治疗糖尿病肾病的新靶点_糖基化终产物受体
SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展
SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展作者：王贺平连续来源：《中国现代医生》2021年第36期[摘要] 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的微血管病变，其发病的影响因素与糖尿病患病时间的长短、血糖、血压、血脂的水平有关。
这个疾病的发生机制复杂，在临床上的治疗难度较大。
DKD在终末期肾脏疾病（ESRD）的各种发病原因中占据着不容小觑的影响。
近几年钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的出现及应用，给DKD患者的治疗带来了新的曙光，也是延缓病情的关键一步。
本文就SGLT-2抑制剂的肾保护作用、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物的肾保护机制、SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物的肾保护机制，SGLT-2抑制剂不良反应、局限性及总结展望等方面的研究进展进行综述。
[关键词] 糖尿病肾病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;血管紧张素转化酶抑制剂;终末期肾脏疾病[中图分类号] R587.2;R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）36-0189-04Research progress of SGLT-2 inhibitor in treating diabetic kidney diseaseWANG Heping LIAN XuDepartment of Endocrinology，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China[Abstract] Diabetic kidney disease（DKD）is a common microangiopathy in diabetes mellitus. The influencing factors of DKD onset are related to the duration of diabetes mellitus，the levels of blood sugar，blood pressure and blood lipid. The pathogenesis of this disease is complex and its clinical treatment is tough. DKD plays an important role in the pathogenesis of end stage renal disease. In recent years，the emergence and application of sodium-glucose cotransporter 2（SGLT-2）inhibitor have brought new dawn to the treatment of DKD patients and are also a key step to delay the disease. In this article，the overview was done concerning the research progress in renal protection of SGLT-2 inhibitors，renal protection mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitors （ACEI），renal protection mechanism of SGLT-2 inhibitors combined with ACEI drugs，adverse reactions，limitations and prospects of SGLT-2 inhibitors.[Key words] Diabetic kidney disease;Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;Angiotensin converting enzyme inhibitor;End-stage renal disease糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）的治疗以改善血糖、血压、血脂、尿蛋白及生活方式等危险因素延缓終末期肾脏疾病（End stage renal disease，ESRD）的进程，但仍有40%以上通过接受正规治疗的患者面临着进展为ESRD的风险[1]。
【VIP专享】治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药
治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药简介糖尿病在发生发展过程中，并发症发病率高达96.15%，表现复杂，是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因。
糖尿病主要并发症有：感染、低血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病血管病变（包括糖尿病视网膜病变即微血管病变）、神经病变、糖尿病高渗性昏迷等。
随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识，使得糖尿病并发症的治疗途径由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、增加胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成、减少氧化应激等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物应运而生。
现将糖尿病并发症治疗药物及其它正在开发的抗糖尿病新药的最新进展如下一、糖尿病并发症治疗药物（一）醛糖还原酶抑制剂糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶（AR）就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。
另外，AR通过还原性辅酶（NADPH）将葡萄糖转化为山梨醇从而消耗了细胞内贮存的NADPH，使得其他利用NADPH的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。
多项实验表明，AR抑制剂（ARI）可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。
现时，已有若干ARI进入临床研究阶段（见表1），这些ARI能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。
人参降糖作用的研究进展
人参降糖作用的研究进展2型糖尿病患病率逐年增多，其急慢性并发症严重威胁人们的生命。
糖尿病是一种需长期治疗的慢性疾病，目前治疗手段有限，仍无根治该疾病的有效方法，国内外许多学者都在天然药物中寻找治疗糖尿病的良方，我国中医经典《黄帝内经》就有对”消渴症”的具体描述及相关治疗[1]，人参治疗和预防糖尿病及其并发症的作用受到了古今中外的广泛关注。
人参主要功效为补元气，固脱生津，安神，大量研究表明，人参还具有多种生理调节作用，具有增强抵抗力、强心降压、提高机体免疫力，抗衰老和调脂等作用，其中人参皂苷在调节血糖方面发挥了主要作用[2]。
本文拟就人参及其成分对血糖的影响进行综述，旨在为糖尿病治疗提供一条新的有效途径。
Abstract：Type 2 Diabetes mellitus prevalence increased year by year，the acute or chronic complications，a serious threat to people’s life。
Diabetes is a kind of long-term treatment of chronic diseases，the current treatment is still no effective method to cure the disease，many domestic and foreign scholars have to find an effective way to treat diabetes in natural medicine，traditional Chinese medicine in our country classic huangdi neijing has a detailed description of “thirsting disorder syndrome” and related treatment [1]，the effect of ginseng treatment and prevention of diabetes and its complications by the wide attention of ancient and modern，Chinese and foreign. Ginseng main effect to fill vigor，solid and fluid，nerves，a large number of studies have shown that ginseng has a variety of physiological regulation，strengthen resistance，cardiac step-down，enhance immunity，anti-aging and lipid management function，including ginseng saponin has played a major role in regulating blood glucose [2-3].This thesis summarized the influence of ginseng and its composition of blood sugar，is designed to provide a new effective way for diabetes treatment.Key words：Ginseng；Ginseng saponin；Glycometabolism；Diabetes mellitus糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。
沙库巴曲缬沙坦对老年糖尿病肾病患者的疗效
国际老年医学杂志 ２０２３年１１月 第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６ ２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ吉林省科技发展计划基金（２０２１ＬＣ１２１） 通讯作者：鲁 新，电子邮箱５１５６５４４６１＠ｑｑ ｃｏｍ沙库巴曲缬沙坦对老年糖尿病肾病患者的疗效李起奉１ 刘树军２ 鲁 新１１吉林市人民医院肾病内科，吉林 １３２０００；２吉林大学第二医院肾病内科，长春 １３００４１ ［摘 要］ 目的 观察沙库巴曲缬沙坦在老年糖尿病肾病（ＤＮ）患者中的有效性及安全性。
方法选取２０２２年１～１２月吉林市人民医院和吉林大学第二医院诊断为ＤＮ的１２０例患者进行回顾性分析，根据治疗方案，将患者分为对照组（使用缬沙坦）及观察组（使用沙库巴曲缬沙坦），各６０例。
比较两组的年龄、性别、收缩压、估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）、２４ｈ尿蛋白、血钾、白细胞介素６（ＩＬ－６）、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、左室射血分数（ＬＶＥＦ）及糖化血红蛋白等一般及临床资料。
结果 治疗后观察组ｅＧＦＲ及ＬＶＥＦ水平明显高于治疗前（Ｐ＜０ ０５），收缩压、２４ｈ尿蛋白、ＩＬ－６、ＣＲＰ及糖化血红蛋白水平明显低于治疗前（Ｐ＜０ ０５），观察组血钾水平治疗前后差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）；治疗后观察组ｅＧＦＲ及ＬＶＥＦ水平明显高于对照组（Ｐ＜０ ０５），收缩压、２４ｈ尿蛋白、血钾、ＩＬ－６、ＣＲＰ及糖化血红蛋白水平明显低于对照组（Ｐ＜０ ０５）。
结论 ＤＮ患者使用沙库巴曲缬沙坦，可以更好地延缓肾脏功能恶化，改善心血管功能，减轻机体炎症反应，对血钾影响较小，同时有利于血糖调控。
［关键词］ 糖尿病肾病；沙库巴曲缬沙坦；肾功能；安全性 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０６ ０１５ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＳａｃｕｂｉｔｒｉｌ－ｖａｌｓａｒｔａｎｉｎＥｌｄｅｒｌｙＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＬｉＱｉｆｅｎｇ１，ＬｉｕＳｈｕｊｕｎ２，ＬｕＸｉｎ１１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ＪｉｌｉｎＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｌｉｎ １３２０００；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００４１Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｕＸｉｎ，ｅｍａｉｌ：５１５６５４４６１＠ｑｑ ｃｏｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ－ｖａｌｓａｒｔａｎｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａ ｔｈｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｔｏｔａｌｏｆ１２０ｐａｔｉｅｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎＪｉｌｉｎＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌａｎｄｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０２２ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｎｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｎ，ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ｕｓｉｎｇｖａｌｓａｒｔａｎ）ａｎｄｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（ｕｓｉｎｇｓａｃｕｂｉｔｒｉｌｖａｌｓａｒｔａｎ），ｗｉｔｈ６０ｃａｓｅｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ．Ｇｅｎｅｒａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｓｕｃｈａｓａｇｅ，ｇｅｎｄｅｒ，ｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｅｓｔｉｍａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ（ｅＧＦＲ），２４ｈｕ ｒｉｎａｒｙｐｒｏｔｅｉｎ，ｓｅｒｕｍｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６（ＩＬ－６），Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＲＰ），ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ（ＬＶＥＦ）ａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｅＧＦＲａｎｄＬＶＥＦｌｅｖｅｌｓｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０ ０５），ｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ，２４ｈｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＩＬ－６，ＣＲＰａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０ ０５），ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｓｅｒｕｍｐｏｔａｓｓｉｕｍｌｅｖｅｌｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（Ｐ＞０ ０５）；ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｅＧＦＲａｎｄＬＶＥＦｌｅｖｅｌｓｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０ ０５），ａｎｄｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ，２４ｈｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎ，ｓｅｒｕｍｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＩＬ－６，ＣＲＰａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０ ０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｕｓｅｏｆｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ－ｖａｌｓａｒｔａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｃａｎｂｅｔｔｅｒｄｅｌａｙｔｈｅｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｍｐｒｏｖｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅｔｈｅｂｏｄｙｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｈａｖｅｌｅｓｓｅｆｆｅｃｔｏｎｓｅｒｕｍｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ａｎｄｆａｃｉｌｉ ｔａｔｅｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ；Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ－ｖａｌｓａｒｔａｎ；Ｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｓａｆｅｔｙ 糖尿病肾病（Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病最常见和最严重的并发症之一，与糖尿病患者—５０７—国际老年医学杂志 ２０２３年１１月 第４４卷第６期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．６李起奉，等．沙库巴曲缬沙坦对老年糖尿病肾病患者的疗效的死亡率增加有关［１－２］。
西格列汀联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察
西格列汀联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察赵春云;郭洪涛;代红沙;田敬荣;赵玉芹【摘要】目的：观察西格列汀联合缬沙坦在早期2型糖尿病肾病中的疗效。
方法对照组采用胰岛素降糖,应用缬沙坦减少尿蛋白,观察组采用西格列汀联合缬沙坦治疗。
治疗6个月后,对两组的糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、平均动脉压(MAP)、血清胱抑素C(CysC)、尿微量白蛋白(mAlb)进行统计分析。
结果两组治疗前后BMI、MAP比较差异无统计学意义,两组治疗后HbA1c、CysC、mAlb较治疗前下降,且观察组的HbA1c、CysC、mAlb较对照组下降更显著。
结论西格列汀联合缬沙坦治疗不仅能降低HbA1c,同时也能改善2型糖尿病肾病早期的肾功能。
%Objective To investigate the curative effect of sitagliptin with valsartan in the early stage of dia-betic nephropathy. Methods Insulin was used in control group,with valsartan to decrease albuminuria,in contrast,sita-gliptin with valsartan was used in observation group. Statistical analysis was made after 6 months treatment on the inde-xes of glycolated hemoglobin(HbA1c),body mass index(BMI),diastolicpressure(SBP),serum cystatin C(CysC), microalbuminuria( mAlb) . Results As the BMI and SBP were concerned,there was no significant difference in both groups before and after treatment,but HbA1c,mAlb,CysC of both groups decreased after the treatment,and compared with control group,after the treatment the index of HbA1c,mAlb,CysC in observation group decreased more signifi-cantly. Conclusion Sitagliptin combined with valsartan can not only decrease HbA1c,at the same time it can improve renal function of the early stage diabetic nephropathy patients.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】4页(P1420-1423)【关键词】西格列汀;缬沙坦;糖尿病肾病【作者】赵春云;郭洪涛;代红沙;田敬荣;赵玉芹【作者单位】河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200;河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院内分泌科，河北邯郸056200【正文语种】中文0 引言肠促胰素类药物是目前用于治疗2型糖尿病较新的一类药物，肠促胰素类药物有两类：一类是GLP-1(胰高血糖素样肽-1)类似物，一类是DPP-4(二肽基肽酶)抑制剂,它能通过抑制DPP-4的活性，减少DPP-4对GLP-1和GIP(葡萄糖依赖促胰岛素多肽)的降解，提高循环中的GLP-1和GIP 水平，而GLP-1具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌的特点，能大大降低发生低血糖的风险，并可抑制胰岛β细胞凋亡，改善β细胞功能，因此,肠促胰素类药物在临床上得到了越来越广泛的应用。
氧化应激(秦教授)
肾组织中ROS产生增加
五、山梨醇/多元醇途径活性增高：糖尿病时，葡萄糖生成大
量山梨醇，一方面引起细胞水肿和损伤；另一方面使还原
型谷胱甘肽减少，诱导ROS合成。 六、NO/解偶联一氧化氮合成酶（NOS）：在糖尿病患者， NOS解偶联受到底物L-精氨酸可用性的限制或辅助因子缺 乏影响，被认为是NO产生氧自由基的原因。
8
DN氧化应激发生的机制
虽然越来越多的研究表明氧化应激在DN的发生发展中
起重要作用，但是其具体机制目前尚不十分清楚。
糖尿病肾组织中氧化应激增强主要有两个原因，即：肾 组织中ROS产生增多及ROS清除减少。
9
肾组织中ROS产生增加
主要包括以下机制： 一、线粒体呼吸传递链：高糖环境下线粒体功能障碍，激 活氧化应激通路，导致组织损伤。
氧化氢酶的表达。
Venkatesan B, er al. J Cell Physiol, 2007, 211: 457–467.
21
上调FoxO1表达降低系膜细胞ROS水平
Venkatesan等研究发现过表达FoxO1可增加H2O2处理 的MCs中过氧化氢酶的表达，下调ROS水平。 研究发现上调高糖培养的MCs中FoxO1表达及活性，其 抗氧化靶基因MnSOD表达升高（图A），MCs中ROS 水平下降（图B）。 A B
伤肾脏组织，从而导致了DN的发生。
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氧化应激与DN
动物研究发现，单一剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠
在8周病程时已经出现肾功能损害，同时伴随氧化应激
水平升高、肾脏丙二醛（MDA)含量增加；
体外研究发现，糖尿病大鼠近端肾小管细胞经分离后暴 露于氧化剂中，活性氧自由基和细胞凋亡增加。
Xu M, et al. Am J Nephrol, 2009, 29(3): 252-256. Zhang Q, et al. Toxicol Appl Phamacol, 2009,241(1):1-13.
糖尿病肾病
什么是糖尿病肾病
糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一 肾脏病理表现以肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节（糖尿病性节段 性肾小球硬化症）为特征，
临床上可表现为蛋白尿、水肿、高血压、贫血、肾功能不全等
在美国和欧洲许多国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因 随着我国糖尿病发生率的不断增加，相信在不久的将来即会成为终末 期肾病的首位病因
normal nodular sclerosis
Accumulation of increased mesangial matrix
病史汇报
• 患者25年前生育后出现多饮、多食及多尿及消瘦明显，入当地医院就诊，诊断为“糖尿病”，3年前血压出现升高， 血压最高180/90mmHg,予以口服降压药，血压控制不详。3年前患者出现双下肢水肿，查尿常规示：尿蛋白（2+）， 隐血不详，考虑为2型糖尿病并糖尿病肾病，予以胰岛素应用控制血糖，并予以利尿等对症治疗，症状时轻时重， 未能按时监测肾功能。2012年12月患者因肢体水肿加重，并感胸闷，夜间阵发性呼吸困难，于怀远县医院住院治疗， 查肌酐为203umol/l，血压控制不佳目前口服“氨氯地平、比索洛尔、乌拉地儿”控制血压，口服“炎黄肾保”保护 肾功能。此次为近半月来水肿明显加重，腹胀明显，为进一步治疗，就诊我院门诊，拟“2型糖尿病并糖尿病肾病 收住” 2013-05-22 糖化血红蛋白： 7.7%，24小时尿蛋白定量示：2.45g/l 2013-12-04肾功能：葡萄糖 8.99mmol/L，尿酸 653μmol/L，肌酐 523μmol/L，尿素 25.19mmol/L，血常规：白细 胞计数9.18x10^9/L，中性粒细胞计数 7.70x10^9/L，中性粒细胞 83.9%，红细胞计数 2.93×10^12/L，血红蛋 白 87g/L，心电图示：1.窦性心率2.ST-T改变。今日入血透室透析，总超滤量约800ml，透析后症状略有改善 2013-12-05 尿常规：蛋白质阳性(3+)，隐血 阳性(+)，生化常规：葡萄糖7.00mmol/L，尿酸650μmol/L，肌酐 531μmol/L，尿素24.52mmol/L，碳酸氢根 11.2mmol/L，总胆固醇5.64mmol/L，低密度脂蛋白3.49mmol/L，糖化血 红蛋白 7.7%，凝血四项：纤维蛋白原 5.17g/L，脑钠肽 1313.5pg/ml，
糖尿病肾病足细胞损伤机制研究进展
【３ ｉ ｃＯＳ Ｊｖ ｏ ｉ Ｄ， ｐ￣ 、 ｔａ． ［ 】 １】Ｓｍｉ ， ｏ ａ ｖｃ Ｄｏ ｓ ‘ｅ １ 金鑫， ｎ １ ６ 刘加明， 于泽莺． 康复治疗对血液透
Ｃｏ ｌ ｅ ｒ ｓｉｎｂ ｅ ｂ ａ ｃ ｆ Ｉ ｕｄｄ ｐ ｅ ｓｏ ｅａｎ ｗ ｒ ｈｏ Ｍ Ａ ｎ
氧 自由基 的增加 、 糖基化终产物、 胰岛素 足细胞凋亡及 ｎ ｐｒ Ｎ ｅｈｉ ｍＲ Ａ和蛋 白表 ｎ
敏 感 性 的 改 变 、 联 素 缺 乏 及微 小核 糖 达 的减 少 。 脂
糖尿病 时Ａ Ｇ 通过葡萄糖和蛋 白 Ｅ ｓ 质 或者脂质分子相互作用而产 生。 高血 糖可导致肾小球基底膜 、 系膜细胞、 内皮 细胞和足细胞 Ａ ｓ的积聚 。 ＧＥ 糖基化终 末产物 受体 （ＡＧ ） Ｒ Ｅ 是一种信号转换受
Ｒ ｎ ｌ ｓａｅＰ ｏ ｒｍ［ ． ｅ ａ ｅ ｓ ｒｇａ Ｊ ＪＡｍ ｏ ｉ Ｄｉ ］ Ｓ ｃ
Ｎｅ ｈｏ，０ ５ｌ（）７４７ １ ｐ ｒｌ ０ ， ３： ７ —８． ２ ６
【５ Ｈ ｌ Ｃ ｋ ｒ Ｃ ｎｔ ｔ ｅ ｅａ． １ 】 ａｅ Ｎ ｕ ｏ ｏ ｓ ｎｉ ｒ ｔ ｎ Ｄ， ａ ｎ Ｍ， １
１ Ｒ ＡＳ
体， 表达 以足细胞为主， 糖尿病时其表达
增加。 Ｅ 与 Ｒ Ｅ结合可促进活性 ＡＧ ｓ ＡＧ
在正常。 肾组织 Ａ Ｅ 高表达 ， Ｃ２ 在人类 Ｄ Ｎ
及动物 Ｄ Ｎ模型的肾脏 Ａ Ｅ 表达降低。 Ｃ ２ 剔 除 ＡＣ ２基因可 导致 肾小球硬化， Ｅ 给
氧 产生 、 激活 Ｒ Ｓ 并与 Ｐ Ｃ、 Ｐ Ａ， Ｋ ＭＡ Ｋ、
ＮＦｒ ． ３等信 号分 子 相 互 作 用 ， 而 引 起 ｄ 进
葡 萄 糖 通 过 血 管 紧 张 素 转 换 酶 予 Ａ Ｅ 抑 制 剂 也 加 剧 Ｄ 的进 展 。 ｉ Ｃ ２ Ｎ Ｌｕ （ｃ ） Ａ Ｅ 和非 Ａ Ｅ途径激活 Ｒ ， Ｃ ＡＳ 使血管 等 研究发现给予 ＡＣ ２的治疗 Ｄ Ｅ Ｎ动 尿蛋 白排泄量及。 肾小球硬化 紧张素 Ｉ（ ｎ ） ＩＡ Ｉ水平增加， 同时也通 过 物收缩压、 Ｔ ＦＢ 、 Ｅ Ｆ及胶原蛋白 转化生长因子（Ｇ ．） Ｔ Ｆ Ｂ产生负面效应， 诱 指数均下 降， Ｇ ．ｌＶ Ｇ 导足细胞凋亡 。 足细胞表面表达高亲和 Ｉ Ｖ等表达均下调， 同时超氧化物歧化酶
【国家自然科学基金】_糖基化终末产物受体_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
2011年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
2011年 科研热词 推荐指数 阿尔茨海默病 3 糖基化终末产物 3 晚期糖基化终末产物受体 3 高迁移率族蛋白-1 1 血糖波动模型 1 血管内皮生长因子 1 血清学标记物 1 葡萄属 1 肾母细胞瘤 1 肠系膜上动脉闭塞性休克 1 肠淋巴再灌注 1 肝细胞生长因子 1 缺血/再灌注损伤 1 细胞间黏附分子-1 1 糖尿病并发症 1 糖基化终末产物受体 1 糖基化终产物,高级 1 糖基化终产物 1 稳定型心绞痛 1 盐酸二甲双胍 1 炎症反应 1 淀粉样前体蛋白 1 波动性高血糖 1 晚期糖基化终末产物 1 成纤维生长因子 1 心肌 1 年龄相关性白内障 1 小神经胶质细胞 1 多器官损伤 1 可溶性糖基化终末产物受体 1 可溶性晚期糖基化终末产物受体 1 原花青素类 1 冠心病 1 内皮功能 1 不稳定斑块 1 β 淀粉样蛋白 1 β -淀粉样蛋白 1 2型糖尿病 1
科研热词 推荐指数 晚期糖基化终末产物受体 3 晚期糖基化终末产物 3 高级 2 阿尔茨海默病 2 糖基化终末产物受体 2 糖基化终产物 2 盐酸戊乙奎醚 2 凋亡 2 k562细胞 2 k562/a02细胞 2 高迁移率族蛋白b1(hmgb1) 1 阿霉素耐药 1 钙粒蛋白(s100) 1 药物治疗 1 苯咪唑类/药理学 1 胆碱能神经元 1 胆碱乙酰转移酶 1 肿瘤 1 细胞凋亡 1 糖尿病肾病 1 糖尿病,2型/药物疗法/代谢 1 糖尿病 1 糖基化终末产物 1 糖基化终产物,高级/代谢 1 糖基化终产物,高级 1 真核表达载体 1 皮肤 1 癫痫持续状态 1 癫(癎)持续状态 1 炎症 1 活性氧 1 汉防己甲素 1 氧化性应激 1 核因子κ b 1 核因子kb 1 晚期糖基化终末产物受体(rage) 1 晚期糖基化终末产物(ages) 1 大鼠 1 四唑类/药理学 1 哮喘 1 前列腺癌 1 创面愈合 1 内皮素 1 内吗啡肽 1 信号转导 1 人脐静脉内皮细胞 1 乙酰胆碱酯酶 1 一氧化氮 1 wistar 1 s100a8 1 nitric oxide 1 human umbilical vein endothelial 1 cells
葛根素治疗糖基化终产物致糖尿病肾病的研究综述
４２ Ｉ文献综述 中国医药指南２０１０年７月第８卷第２１期Ｇｕｉｄｅ ｏｆＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕｌｙ ２０１０，Ｖｏ１．８，Ｎｏ．２１ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００４，４２（５）：１９５６—１９６１． ［９］Ｈａｒａ—Ｋｕｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｋｏｊｉｍａ Ｌｅｔ ａ１．Ｌｏｏｐ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ［Ｊ】．ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ，２００５，２５３（１）：１５５—１６１． ［１０］Ｙｏｓｈｉｄａ Ａ，Ｎａｇａｓｈｉｍａ Ｓ，Ａｎｓａｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｏｐ—Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒａｐｉｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰｅｒｉＯｄＯｎｔｏｐａｔｈｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ，Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｉａ，ａｎｄ Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ［Ｊ１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００５，４３（５）：２４１８—２４２４． ［１ １］Ｉｋａｄａｉ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｓｈｉｂａｈａｒａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｂａｂｅｓｉａ ｇｉｂｓｏｎｉ Ｐａｒａｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｊａｐａｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａ Ｌｏｏｐ—Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００４，４２（６）：２４６５—２４６９． ［１２］Ｏｒｉｅｌ ＭＭ，Ｔｈｅｋｉｓｏｅ，Ｉｎｏｕｅ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｏｐ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＬＡＭＰ），ＰＣＲ ａｎｄ ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｎｓｉ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐｉｇｓ［Ｊ］．Ｖｅｔ Ｐａｒａｓｉｔ，２００５，１３０（３／４）：３２７—３３０．
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3 AGE-R1 的作用机制 由 于 AGE-R1 基 因 敲 除 是 致 死 性
的，因此很难探究其作用机制。最初阐明 AGE-R1 生 理 功 能 的 研 究 发 现，AGE-R1 通过抑制 PKC-δ 的酪氨酸 311 和 332 的磷 酸化，从而抑制了 NADPH 氧化酶的活性 [6]。AGE-R1 的 降 低 可 以 增 强 AGE-AGER 信号通路，还与高糖环境下表皮生长因子 （epidermal growth factor，EGF）介导的氧 化应激的产生有关 [6]。AGE-R1 还能够抑 制 AGE 介导的 p66Shc 基因丝氨酸 36 的磷 酸化。
【关键词】糖尿病肾病；糖基化终产物；AGE-R1；治疗
糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 是一种 以高血糖为特征的代谢性疾病 [1]。本文试 图总结国内外对于糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE） 和 其 受 体 AGE-R1 的研究，阐明其作为未来治疗 DN 的靶点的潜在可能性。
1 AGE 在糖尿病肾病中的作用
AGE 是指在非酶促条件下，由生物大 分子翻译后水平修饰产生的终末产物，既 可以由机体生成，又可以通过食物摄取。 长期的高糖环境以及氧化应激可以增加 AGE 的生成 [2]。而无论是内源性的还是外 源性的 AGE 的累积，都会导致肾脏损伤。 一方面病理条件下胞外 AGE 的大量积累会 导致细胞外基质增生硬化 。 [3,4]
2 AGE-R1 的功能
AGE-R1 是由 DDOST 基因编码的 I 型 跨膜蛋白，最初的研究显示其参与了 AGE 的清除。近年来发现它的质膜组分与 OST48 具有高达 95% 的相似性 [5]。OST-48 寡 糖转移酶的亚单位，介导蛋白质的 N- 糖基 化，其 N- 端被认为能够与 AGE 结合，起 到清除受体的作用 [5]。N- 糖基化还与通过 调节细胞骨架和足突起到抑制蛋白尿的作 用。既然 AGE 和 N- 糖基化都与糖尿病肾 病的发生发展密切相关，那么 AGE-R1 究 竟是作为 AGE 的受体还是参与 N- 糖基化 来发挥它的功能呢 ? 仍待进一步研究。
4 小结 未来深入研究 AGE-R1 的生理功能以
及在糖尿病肾病中的变化，有助于进一步 理解其作为治疗 DN 新靶点的潜能，为糖 尿病肾病的患者提供更好的治疗。
（通讯作者：谢震环）
参考文献 [1]Fu M X,Wells-Knecht K
J,Blackledge J A,et al.Glycation, glycoxidation,and crosslinking of collagen by glucose: kinetics, mechanisms,and inhibition of late stages of the Maillard reaction[J].
Diabetes,1994,43(05):676-683. [2]Krishnamurti U,Rondeau E,Sraer
J D,et al.Alterations in human glomerular epithelial cells interacting with nonenzymatically glycosylated matrix[J]. Journal of Biological Chemist ry,1997,272(44):27966-27970. [3]Charonis A S,Reger L A,Dege J E,et minin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation[J]. Diabetes,1990,39(07):807-814. [4]Li Y M,Mitsuhashi T,Wojciechowicz D,et al.Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST48 and p90 to 80K-H membrane proteins[J]. Proceedings of the National Academy of Scienc es,1996,93(20):11047-11052.. [5]Cai W,Torreggiani M,Zhu L,et al. AGER1 regulates endothelial cell NADPH oxidase-dependent oxidant stress via PKC-δ:implications for vascular disease[J].American Journal of Physiology-Cell Physio logy,2010,298(03):C624-C634.
论著·论述
治疗糖尿病肾病的新靶点——糖基化终产物受体
1 徐州医科大学临床医学系
李 翔 1 刘杰夫 2,3 陈瑞军 2,3 江苏省徐州市 221000 2 徐州医科大学公共卫生学院
3 徐州医科大学影像学院 江苏省徐州市 221000
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
江苏省徐州市
221000
【摘 要】内源性和外源性糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）的积聚，会导致细胞外基质 增生硬化、引起氧化应激、炎性反应和组织细胞损伤，与糖尿病肾病的发生发展密切相关。研究发现 AGE-R1 能够降低循 环 AGE 水平，是治疗糖尿病肾病的新靶点。现就其生理功能和可能的作用机制研究做一综述。
●基金项目：江苏高校品牌专业建设工程一期资助项目（PPZY2015B161）。
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2017.02