巴细胞删除化疗后输注过继细胞 治疗难治性转移性黑色素瘤
Mark E. Dudley, John R. Wunderlich, James C. Yang, Richard M. Sherry, Suzanne L. Topalian, Nicholas P. Restifo, Richard E. Royal, Udai Kammula, Don E. White, Sharon A. Mavroukakis, Linda J. Rogers, Gerald J. Gracia, Stephanie A. Jones, David P. Mangiameli, Michelle M. Pelletier, Juan Gea-Banacloche, Michael R. Robinson, David M. Berman, Armando C. Filie, Andrea Abati, Steven A. Rosenberg