黑色素瘤药物Opdivo
药物的奥秘——谁是药神中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年
药物的奥秘——谁是药神中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.非布司他为促进尿酸排泄药物，是痛风性肾病患者的首选药物。
参考答案:错误2.氟西汀是（）。
参考答案:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂3.帕博利珠单抗（Pembrolizumab），又俗称O药。
参考答案:错误4.科学家布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）发现了乙肝病毒抗原，由此获得了1976年诺贝尔生理学或医学奖。
参考答案:正确5.药物是可用于（）疾病，有目的地调节人的生理机能的物质。
参考答案:预防_治疗_诊断6.阿莫西林是（）参考答案:广谱抗生素_口服药物7.计算机辅助药物设计（CADD）是（）参考答案:依据受体理论_需要计算机硬件和软件_新药研发的加速器_综合性的交叉学科8.阿司匹林（）参考答案:为环氧合酶抑制剂_可消炎、解热、镇痛_使前列腺素的生成受到阻碍9.治疗痛风的药物包括（）参考答案:雷西那德_非布司他_苯溴马隆_别嘌醇10.双氢青蒿素是将青蒿素改造得到的衍生物，其抗疟活性强于青蒿素。
参考答案:正确11.异烟肼又名雷米封，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。
参考答案:错误12.卡介苗（）参考答案:由法国细菌学家卡默德和介兰发明_用于预防结核病13.氨溴索在体内代谢，生成了祛痰活性更强的溴己新。
参考答案:错误14.沙利度胺可治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤。
参考答案:正确15.卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前药，可大大提高药物的选择性。
参考答案:正确16.中华人民共和国药典每10年更新一次。
参考答案:错误17.青霉素G分子结构由母核6-APA和苄基酰胺侧链所组成，其核心是母核中的六元环。
参考答案:错误18.硝酸甘油（）参考答案:会在心肌内皮细胞产生NO_是抗心绞痛药物_有导致头疼的副作用19.（）是全球第一个治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂。
参考答案:氯沙坦20.药物有多种来源，包括（）参考答案:天然药物_生物合成药物_化学合成药物21.下列属于局部麻醉药的是（）参考答案:利多卡因_普鲁卡因22.胃粘膜保护药物丽珠得乐的主要成分为（）参考答案:枸橼酸铋钾23.世界卫生组织提出了到2050年全球消灭丙型肝炎病毒的宏伟目标。
带你全面了解O药、K药、T药、I药、B药
4•应持续用药多久？
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1
抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据
支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%
2•如何预测疗效？
1）PD-L1表达：PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤
中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K
药治疗，有效率在40%上下。
2）MSI检测：MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿 瘤、子宫内膜癌等患者。
转穆性Merkel细 跑無
国内上市情况
恪称
0药
K药
英文名
Opdivo
Keytruda
商品名
可瑤达
上市时间
2018^5月小曰
2018年7月25日
获批适应症
经过系蜿治庁的非小胡胞肺無 （不包括敏感基因突变%a）
一线治疗失败的 不可切降或转移 性黑色素瘤
价格
药品名称 规榕
OpdivolOOig
KeytrudalOOtg
目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共5个：
0药：Opdivo(Nivolumab)
K药：Keytruda(Pembrolizumab)
T药：Tecentriq(Atezolizumab)
I药：Imfi nzi(Durvalumab)
B药：Baven cio(Avelumab)
它是当今一代名药治愈了卡特总统开创了重要的先河却有着鲜为人知的艰辛往事
它是当今一代名药，治愈了卡特总统，开创了重要的先河，却有着鲜为人知的艰辛往事！当你气馁，想要放弃时，请想一想Keytruda。
这个今天名震全球的重磅炸弹级新药曾经差点儿被'贱卖'，而且不止一次！如果有一天，有一部励志电影催人泪下，吸引人们走进电影院，它的名字可能就是Keytruda！很少有新药研发项目能够像美国默克（默沙东，MSD）公司开发的抗癌新药Pembrolizumab那样吸引了全球关注的目光。
Pembrolizumab，派姆单抗，简称派姆，商品名Keytruda，是一种人源化单克隆抗体，抑制关闭T细胞的PD-1，PD-1，programmed cell death protein 1，程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。
2017年六月份在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，默沙东展示了最新进展，500多个临床试验，其中300多个组合药物试验，正在紧锣密鼓地进行中，主角就是Keytruda。
这个药物已被批准用于治疗十个适应症，而默沙东的目标远不止于此，一直致力于开发更多的适应症。
Roger Perlmutter博士派姆，这个名字让我们想起了山姆大叔。
山姆大叔是美国的昵称，我们不妨称默沙东的这个药物为派姆小哥。
派姆小哥的巨大成功与一个人的传奇经历密不可分。
他就是Roger Perlmutter博士，一位免疫学家。
他在1999年时曾是默沙东公司研发（Merck Research Labs, MRL）一把手的候选接班人，MRL是世界闻名的顶级新药研发组织。
十七年前，即2000年，他被来自麻省理工学院怀特海德研究所（Whitehead Institute）年仅42岁的Peter Kim教授所取代。
Perlmutter博士离开了默沙东，离开了东海岸，来到了美国西海岸，加盟生物技术公司安进公司（Amgen）。
世事难料，造化弄人，十三年后，2013年，Perlmutter博士又被请回到默沙东，重掌默沙东研究实验室的帅印。
O药(Opdivo)的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床
O药（Opdivo）的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床From bench to bed，是从事药物研发的科学家挂在嘴边的一句话，bench寓意实验室里长长的操作台，堆满各式各样的瓶瓶罐罐，bed则是医院里患者住院的病床，人来人往，忙忙碌碌，承载着生命的期许。
让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以用于临床治疗的药物，悬壶济世，这段历程需要10年、20年或者更长。
比如著名的青霉素，1928年，弗莱明（Alexander Fleming）在实验室培养皿中发现青霉素，1939年，将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩（Chain Ernst Boris），1942年，美国制药企业开始大批量生产，1943年应用于二战欧洲战场，挽救无数士兵的生命。
1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共享诺贝尔生理学或医学奖。
可以说青霉素从实验室到临床应用用了14年时间。
我们再来看另外一个例子，1998年Andrew Fire 和 Craig C. Mello 发现了RNA干扰现象，并于2006年共享诺贝尔生理学或医学奖，2018年FDA批准第一个RNAi药物用于临床治疗，RNAi从实验室到临床应用，用了20年的时间。
至此，您可以计算PD-1抑制剂用了多少年？1992年发现PD-1基因，2014年PD-1抑制剂nivolumab获得日本厚生省批准用于治疗恶性黑色素瘤，从bench 到bed用了22年。
那让我们一起，用2位重要人物，3家制药企业，展现PD-1抑制剂（nivolumab）22年不平凡的历程。
PD-1基因发现阶段PD-1基因的研究成果1992年首次发表PD-1基因由日本京都大学本庶佑（HonjoTasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。
PD-1靶向新药速递OPDIVO（nivolumab）纳武单抗中文版药品说明书
PD-1靶向新药速递OPDIVO（nivolumab）纳武单抗中⽂版药品说明书以PD-1/PD-L1为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域⼤放异彩，为很多癌种的患者带来了新希望。
“PD-1/PD-L1”是⼈体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的⼀个药物靶点，针对这⼀靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作⽤，从⽽使患者⾃⾝的免疫细胞去攻击癌症细胞从⽽治疗癌症。
2015年6⽉22⽇，美国FDA同意审评百时美施贵宝PD-1抑制剂OPDIVO(nivolumab)纳武单抗。
现今，纳武单抗可⽤于晚期⿊⾊素瘤和部分⾮⼩细胞肺癌适⽤症。
从临床试验的和⽤户反馈的情况来看总体效果是⾮常好的。
根据前⾯所讲的PD-1的特性来看，也许不久的将来PD-1将应⽤于如胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、霍奇⾦淋巴瘤、头颈癌等更多的肿瘤疾病，将有越来越多的患者从中受益。
虽然国内纳武单抗暂时没有上市但是⼤家可以通过说明书了解⼀下⼤概情况，顺便提⼀下，这份说明书虽然是官⽅说明书翻译但仅供参考，也不建议⼤家购买来路不明的药品。
在⽂末附有我们为⼤家带来的纳武单抗的说明书。
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扫描下⽅⼆维码关注公众号“良医汇患者指南”发现更多精彩⽂章↓纳武单抗说明书1.1 不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤·OPDIVO®单药可⽤于治疗BRAF V600野⽣型不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤［见临床研究（14.1）］。
·OPDIVO单药可⽤于治疗BRAF V600突变阳性不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤［见临床研究（14.1）］。
PD-1免疫治疗副作用是好事？总生存期相差4倍
PD-1免疫治疗副作⽤是好事？总⽣存期相差4倍⾃从今年8⽉份国内正式开售O p d i v o以来，免疫治疗在国内的热度⼀直都⾮常⾼。
但是，⽬前国内却出现了这样⼀种尴尬的现状：国内的医⽣对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内⼤多数病友在⽤药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说⽤药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医⽣的微信咨询，让蛋蛋医⽣觉得⾮常有必要让⼤家清楚的知道，关于P D-1免疫药物的副作⽤有哪些，应该如何处理？以避免盲⽬处理，造成隐患。
⾸先要明确，P D-1的副作⽤在所难免《J AM A肿瘤学》报告指出：接受P D-1抑制剂O p d i v o治疗的晚期肺癌患者，⼀旦出现了⽪疹、腹泻这些不良反应，治疗的总⽣存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，P D-1免疫检查点抑制剂的出⾊疗效，是由于它激活了⼈体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。
但T细胞⼀旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。
临床约40%使⽤P D-1患者会出现⽪疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（i r AE）。
关于P D-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，⽇本使⽤P D-1经验⽐中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，⽇本显然⾛的更远。
近畿⼤学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受O p d i v o治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析i r AE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总⽣存期（O S）和⽆进展⽣存期（P F S）进⾏综合分析。
分析结果显⽰，O p d i v o的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。
在出现i r AE的患者中，52.3%病情得到缓解，⽽不出现的患者这项数字只有27.9%。
keytruda单词
keytruda单词Keytruda（帕博利珠单抗）一、单词释义Keytruda是一种药物的商品名，其通用名为pembrolizumab，是一种人源化单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂类药物，主要通过阻断程序性死亡受体1（PD - 1）及其配体（PD - L1）之间的相互作用，来激活人体自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。
二、单词用法1. 在医学领域，尤其是肿瘤学方面，“Keytruda”作为一种特定药物的名称使用。
例如，医生可能会说“我们考虑给患者使用Keytruda进行治疗”。
2. 在药物研究报告和临床试验的表述中，“Keytruda”常被提及。
像“Keytruda在黑色素瘤的治疗试验中显示出了良好的效果”。
三、近义词1. Opdivo（纳武利尤单抗），这也是一种免疫检查点抑制剂，和Keytruda作用机制相似，都在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。
2. Tecentriq（阿替利珠单抗），同样属于免疫治疗药物的范畴，与Keytruda有类似的治疗理念，都是通过调节免疫系统来对抗癌症。
四、短语搭配1. Keytruda treatment（Keytruda治疗）2. Keytruda injection（Keytruda注射）3. Keytruda clinical trial（Keytruda临床试验）五、双语例句（一）英语例句1. My friend's doctor rmended Keytruda for his lung cancer. It's like a ray of hope in the dark tunnel of his illness. He was so excited, thinking this might be the magic bullet to fight the cancer cells.2. Keytruda has revolutionized cancer treatment. It's not just a drug; it's a game - changer. Imagine it as a super - hero that unlocks the power of the body's immune system to battle the evil cancer.3. I heard that Keytruda is really expensive. But for those with no other options, it's like a precious lifeline. Isn't it amazing how modern medicine can offer such possibilities?4. The research on Keytruda is ongoing. Scientists are constantly trying to find out how to make it even more effective. It's like a never - ending quest for the best weapon against cancer.5. Keytruda doesn't work for everyone. Just like not all keys fit all locks. But when it does work, it can be truly miraculous.6. In the oncology ward, patients often talk about Keytruda. Some are full of hope, believing it will save them. Others are a bit skeptical, like "Is Keytruda really that good?" But they all know it's one of the big hopes in cancer treatment.7. Keytruda is given through injection. It's a bit scary for some patients at first. But they soon realize it could be their best chance. "Just take it as a little prick for a big gain," a nurse said to a patient once.8. The pharmaceuticalpany behind Keytruda is constantly promoting its benefits. They see it as a star product. And indeed, in the world of cancer drugs, it shines brightly.9. Keytruda's side effects need to be carefully monitored. It's like walking on a tightrope. You want the benefits of the drug, but you also have to deal with the possible downsides.10. When my neighbor was diagnosed with advanced cancer, the doctor mentioned Keytruda. We were all like "Wow, that's a high - tech solution." But then we also worried about the cost and the uncertainty of its effectiveness.（二）汉语例句1. 我听说Keytruda对某些癌症效果特别好。
Opdivo中文说明书
【药物名】 Nivolumab【商品名】Opdivo（纳武单抗）【美国上市时间】不可切除或转移性黑色素瘤：2014年9月转移性鳞状非小细胞肺癌：2015年3月晚期肾细胞癌：2015年10月经典霍奇金淋巴瘤：2016月5日【类别】免疫检验点抑制剂【靶点】PD-1【分子量】约145 kDa【生产公司】Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝【购买地】香港、日本、美国【剂型和规格】注射液，40毫克/4毫升和100毫克/10毫升的溶液【作用机理】T细胞是免疫细胞的一种，可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。
然而一些恶性黑色素瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态，从而失去攻击恶性黑色素瘤的能力，导致黑色素瘤增长。
而OPDIVO与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止信号从恶性黑色素瘤细胞到达T细胞，使得T细胞能够正常发挥作用。
【适应症】转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。
【副反应】单独给药：劳累、皮疹、骨骼肌疼痛、痢疾、皮肤瘙痒、恶心；与伊匹单抗（英文名ipilimumab）联合给药：劳累、皮疹、痢疾、恶心、发热、呕吐、呼吸困难。
【警告和注意事项】（1）免疫介导的不良反应：出现任何其他形式的免疫介导的副反应，要根据副反应的严重程度，停止opdivo，为患者给药高浓度皮质类固醇。
如果允许，启用激素替代疗法。
当症状减轻后，逐步减少皮质类固醇用量，至少使用一个月。
当皮质类固醇用药结束后，重新使用opdivo。
（2）免疫介导性肺炎：观测病人的肺炎症状，当出现2级的肺炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的皮质类固醇（如强的松等价物），并且逐渐减少强的松等价物用量。
当出现3级或4级肺炎时，停止用药。
当肺炎症状得到缓解后，恢复用药。
（3）免疫介导的结肠炎：观测病人的肺炎症状，当出现3或者4级的结肠炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇。
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药学基础期末论文实验名称黑色素瘤药物Opdivo介绍与分析学生姓名郭明岳学号1253370学院生命科学与技术学院黑色素瘤药物Opdivo介绍与分析摘要：Opdivo是2014年12月22日美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的一款用于治疗不可切除或晚期黑色素瘤的抗体药物，其作用原理是抑制PD-1与PD-L的结合。
与同类药物相比，在临床试验中Opdivo表现出较高药物效果，并且药物副作用较小。
由于PD-1/PD-L通路的广谱性，Opdivo治疗其他多种肿瘤的试验正在进行当中，预测Opdivo在未来几年将在肿瘤的治疗当中发挥重要的作用。
关键词：黑色素瘤药物；Opdivo；nivolumab；PD-1抑制剂一、药物基本介绍Opdivo（图1）的通用名是nivolumab，是由日本小野制药与美国百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）合作开发的一种实验性全人源化单克隆抗体IgG4药物，主要用于治疗不能切除或对已有药物无应答的晚期黑色素瘤，作用原理是通过抑制PD-1与程序性死亡配体1( PD-L1 ) 和程序性死亡配体2 ( PD-L2)图1的结合，使T 细胞恢复对肿瘤的免疫应答能力[1]。
2014年7月4日，Opdivo 率先在日本获批，成为全球首个批准上市的抗PD-1药物。
2014 年6月24 日，美国百时美施贵宝公司宣布Opdivo用于黑色素瘤的Ⅲ期临床试验因显著延长患者总存活期而提前终止，2014 年12 月22 日，Opdivo获FDA 批准，成为自2011年以来第七个获得FDA批准的黑色素瘤药物，同时也是第二个在美国上市的PD-1 抑制剂[2]。
二、背景知识1.黑色素瘤恶性黑色素瘤是由皮肤或其他器官黑素细胞产生的肿瘤。
皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。
在欧美地区，黑色素瘤的发病率较高，并且其恶性度高，转移发生早，死亡率高。
2010 年全球黑色素瘤新发病例199 627例，死亡例数为46372例[3]。
黑色素瘤的病因目前还没有被完全阐明，基因和环境等多种因素导致了黑色素瘤的恶性转化，已知恶性转化的关键细胞通路有：Rb通路、p53通路、PI3K/AKT通路和RAS/MAPK通路（20～30%NRAS突变，55～60%BRAF突变）。
2.PD-1/PD-L通路PD-1是一种表达在细胞表面的免疫球蛋白超家族分子，因最初发现PD-1的表达与细胞程序性死亡相关而被命名为PD（Programmed Death）[4]。
后来研究发现HIV病毒特异性攻击的T细胞上有PD-1的表达，PD-1与其配体PD-L结合会抑制T 细胞的免疫功能[5,6]。
如图2所示，PD-1分子表达在T 细胞的表面，其配体PD-L 表达在肿瘤细胞或抗原提呈细胞（AntigenPresenting Cell ，APC ）表面，当PD-1与PD-L 结合时，T 细胞对肿瘤细胞免疫能力消失，这是肿瘤细胞产生免疫逃逸的原因之一。
因此，抑制T 细胞的PD-1或者封闭肿瘤及APC 的PD-L 成为肿瘤治疗药物研发的新靶点。
三、药物机理如图3所示，这款抗体药物Opdivo（nivolumab ）的作用原理是抑制肿瘤细胞与T 细胞之间、APC 细胞与T 细胞之间PD-L 与PD-1的结合，使T 细胞恢复对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到通过免疫手段来治疗黑色素瘤的目的[7]。
四、药物研究过程2010年PD-1/PD-L 通路被研究清楚以后，日本小野制药与美国百时美施贵宝公司开始合作开发针对这一通路的药物Opdivo ，2013年该药获得美国FDA 快速审批通道。
I 期临床试验中，94位黑色素瘤患者接受Opdivo 治疗，剂量范围0.1 to 10 mg/kg （0.1，0.3，1.0，3.0或10 mg/kg ），试验结果表现出较好的药物效果，客观反应率(ORR) 所有剂量水平为28%，在3 mg/kg 观察到最高反应率(41%)，大多数患者持续反应，13例持续反应超过1年，在24周时无进展生存(PFS)为41%，12个月和24个月生存率分别为高达62%和43%。
有常见不良事件发生，包括低别级疲乏，腹泻，瘙痒，恶心和食欲减退等，14%的患者发生3/4级治疗相关事件和6%的患者发生免疫相关不良事件[8]。
2013年12月，日本小野制药率先向日本医药品机构（PMDA ）提出申请试药。
2014年6月，Opdivo 因在黑色素瘤的III 期临床试验中明显提高患者的总生存期而被提前终止。
Ⅲ期临床试验数据显示，Opdivo 治疗转移性黑色素瘤的有效率为32%，其中95%患者对药物治疗具有持续反应，3/4级不良事件较低(9%)[8]。
图2 图32014年7月4日，Opdivo 获得日本药监局批准上市，9月3日在日本正式上市。
2014年12月22日获FDA 批准，成为自2011年以来第七个获得FDA 批准的黑色素瘤药物，同时也是第二个在美国上市的PD-1 抑制剂。
五、药物创新性黑色素瘤药物Opdivo 的创新之处在于它成功的将PD-1/PD-L 的研究成果运用到黑色素瘤的治疗当中，并且达到了良好的药用效果，使万千黑色素瘤患者 甚至其他肿瘤患者看到了希望。
六、同类药物介绍1.达卡巴嗪（Dacarbazine ）2011年之前，采用细胞毒素达卡巴嗪化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要疗法。
达卡巴嗪是一种DNA 烷基化制剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率大约只有36%。
2.伊匹单抗 （Ipilimumab ）2011年突破性新药伊匹单抗的上市改变了黑色素瘤的治疗现状。
伊匹单抗也是由美国百时美施贵宝公司开发的，适用于BRAF 基因突变的黑色素瘤患者。
伊匹单抗是抗细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，CTLA4与PD-1一样是T 细胞抑制性受体，所以伊匹单抗与Opdivo 的作用原理是一样的。
虽然与达卡巴嗪相比，伊匹单抗的应答率改善不大，但明显提高了患者的总生存期。
3. 维罗非尼(Vemurafenib)小分子药物维罗非尼是BRAF 抑制剂，不仅应答率明显提高到57%，且和达卡巴嗪对照组相比也能提高患者的生存期，但采用维罗非尼治疗半年之后通常产生耐药性。
表1 FDA 批准的黑色素瘤药物4.曲美替尼(Trametinib)和达拉非尼(Dabrafenib)2013年，葛兰素史克（GlaxoSmithKlin e）研发了两款用于治疗BRAF基因突变黑色素瘤患者的小分子药物。
BRAF抑制剂曲美替尼、首个MEK抑制剂达拉非尼以及这两个药的复方组合相继获得了美国FDA的批准。
与达卡巴嗪相比，虽然这两个小分子药物在应答率和患者无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）方面都有了显著提高，但是均没有解决药物的耐药性问题。
[9]5. Pembrolizumab（MK-3475）早在2014年9月，FDA就批准了第一个PD-1抑制剂默克（Merck Sharp & Dohme）公司的Pembrolizumab。
FDA授予pembrolizumab突破性治疗药物资格。
pembrolizumab同时还获得了FDA的快速通道指定、优先审评、突破性治疗药物指定和孤儿药资格[10]。
一项纳入173例既往经过治疗后疾病又恶化的晚期黑色素瘤患者的临床试验表明，pembrolizumab具有有效性。
所有受试者均接受pembrolizumab治疗，用药剂量在推荐剂量（2 mg/kg）和高剂量（10mg/kg）中二选一。
有一半患者接受推荐剂量治疗，其中大约24%患者肿瘤缩小。
这种效果可以持续1.4～8.5个月。
在高剂量组中，有类似比例的患者肿瘤出现缩小。
一项大型Ib期研究(KEYNOTE-001 )数据显示: 经pembrolizumab治疗后，69%患者存活时间超过1年，先前未经伊匹单抗治疗者更有74%在1年后依然存活。
有65%伊匹单抗治疗后病情恶化的患者，接受pembrolizumab治疗1年后也继续存活。
临床试验结果证明，pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌方面表现优异，单药有效率达40%，大部分患者的无进展生存期超过2年[11]。
由于药用原理相同，事实上默克公司的Pembrolizumab 和百时美施贵宝公司的Opdivo一直在竞争。
虽然Pembrolizumab最终成为第一个获得FDA批准在美国上市的PD-1抑制剂，但早在2014年7月，Opdivo已经在日本上市。
七、药物存在的问题及解决药物Opdivo最常见的药物副作用为皮疹、发痒、咳嗽、上呼吸道感染、和液体潴留（水肿[2]。
最严重的副作用为免疫介导的不良反应：⑴免疫介导肺炎：对中度不给药和对严重或危及生命肺炎永久终止。
⑵免疫介导结肠炎：对中度或严重和对危及生命结肠炎永久终止。
⑶免疫介导肝炎：监视在肝功能中变化。
对中度不给药和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。
⑷免疫介导肾炎和肾功能不全：监视在肾功能中变化。
对中度不给药和对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。
⑸免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进：监视甲状腺功能变化。
需要时开始甲状腺激素替代。
⑹胚胎胎儿毒性：对胎儿有潜在风险和使用有效避孕。
八、药物进展由于PD-1/PD-L的作用是广谱的，Opdivo可以用到其他肿瘤的治疗当中。
Opdivo的免疫治疗研究已经在肾细胞癌、非小细胞肺癌等癌症中开展。
由于PD-1/PD-L通路仅仅只是已知肿瘤产生的原因之一，因此将药物Opdivo 与其他药物联用也许会对肿瘤的治疗会起到更好的作用。
目前将Opdivo与其他药物联用的研究也在进行当中（如表2）[8]。
相信在未来几年，Opdivo将在各种癌症的治疗当中起到十分重要的作用，预测Opdivo不久之后将会登陆中国市场。
参考文献：[1]陈玲.2014 年美国FDA 批准上市新药回顾及重点药物分析.Chinese Journal of New Drugs 2015，24( 4).1003 －3734( 2015) 04 －0361 －10[2]肖桂芝.2014年5月至2015年3月美国FDA 批准的突破性治疗药物.现代药物与临床Drugs & Clinic 第30 卷第5 期2015 年5 月[3]CSCO 黑色素瘤专家委员会.中国黑色素瘤诊治指南( 2011 版).Chinese Clinical Oncology，Feb.2012，Vol.17，No.2[4]Yasumasa Ishida.Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.The EMBO Journal.1992, 11(11): 3887 - 3895.[5]Cheryl L.PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression.NATURE.Vol 443|21 September 2006.[6]Michael Quigley.Transcriptional analysis of HIV-specific CD8+ T cells showsthat PD-1 inhibits T cell function by upregulating BATF.Nature Medicine.2010, 10(16): 1147-52.[7]Raghav Sundar. Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential.Ther Adv Med Oncol. 2015 Mar;7(2):85-96.[8]Douglas B.Nivolumab in melanoma: latest evidence and clinical potential.Ther Adv Med Oncol. 2015 Mar;7(2):97-106[9]拥挤的抗黑色素瘤新药研发市场. Chemdatas./News/NewsDetailsC.aspx?NID=2395[10] GADIS Webinar: Novel drugs approved in 2014 [OL].[2015-02-25]./downloads/drugs/resourcesforyou/healthprofessionals/ucm437948.pdf. [11] BAGCCHI S．Pembrolizumab for treatment of refractory melanoma［J］.Lancet Oncol，2014，15( 10) : e419．。