南京医科大学高隽团队将外泌体改造后可高效靶向治疗脑缺血性卒中
间充质干细胞外泌体修复脊髓损伤作用机制的研究进展
山东医药2021年第61卷第17期间充质干细胞外泌体修复脊髓损伤作用机制的研究进展马麟，张晓勃，赵光海，巩朝阳，张海鸿兰州大学第二医院，兰州730030摘要：脊髓损伤（SCI）通常会导致不可逆的神经退行性改变并影响终生，但目前缺乏有效治疗策略。
间充质干细胞外泌体可通过促进血管生成、促进轴突生长、调节炎症反应、调节免疫反应及抑制细胞凋亡等方式修复SCI，或可能成为SCI患者治疗的新选择。
关键词：间充质干细胞；外泌体；脊髓损伤；脊髓修复；作用机制doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.17.024中图分类号：R744.9；R651.2文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）17-0089-03脊髓损伤（SCI）是一种破坏性神经退行性疾病，临床上目前缺乏对该病有效的治疗方法，而纳米技术和再生医学策略为新型疗法的开发带来了希望。
干细胞可通过替代丢失或受损的细胞为神经元提供营养支持，改善脊髓的微环境，从而促进受损轴突再生，加快SCI修复［1］。
间充质干细胞（MSCs）可来自骨髓、脂肪、脐带血和胎盘等多种组织，具有归巢、增殖、分化、分泌和免疫调节的功能，是动物研究和人类临床试验中最常用的干细胞［2］。
外泌体是释放到细胞膜外的纳米级囊泡，含有大量复杂分子如蛋白质、脂类和各种核酸，而这些分子的特性与它们的来源细胞有关［3］。
MSCs外泌体（MSCs-Exo）的生物学功能与MSCs相似，但MSCs-Exo更稳定，不会引发机体免疫排斥反应；其具有易分离的特点，故可用于将遗传物质或药物转运至靶细胞；并且尺寸相对较小，故能渗透血脑屏障到达中枢神经系统损伤部位［4-5］。
因此，MSCs-Exo是无细胞治疗的合适选择。
多项研究显示，MSCs-Exo在SCI修复中有巨大潜力。
本文就MSCs-Exo修复SCI的作用机制综述如下。
1MSCs-Exo通过促进血管生成修复SCI血管生成是SCI修复的关键，局部血管丢失与血脑屏障损伤引起的破坏可导致缺血和炎症反应，从而引发脊髓神经组织的综合性损伤［6］。
缺氧条件下中枢神经系统外泌体作用机制
中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021,43(1): 103-109DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0013缺氧条件下中枢神经系统外泌体作用机制张佳佳1苏刚2陈丽霞1王满侠1周娟平1高娟1张振昶0兰州大学第二医院神经内科，兰州730030;2兰州大学基础医学院遗传研宄所，兰州730000)摘要 外泌体是来源于细胞内吞禮作用的细胞外囊泡(extracellular vesicles,E V s)，其含有特定的蛋白质、脂质、R N A和D N A,能将信号传递给受体细胞，从而介导细胞通讯过程。
缺氧作为 一种严重的细胞应激，是脑部疾病的重要特征，可以诱导外泌体的释放并影响其内容物。
越来越多的证据显示，外泌体携带的生物活性物质可以反映其细胞起源和疾病状态，成为诊断或预测缺氧性 疾病的潜在生物标志物。
现对外泌体的一般特性和功能、缺氧条件下外泌体的分泌机制以及缺氧 胁迫下正常神经细胞(例如神经元和星形月交质细胞)和胶质瘤细胞释放的外泌体的作用机制作一综 述。
关键词.外泌体;缺氧;氧和葡萄糖剥夺；中枢神经系统The Role of Exosomes in Central Nervous System under Hypoxic ConditionZ H A N G Jiajia1,S U G a n g2,C H E N Lixia1,W A N G M a n x i a1,Z H O U Juanping1,G A O Juan1,Z H A N G Z h e n c h a n g1* (^Department o f N eurology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China;1I nstitute o f G enetics, School o f B asic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China)Abstract E x o s o m e s are E V s(extracellular vesicles)deriving from the endosomal system,which co ntain specific proteins,lipids,R N A and D N A.T h e y can transfer signals to recipient cells thus mediating intercellular communication.H y p o x i a,as a serious cellular stress,i s a vital feature of brain diseases,which can induce the release of exosomes and affect the content of exosomes.Increasingly,studies have indicated that the bioactive substances carried b y exosomes can reflect their cellular origin and disease status,which can b e c o m e potential biomarkers for the diagnosis or prediction of hypoxic diseases.This article reviews the general characteristics of exosomes,functions of exos o m e s,secretory m e c h a n i s m of exosomes under hypoxic condition,as well as the m e c h a-nism of exosomes released by normal nerve cells(such as neurons and astrocytes)and glioma cells under hypoxia.K e y w o r d s exos o m e s;hypoxia;oxygen and glucose deprivation;central nervous system充足的氧气(40〜60 m m H g氧压)供应对哺乳动 缺氧是脑部疾病(包括缺血性、创伤性、慢性神经物的正常新陈代谢和生理功能至关重要。
TMS联合鼠神经生长因子穴位注射对缺血性脑卒中康复期患者MMSE评分及生活质量的影响
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｐｒｏｊｅｃｔ ｏｆＲｅｓｅａｒｃｈ ｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ Ｈｅｎａｎ ｉｎ ２０１３
缺 血性 脑 卒 中 （Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＣＩ）指 脑 供 脑 部 血 流 ，有 利 于患 者 脑 部 神 经 功 能恢 复 ，但 仅 采 血 动 脉 狭 窄 或 闭 塞 导致 脑 供 血 不 足 ，引起 脑 组 织 坏 用 ＴＭＳ治疗 ｃＩ康复期患者疗效欠佳 ］。鼠神经生长 死。ｃ１分为短暂性脑缺血发作 、可逆性神经功能障 因子可 营养 中枢神 经与外 周 神经 ，促进 神 经元 分化 、 碍 、进展性卒 中、完全性卒 中，进展性卒 中与完全 发育 ，保护 、修复神经 。本研究选取本院 ｃＩ康复期 性卒中会造成患者感觉障碍 、意识 障碍 、运动障碍等 ， 患者 ７４例 ，观察 ＴＭＳ联合 鼠神经生长 因子穴 位注 严 重 影 响患 者 生 活 质 量 。ＴＭＳ可 兴奋 脑 组 织 ，改 善 射 对 ｃＩ康复 期患 者 ＭＭＳＥ评 分及 生 活质 量 的影 响 。
ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ａｔ ＣＩ ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｐｅｒｉｏｄ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ Ｍ Ｍ ＳＥ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 ＴＭＳ；Ｍｏｕｓｅ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ａｔ ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｃｅ；ＭＭＳＥ ｓｃｏｒｅ；Ｑｕａｌｉｔｙ
【关键 词 】 ＴＭＳ；鼠神经生长 因子 ；缺血性脑卒 中康 复期 ；ＭＭＳＥ评分 ；生活质量 基金项 目：２０１３年河南省 中医药科学研究专项课题
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＴＭ Ｓ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａｃｕｐｏｉｎｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ＭＭ ＳＥ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ
间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展
间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展杨婧雯1，陈 芊1，单云龙1，刘嘉莉1，尉 宁1,2，王 婧2，王广基1*，周 芳1**（1中国药科大学药物代谢动力学重点实验室, 南京 210009；2江苏睿源生物技术有限公司, 南京211103）摘 要 炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD ）发病机制不明，特征为进行性和终身复发性消化道炎症反应。
尽管现阶段新的治疗药物和策略不断涌现，但治疗作用局限于单一的抗炎功能，在复杂黏膜免疫环境下易出现耐药导致治疗失败。
间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs ）能定向归巢到结肠炎症部位，具有强大的免疫调节能力，可重塑肠道免疫环境和修复上皮屏障，为药物难治性患者的治疗提供了极具潜力的替代方案。
本文对MSCs 产品及其衍生的外泌体在临床上的应用、作用机制和工程化进行综述，以期为MSCs 及其外泌体产品用于IBD 的治疗提供参考。
关键词 炎症性肠病；间充质干细胞；外泌体；工程化中图分类号 R574 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0103−12doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023113001引用本文 杨婧雯，陈芊，单云龙，等. 间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：103 − 114.Cite this article as: YANG Jingwen, CHEN Qian, SHAN Yunlong, et al . Research progress on mesenchymal stem cell products and their exosomes in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 103 − 114.Research progress on mesenchymal stem cell products and their exosomes in the treatment of inflammatory bowel diseaseYANG Jingwen 1, CHEN Qian 1, SHAN Yunlong 1, LIU Jiali 1, WEI Ning 1,2, WANG Jing 2, WANG Guangji 1*,ZHOU Fang 1**1Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009;2Renocell Biotechnology Co., Ltd., Nanjing 211103, ChinaAbstract Inflammatory bowel disease (IBD), whose pathogenesis remains elusive, is a group of autoimmune diseases characterized by chronic, progressive, and lifelong inflammation of the digestive tract. The pathogenesis of IBD remains elusive. Although a number of drugs have been developed to treat IBD, their effects are merely anti-inflammatory. In addition, current treatments for IBD are easily susceptible to resistance in clinical practice.Mesenchymal stem cells (MSCs) have been reported to have the ability to migrate to the site of inflammation,with potent immunoregulatory effects, and to rebalance the immune microenvironment and restore the integrity of the epithelial barrier with significant value of application, particularly for patients who are refractory to classic medicines. In this paper, we reviewed the clinical applications, mechanisms and engineerable properties of MSC products and their exosomes to provide some reference for the use of MSCs and their exosomes in the treatment of IBD.Key words inflammatory bowel disease; mesenchymal stem cells; exosomes; engineering收稿日期 2023-11-30 通信作者 *Tel ：************ E-mail ：*************************Tel ：************ E-mail ：**************基金项目 国家自然科学基金项目（No. 82073928）；南京市生命健康科技专项（No.202110006）；细胞生态海河实验室创新基金项目（22HHXBSS00005）；江苏省南京市联合资助项目（SBK2023070039）学报 2024, 55(1): 103 − 114103This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82073928); the Nanjing Life and Health Science and Technology Program (No.202110006); the Haihe Laboratory of Cell Ecosystem Innovation Fund (22HHXBSS00005); and the Co-funded Programs in Nanjing, Jiangsu Province (SBK2023070039)炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's disease, CD），是由环境、免疫系统、肠道微生物组和个体遗传等因素的复杂互作引起的一类自身免疫性疾病，其一线治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素和抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）疗法。
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南京医科大学高隽团队将外泌体改造后可高效靶向治疗脑缺血
性卒中
药物的安全有效递送是治疗缺血性卒中的主要障碍。外泌体具有
很好的前景，作为内源性药物纳米递送系统用于治疗脑缺血，具有独
特的特性，包括低免疫原性、先天稳定性、高递送效率和穿过血脑屏
障（BBB）的能力。然而，外泌体靶向能力的不足限制了其临床应用。
来自南京医科大学神经生物学系高隽教授在最新的Biomaterials 杂志
上发表文章，通过一种简单、快速的化学方法将c（RGDyK）肽与外
泌体表面缀合。在短暂的大脑中动脉结扎（MCAO）小鼠模型中，经
工程化c（RGDyK）修饰的外泌体（cRGD-Exo）在静脉内给药后可靶
向缺血性脑损伤区域。此外，将姜黄素加载到cRGD-Exo上，外泌体
的施用对病变区域的炎症反应和细胞凋亡具有强烈的抑制作用。总之，
该研究结果表明外泌体作为靶向缺血性脑损伤的递送载体的可能性，
并提供了快速和大规模生产功能化外泌体的策略。
通过两步法将c(RGDyK)和Cy5.5荧光基团连接到外泌体蛋白胺基
上
从上图可以看出，经cRGD修饰的外泌体具有明显靶向右侧脑缺
血损伤的区域
经c（RGDyK）修饰并加载姜黄素的外泌体（cRGD-Exo-cur）对
脑缺血后炎症反应具有显著的抑制作用。对接受1小时MCAO和12
小时再灌注的小鼠进行PBS、未修饰外泌体、cRGD-Exo、姜黄素、或
cRGD-Exo-cur的静脉内给药。（A）在给药后12小时（再灌注后24
小时）进行病灶组织中TNF-α、IL-1b和IL-6的RT-PCR分析。给药
24 h后（再灌注后36 h）进行Western blot（B）和病变组织中TNF-
α、IL-1b和IL-6的定量分析（C）。（D）给药后24h（36小时后），
脑梗死边缘区域小胶质细胞Iba1染色的荧光代表图。（E）显示对应
于（D）的每个细胞的Iba1的荧光强度的定量分析。（F）给药24 h
后再灌注36 h，对病变组织中pp65和cleaved caspase-3进行
Western blot和定量分析（G）。假手术组（Shame）用作阴性对照。
通讯作者介绍：
高隽博士，2013年国家自然基金优秀青年基金获得者，2004年
7月获中国科学技术大学博士学位，同年进入中国科学院上海神经科学
研究所从事博士后工作，2006年出站后被南京大学模式动物研究所应
聘为副教授、研究员。2008年初赴美国麻省理工学院Picower学习记
忆研究所进行了为期3年的学术访问及博士后的工作，2010年底回国。
2013年9月被南京医科大学聘为特聘教授和博士生导师，神经生物学
学系主任和学科带头人。主要研究方向：（1）神经精神疾病相关的学
习记忆的神经作用机理、调控及其动物模型的研究，（2）脑缺血性神
经元损伤的机制，（3）表观遗传学分子调节学习记忆的神经生物学机
制。相关研究成果发表在Nature、Nature Neuroscience、Neuron、
PNAS等国际权威期刊上。历年来，主持国家自然科学基金优秀青年
基金项目1项、面上项目1项、青年基金项目1项。主要学术兼职：
美国神经学会会员，中国神经学会会员，江苏省细胞和发育生物学学
会理事。
参考文献：
Tian T, Zhang HX, He CP, Fan S, Zhu YL, Qi C, Huang NP, Xiao
ZD, Lu ZH, Tannous BA, Gao J. Surface functionalized exosomes
as targeted drug delivery vehicles for cerebral ischemia therapy.
Biomaterials. 2017 Oct 4;150:137-149. doi:
10.1016/j.biomaterials.2017.10.012. [Epub ahead of
print] IF=8.402