人体微生态与疾病的研究现状和展望

传染病信息２０１６年１０月３０日第２９卷第５期ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．５。Ｏｃｔｏｂｅｒ　３０。２０１６　．２５７．　

・导向与述评・　

人体微生态与疾病的研究现状和展望　蒋建文，李兰娟　［摘要】人体定植着数目庞大、结构复杂的微生物群落，其基因总和称之为人体微生物组。人体微生物在与宿主共进　化过程中形成共生关系，在调节宿主的消化吸收、代谢和免疫反应等各方面发挥重要作用。人体微生物与多种疾病如感染性　疾病、肥胖症、糖尿病、肝病、冠心病以及肿瘤等存在密切关系。目前人体微生物在多种疾病的发生发展中的作用机制研究　尚处于初级阶段，虽然国际上人体微生态与疾病关系的研究日趋白热化，但是人体微生态研究领域中有很多关键技术和问题　尚须要深入探索。　［关键词】人体微生态；人体微生物组；肠道微生态；元基因组　［中国图书资料分类号】Ｒ３７；Ｒ３６３　［文献标志码】Ａ　［文章编号】　１００７—８１３４（２０１６）０５—０２５７—０７　ＤＯｈ　１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００７—８１３４．２０１６．０５．００１　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｕｐｄａｔｅｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ＪＩＡＮＧ　Ｊｉａｎ—ｗｅｎ，ＬＩ　Ｌａｎ－ｊｕａｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　ａｎｄ　Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，　

Ｚｈｅｊｉａｎｇ　３　１０００３，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ．Ｅ—ｍａｉｌ：Ｌｉｌｊ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａ　ｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ　ａｒｅ　ｃｏｌｏｎｉｚｉｎｇ　ｉｎ　ｍａｎｙ　ｐａｒｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｂｏｄｙ．ｔｈｅ　ｗｈｏｌｅ　ｍｉｅｒｏｂｉａｌ　ｇｅｎｅｓ　ｏｆ　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ａｓ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．Ｔｈｅ　ｓｙｍｂｉｏｓｉｓ　ｈａｓ　ｆｏｒｍｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏ—ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｆｔ０ｒａ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｈｏｓｔ，ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｍｉｅｒｏｆｌｏｒａ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｏｓｔ．Ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｍａｎｙ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｔｕｍｏｒ，ｅｔｃ．Ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｒｅｍａｉｎｉｎｇ　ｉＵ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｆｏｃｕｓ，ｔｈｅｒｅ　ｓｔｉｌｌ　ｅｘｉｓｔ　ｍａｎｙ　ｋｅｙ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ａｎｄ　ｉｓｓｕｅｓ　ｔｏ　ｂｅ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｅｘｐｌｏｒｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｉｅｌｄ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ；ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｅｒｏｅｃｏｌｏｇｙ；ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃｓ　

人体定植着数目庞大、结构复杂的微生物群　落，其基因总和称为人体微生物组，也称为“元　基因组”。人体微生物在与宿主共进化过程中形　成共生关系，在调节宿主的消化吸收、代谢和免　疫反应等各方面发挥重要作用。人体微生物与人　体多种疾病如感染性疾病、肥胖症、糖尿病、肝病、　冠心病以及肿瘤等存在密切关系【１　】。从微生物组　层面探索人体微生物与感染性疾病和多种慢性疾　病发生发展的关系，寻找多种疾病早期诊断的生　物标志物和治疗的潜在靶标，开发新型的针对微　生物为靶点的药物，将可能对目前严重感染和多　种慢性疾病的治疗产生重大影响。本文介绍近年　［基金项目】国家自然科学基金（８１６７２４２２）；传染病诊治国家　重点实验室开放基金（２０１５ＫＦ０３）；浙江省医药卫生科学研究基　金（２０１７ＫＹ３２２）；国家重点基础研究发展计划（２０１３ＣＢ５３１４０１，　２０１３ＣＢ５３１４０３）；浙江省自然科学基金（ＬＹ１５Ｈ１６００３３）　【作者单位］３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰　外科（蒋建文）；传染病诊治国家重点实验室（李兰娟）；感染　性疾病诊治协同创新中心（蒋建文，李兰娟）；国际保健中心（蒋　建文）　【通讯作者１李兰娟，Ｅ—ｍａｉｌ：Ｌｉｌｊ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　来这方面的研究进展和作者的展望。　１人体微生态研究的国际进展　１．１人体微生态的起源及进化从达尔文的自然　选择理论来看，人类携带的共生微生物是微生物　（包括细菌、真菌、古细菌及病毒）与人类共同　选择、共同进化的结果。人体微生物中不同菌群　种类之间，菌群与病毒之间，菌群、宿主与环境　之间，始终处于动态平衡状态，形成一个互相依　存的复杂生态系［４］。人体微生态系统包括口腔、皮　肤、泌尿道、呼吸道、阴道和肠道６个微生态系统，　其中以肠道微生态系统最为主要，也最为复杂，　２００５年Ｈｏｏｐｅｒ［５　提出肠道菌群相当于人体的一个　重要代谢“器官”。　最近有研究通过比较顺产和剖腹产婴儿的肠　道菌群，发现剖腹产婴儿与顺产婴儿的肠道菌群差　异显著，断奶促使婴儿肠道微生物成熟，特征种属　细菌的转变证明婴儿肠道微生物的转化是非随机　的【６］。美国Ｇｏｒｄｏｎ团队发现健康婴儿母亲的母乳　・２５８・　传染病信息２０１６年１０月３０日第２９卷第５期Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ　Ｉｎｆｏ，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ　３０，２０ｌ６　中与大脑发育相关的唾液酸化糖含量比发育迟缓　婴儿母亲的母乳中更加丰富，证明母乳中的这一类　关键成分促进婴幼儿健康生长　。Ｓｏｎｎｅｎｂｕｒｇ等　发　现低纤维饮食引发机体肠道细菌不可逆的耗竭或　将遗传给后代，而低纤维饮食不仅会降低哺乳动物　机体中的复杂微生物生态系统多样性，还会引发其　后代肠道中微生物生态多样性的不可逆缺失。　１．２肠道微生态与感染性疾病　感染性疾病严重　危害人类健康，美国每年约有３０万患者死于严重　感染［９１，我国感染病患者更多。２００１年李兰娟首　次提出感染微生态学理论，强调要从感染发生、　发展的多个环节寻找预防和治疗感染的方法，提　出“杀菌和促菌”相结合，倡导合理应用抗生素，　注重维护人体微生态平衡，保护器官功能　。　长期应用抗生素会破坏肠道菌群，导致大量人　体正常厌氧菌死亡，耐药致病菌繁殖并且产生毒素　进而加速肠蠕动，同时肠粘膜免疫应答模式改变，　屏障功能下降，加重肠粘膜炎症，导致腹泻，甚至　引起内源性感染。抗生素相关性腹泻（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ—　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｄｉａｒｒｈｅａ，ＡＡＤ）的本质是菌群失衡弓Ｉ起的　内源性感染，在刚开始接受抗生素治疗的患者、全　疗程接收抗生素治疗的患者以及抗生素治疗完成后　２个月的患者中均可发生。使用抗生素患者ＡＡＤ　发病率为５％～３０％，ＡＡＤ导致了较高的致病率、　致死率以及严重的财政负担　。　艰难梭菌是ＡＡＤ的主要致病菌，一般寄生在　人的肠道内。艰难梭菌可利用初级胆汁酸从芽孢　状态发芽为活性状态，而次级胆汁酸及肠道固有　定植菌可以抑制活性艰难梭菌的繁殖和定植。抗　生素的使用导致大量厌氧菌死亡，无法将胆固醇　代谢生成的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，易于　引发艰难梭菌感染，在微生态已经严重失衡的情　况下，再用抗生素治疗艰难梭菌感染易造成感染　反复，疗效不佳［１２］０　２０１３年ｖａｎ等［１３１报道，采用　随机对照临床试验发现粪菌移植治疗艰难梭菌反　复感染，效果明显优于抗生素治疗。该研究显示　了肠道菌群的保护作用和通过粪菌移植重建破坏　后的肠道微生态对于复杂感染治疗的意义。　流感严重危害人类健康，Ｌｕ等　和Ｏｉｎ等　均发现Ｈ７Ｎ９型禽流感患者肠道菌群失衡。李兰娟　根据感染微生态理论提出了“四抗二平衡”治疗　策略（抗病毒、抗低氧血症和多器官衰竭、抗休克、　抗感染治疗；维持水电解质酸碱平衡、调节人体　微生态平衡），维持肠道微生态平衡是重要的一　个方面，通过益生菌治疗能够降低Ｈ７Ｎ９型禽流感　患者内源性感染［１６１，采用人工肝和益生菌联合治　疗能显著减少Ｈ７Ｎ９型禽流感患者内源性感染导致　的死亡，益生菌治疗未引起菌血症和败血症　。　１．３肠道微生态与肥胖和糖尿病等代谢性疾病　全　球正面临肥胖流行导致的代谢健康危机。近年来，　越来越多的证据显示肠道菌群的改变与肥胖、糖　尿病的发生发展密切相关。流行病学调查显示ＩＩ型　糖尿病患者肠道菌群组成发生改变，血浆脂多糖水　平上升，肠道菌群的改变可引起体内慢性炎症反　应１１８－１９１。Ｑｉｎ等【２叫使用宏基因组学技术发现ＩＩ型　糖尿病患者肠道微生态中度失调、产丁酸盐细菌减　少和各种机会性致病菌增多，并指出了２３个菌种　可能成为区分ＩＩ型糖尿病与健康人的生物标志物。　Ｄｅｌｚｅｎｎｅ等　发现肥胖症和ＩＩ型糖尿病患者　体内肠道菌群发生改变，肠道屏障功能受损是该　疾病的发病原因之一。美国Ｇａｒｄｏｎ团队的研究表　明，植入肥胖人群粪便的无菌小鼠，其体质量较　植入消瘦人群粪便的无菌小鼠体质量明显增加【２　。　肥胖相关菌群的发现使利用菌群移植影响人类代　谢成为可能。肠道菌群的组成和活性的变化与不　同的代谢障碍，包括肥胖，糖尿病和心脏能量代　谢紊乱相关。最近的证据表明，不同的器官直接　受到细菌代谢物的影响，这些影响可以直接或间　接地调节机体生理和病理过程。肠道微生物通过　影响能量、葡萄糖和脂质平衡，控制内分泌、肠　道和中枢神经系统不同的代谢途径。这些肠道菌　群与各器官之间及代谢物之间的联系促进人们对　疾病机制的理解，并且可以以这些代谢物作为治　疗疾病的靶点　。　１．４肠道微生态与肝病　由于肝脏与肠道特殊的　生理与解剖关系，肠道微生物通过肝一肠循环和　肝一肠轴，在肝脏炎症、损伤、慢性纤维化及肿　瘤发生发展中发挥重要作用。Ｒｅｎ等　发现肝脏　缺血预处理促进了肠道微生态的恢复，进而通过　“肝一肠轴”的正反馈进一步改善移植肝功能。　Ｚｈｕ等　发现非酒精性脂肪性肝炎患者肠道中产　酒精细菌比例上升，导致血液中内源性乙醇浓度升　高，提示产酒精细菌参与非酒精性脂肪性肝炎发　病，产酒精细菌可能作为干预靶点或疾病标志物。　近年来，Ｌｕ等［２６１发现通过测定肠道双歧杆菌　与肠杆菌数量比值（Ｂ／Ｅ值）可以判断肠道微生态　的失衡程度，Ｂ／Ｅ值随着肝脏病情加重逐步降低。　Ｌｕ等　还发现肝移植围手术期发生感染的患者肠　道菌群多样性显著减少，齿双歧杆菌增加，与感　染显著相关。　Ｌｉｎｇ等　剐发现肝硬化患者肠道菌群与口腔菌　群结构有很大的相似性，肝硬化患者的肠道致病菌