质子泵抑制剂20150511
质子泵抑制剂的合理使用
质子泵抑制剂的合理使用质子泵抑制剂的合理使用打开文本图片集质子泵抑制剂（以下简称PPI）在临床的应用非常普遍，除了用于治疗部分消化系统疾病外，预防用药也占了很大一部分比例，如预防应激性溃疡、非甾体消炎药相关性溃疡、抗血小板药物消化道损伤等。
本文对PPI的分类、作用特点、不良反应及与其他药物的相互作用进行总结，希望对基层医师合理应用PPI有所裨益。
PPI分类及其作用特点PPI是H+-K+-ATP酶抑制剂，其不仅能抑制基础胃酸的分泌，还能抑制组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。
目前临床常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。
不同的PPI在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间、特殊人群和特殊生理用药等方面有所差异。
对于这些基础知识的掌握，有利于临床合理应用PPI。
具体见表1、表2、表3。
警惕PPI常见的不良反应PPI短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险，需要临床医师警惕。
消化系统不良反应主要表现有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，发生率为1%～4%，一般不需停药，症状较轻者停药后可自行缓解。
严重的腹泻偶尔导致脱水，需要住院治疗。
PPI可致血清丙氨酸转氨酶、血清门冬氨酸转氨酶等一过性升高，停药后可恢复正常。
PPI 主要经肝脏代谢，肝功能低下的患者应慎用。
因PPI能诱导中央带的细胞色素P450混合功能氧化酶系统，从而产生毒性代谢物。
过敏反应服用PPI后常见的过敏反应是皮疹、红斑及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，还可出现危及生命的中毒性表皮坏死松解症及过敏性休克。
循环系统不良反应PPI可引起心绞痛、心悸、心律失常、右束支传导阻滞及高血压等。
有报道，1例患者静脉推注奥美拉唑40mg，到药液输入至8mL时，患者出现剧烈心前区疼痛，伴大汗淋漓、四肢湿冷，心电图示广泛sT段压低，T波倒置，立刻停用奥美拉唑，经抢救治疗后恢复。
质子泵抑制剂使用指导原则
质子泵抑制剂临床应用指导原则一、概念质子泵抑制药(proton pump inhibitors,PPIs)通过阻碍胃壁细胞H+-K+-ATP 酶发挥抑制胃酸分泌的作用,是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物。
被广泛应用于消化性溃疡、根除幽门螺杆菌(HP)、Zolling-Ellison综合征、胃食管反流病和上消化道出血等酸相关性疾病的治疗。
PPIs因其具有高效、低毒等特点,已成为全球最常用的处方药之一。
二、质子泵抑制剂使用基本原则1、有指征治疗或预防使用质子泵抑制剂。
2、能口服使用质子泵抑制剂时，应使用口服剂型。
3、使用方法、剂量、疗程规范。
4、密切关注使用质子泵抑制剂的不良反应及药物相互作用。
三、质子泵抑制剂使用适应症1、质子泵抑制剂口服制剂适应症：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、Zolling-Ellison综合征、慢性胃炎，预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤，与抗菌药物联合用于杀灭幽门螺旋杆菌，消化不良（关于治疗消化不良的指南建议，对此类患者应进行为期1个月的经验性试验）。
2、质子泵抑制剂注射剂适应症：消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时的急性胃黏膜损害，和非甾体抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎；作为口服疗法不适用时下列病症的代替疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡，反流性食管炎，Zolling-Ellison综合征的治疗。
四、质子泵抑制剂使用不合理情况质子泵抑制剂滥用主要表现为预防应激性溃疡、大剂量糖皮质激素致溃疡等指征掌握不严，使用疗程过长。
应严格掌握用药指征和用药疗程，手术病例病程中必须有使用注射用质子泵抑制剂的有关描述。
1、一般手术术后（无术后禁食），不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议术后预防性使用注射用质子泵抑制剂。
下列情况为应激性溃疡（SU）高危人群，可采取预防措施：⑴高龄（年龄≥65岁）⑵严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等），烧伤面积＞35%，创伤程度积分≥16.⑶合并休克或持续低血压⑷严重全身感染⑸并发多器官功能不全综合征、呼吸衰竭（机械通气＞48小时）⑹重度黄疸⑺合并凝血机制障碍⑻脏器移植术后⑼长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养⑽ 1年内有溃疡病史或上消化道出血史，GCS评分≤10⑾脊髓损伤⑿应用大剂量糖皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松或以泼尼松为例＞0.5mg/kg·d），对于使用糖皮质激素类联用NSAIDs，无任糖皮质激素何种剂量均应预防胃黏膜损伤⒀ ICU住院时间＞1周⒁潜血持续天数≥6天2、重大手术手术前预防术后应激性溃疡时，不建议使用注射用质子泵抑制剂。
质子泵抑制剂
质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。
它是治疗酸相关性疾病的首选药物，为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，后者与H+K-—ATP酶a亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+K-—ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。
PPI类药物有一些共同特点：①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触易于破坏，故口服制剂必须外裹保护膜后方可服用；②均从肠道中吸收，与食物同服会影响药物吸收速度；③小肠吸收后在肝内代谢，由尿中排泄；④对幽门螺旋杆菌有抑制作用，可能与其改变了幽门螺旋杆菌生存的内环境而增强了抗菌药物的杀菌作用有关。
奥美拉唑――质子泵抑制剂代表性药物奥美拉唑商品名洛赛克，1988年在欧洲上市，目前已获准在50多个国家上市。
国内外多年临床研究证实，本品对消化性溃疡确有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。
本品已经作为非处方药上市，是首列从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。
适应证①十二指肠溃疡大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。
②胃溃疡应用于对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡仍有效。
③反流性食管炎可显著降低食管内酸度。
④Zollinger-Ellison综合征⑤幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs 杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
质子泵抑制剂
质子泵抑制剂质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor , PPI) 为苯并咪唑类衍生物,作用于H+ - K+ - ATP 酶,能抑制基础胃酸的分泌及组胺、进食等多种刺激引起的酸分泌,具有起效快、作用强和持续时间长的特点,是治疗酸相关性疾病的首选药物。
例如:胃溃疡、胃食管反流疾病( GERD) 和佐- 埃综合症等,在根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori , Hp) 感染联合治疗中发挥重要作用。
常用的PPIs 制剂PPIs 均为弱碱性的苯并咪唑类化合物, 吸收入血后, 进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后,与H+结合, 失去膜通透性, 造成局部的浓集, 被称为“酸捕获”。
H+结合的PPI 需要在酸的作用下进一步形成活性产物, 才能发挥抑制质子泵的作用, 被称为“酸活化”。
活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺, 与H+ öK+ - A TP 酶的巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键, 阻断了酶的H+ öK+ 转运机制,从而抑制酸分泌, 直到新的质子泵产生, 壁细胞才能恢复泌酸功能, 从而使pH 值24h 维持稳定。
临床上广泛应用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑雷贝拉唑、埃索美拉唑和。
其临床用途：奥美拉唑: 消化性溃疡；GERD；幽门螺杆菌(Hp) 感染；（2）兰索拉唑: 消化性溃疡；反流性食管炎；Hp 感染；(3)泮托拉唑: 消化性溃疡；反流性食管炎；Hp 感染；（4）雷贝拉唑:消化性溃疡；反流性食管炎；Hp 感染；（5）埃索美拉唑(ESO )：消化性溃疡合并Hp 感染；GERD。
质子泵抑制剂的不良反应少, 短期治疗中没有明显的不良反应。
其常见的不良反应有肾脏损害，消化系统损害，肝脏损害，过敏反应，致感染，与其他药物相互作用，致幻觉，致横纹肌溶解症,致外周水肿,致髋骨骨折,视觉损害。
在大鼠实验中, 长期大剂量饲喂奥美拉唑后, 血清胃泌素水平升高, 胃黏膜内肠嗜铬样细胞增加。
质子泵抑制剂PPT课件
12h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 20h以上/天
反流性食管炎愈合和胃内pH >4 持续时间的关系
8周后患者的治愈率% 100
80
60
40
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 小时 胃内 pH >4持续时间
Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.
2.8
奥美拉唑
pH 1.2 pH 5.1
90 2
兰索拉唑
282
4.6
泮托拉唑
Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.
CYP2C19遗传多态性的影响
质子泵抑制剂(PPI)的代谢
PPI
CYP2C19
CYP3A4
无活性代谢物
不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度
PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于
质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而 阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的 cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的 结合，而难以对发挥cys822作用。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间
造成药物之间疗效差异的原因
药剂学过程(稳定性/崩解/释放)
同一PPI间差异
药动学过程(ADME）
不同PPI间差异
药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合)
PPI与H2RA间差异 抑酸药与其他药物类型间差异
质子泵抑制剂
• 质子泵抑制剂的概述
• 质子泵抑制剂的应用和副反应 • 质子泵抑制剂的作用机制 • 质子泵抑制剂的研究进展 • 质子泵抑制剂的发展方向
一、质子泵抑制剂概述
• 质子泵抑制剂，简称PPIs，是新一代的抑酸药， 抑酸作用强而持久，是目前治疗消化性溃疡较好 的抗酸分泌药，属于苯并咪唑类化合物。
钾竞争性酸阻滞剂 一类新型药物，通过竞争性抑制 K+进入壁细 胞与 H+交换，而不是形成同半胱氨酸 813 结合的共价二硫键，其中部分制剂已进入 Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。
五、质子泵抑制剂发展方向
• 利用现有配方中消旋物的对映体来改善PPI的生化 特点； • 利用前体药物改变PPI的半衰期;
• 开发质子泵(酸泵)的拮抗剂; • 生成盐类，以增加药物的稳定性及疗效。
新一代PPI
代表药物：埃索美拉唑、雷贝拉唑、右兰索 拉唑、艾普拉唑、莱米诺拉唑等。
• 新一代 PPI 具有以下特点： 临床抑酸效果好; 抑酸作用起效快; 昼夜均可维持较高的抑酸水平; 疗效确切，个体差异小; 与其他药物之间无相互影响; 不良反应少。
在研PPI
泰妥拉唑：咪唑吡啶类，抑酸作用强、持续 时间长，受服药时间和饮食的影响小。
PPI的不良反应主要有：
• 胃内环境的改变导致酸相关物质吸收减少；
•能的影响； • 与细胞色素 P450同工酶活性相关的副作用；
三、质子泵抑制的作用机制
• PPIs 为弱碱性的苯并咪唑类化合物，经过 肠道吸收转运最后到达分泌小管。 • 吡啶环和苯并咪唑环上 N 均质子化带上正 电，并使 PPI 不断聚集。
雷贝拉唑钠 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑钠
质子泵抑制剂
質子泵抑制劑質子泵抑制劑（PPI）是治療?消化內科常規疾病的常用藥物之一，大家在臨床工作中應用 PPI 時，對其作用機制、副作用、療程等問題是否真正了解？本文旨在幫助大家更深刻地認識 PPI 并規范 PPI 的臨床應用。
PPI 的作用機制PPI，即 H+-K+-ATP 酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。
胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内，PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往传统胃酸抑制药物相比，作用位点不同并有着不同的特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
不同的 PPI 種類及用法目前已有的 PPI 共 5 種，下面以消化性潰瘍為例為大家詳細介紹各種 PPI 用法：1.? 奧美拉唑：為第 1 個上市的 PPI，1988 年面市。
GAGGAGAGGAFFFFAFAF（1）十二指腸潰瘍：20 mg/d，po，通常在 2-4 周可愈合；（2）胃潰瘍：20 mg，qd，po，通常 4-8 周可愈合。
2.? 蘭索拉唑：1992 年上市，是?第 2 個上市的 PPI。
（1）十二指腸潰瘍：15-30 mg，qd，po，連續服用 4-6 周；（2）胃潰瘍：30 mg，qd，po，連續服用 6-8 周。
3. 泮托拉唑：為由德國研制的第 3 種 PPI，于 1995 年上市。
（1）十二指腸潰瘍：40 mg，qd，po，連續服用 2-4 周；（2）胃潰瘍：40 mg，qd，po，連續服用 4-8 周；不建議療程超過 8 周。
4. 雷貝拉唑：1998 年由日本推出的第 4 種 PPI。
（1）十二指腸潰瘍：10 mg，qd，po，連續服用 6 周；（2）胃潰瘍：10 mg，qd，po，連續服用 8 周。
5. 埃索美拉唑：是最新的 PPI，2000 年由德國研發并上市。
（1）十二指腸潰瘍：20-40 mg，qd，po，連續服用 4-6 周；（2）胃潰瘍：20-40 mg，qd，po，連續服用 6-8 周。
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常用的几种质子泵抑制剂
第一代
奥美拉唑
兰索拉唑 泮托拉唑 第二代 雷贝拉唑 埃索美拉唑
PPI主要不良反应
消化系统不良反应 肝毒性 神经系统症状
皮肤及过敏反应
对内分泌系统的影响 泌尿系统损害
血液系统损害及电解质紊乱
循环系统损害 视觉障碍 口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎
质子泵抑制剂
胃溃疡的成因
作用机制：
质子泵抑制剂(proton pum inhibitor,PPI)
为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞
膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺
酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基
共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从
而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
质子泵抑制剂的临床应用
注意事项
1. 溶媒要求：5%葡萄糖或生理盐水 100ml以下。 2. PPIS极易被氧化变色，与葡萄糖配伍 在2h内稳定，与生理盐水配伍