喹诺酮类药物结构特点与特性、作用机制、特点、分类和抗菌谱

喹诺酮类药物结构特点与特性、作用机制、
特点、分类和抗菌谱
喹诺酮类药物是化学合成抗菌药，该类药物化学结构、作用机制均不同于其他抗菌药，且具有抗菌谱广、对革兰阴性菌抑制作用强于革兰阳性菌特点，是治疗各种感染性疾病高效且安全一类药物。

喹诺酮类结构特点与特性
喹诺酮类是以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核N1位、C5位、C6位、C7位、C8位引入不同基团，形成各具特点喹诺酮类药物。

1.抗菌活性
C6位引入氟原子同时，C7位引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶亲和力和抗菌活性显著提高，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善。

N1位引入环丙基后，环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星和加雷沙星等药物对革兰阳性菌、衣原体、支原体杀灭作用进一步增强，
C6位脱去氟原子且C8位引入二氟甲基的加雷沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，毒性更低，诞生C6非氟氟喹诺酮类药物。

2.脂溶性
C7位引入甲基哌嗪环，可增加氧氟沙星、氟罗沙星和左氧氟沙星药物脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力。

C8位引入氯原子或氟原子，进一步提高药物口服生物利用度，延长药物消除半衰期，提高药物脂溶性具有扩大抗菌谱和增强抗菌活性效果。

3.光敏反应
C8位引入氯原子或氟原子后，在提高疗效同时，增强药物光敏反应，药物包括司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星。

以甲氧基取代C8位氯原子或氟原子时，在提高疗效同时还可降低光敏反应，药物包括莫西沙星和加替沙星。

4.中枢神经系统毒性
C7位哌嗪环取代基团与γ-氨基丁酸受体拮抗剂结构相似，可拮抗GABA受体产生中枢神经系统症状。

喹诺酮类药物与茶碱或非甾体类抗炎药合用时易产生中枢毒性。

C6位有疏水性的氟原子使喹诺酮类药物具有一定脂溶性，易于透过血脑屏障。

去掉C6位氟原子的加雷沙星与NSAID合用不诱发惊厥反应，不影响GABA与γ-氨基丁酸A型受体结合，中枢神经系统毒性显著减低。

5.肝毒性和心脏毒性
C5位引入甲基格帕沙星因心脏毒性而撤出市场。

N1位引入2，4-二苯氟基的曲伐沙星，因肝毒性停止使用，取代基与替马沙星综合征有密切关系。

图1 喹诺酮类药物基本结构
喹诺酮类药物作用机制
1、喹诺酮类抗G-菌重要靶点——DNA回旋酶
DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类作用靶点，二者不能直接结合。

药物嵌入断裂DNA链，形成酶-DNA-药物三元复合物而抑制DNA回旋酶切口活性和封口活性，起到杀菌作用。

2、喹诺酮类药物抗G+菌重要靶点—拓扑异构酶Ⅳ
具有解除DNA结节、解开DNA环连体和松弛超螺旋等作用，可协助染色体分配到子代细菌，喹诺酮类通过抑制拓扑异构酶Ⅳ而干扰细菌DNA复制。

氟喹诺酮类均能与由DNA与这两种酶之一组成复合体结合，从而引起DNA裂解，其抑制一种酶效价各异，引起DNA复合体裂解会导致DNA复制终止和DNA损伤，最终导致细胞死亡。

3、喹诺酮类的抗菌作用可能还存在的其他机制
诱导菌体DNASOS修复，出现DNA错误复制而致细菌死亡，高浓度药物还可抑制细菌RNA及蛋白质的合成。

抗生素后效应是喹诺酮类药物抗菌作用机制之一，某些细菌与药物接触后未被立即杀灭，2-6h内也会失去生长能力。

抗生素后效持续时间长短与喹诺酮类药物浓度呈正相关。

喹诺酮类药物特点
①抗菌谱广，对需氧革兰阴性杆菌具强大抗菌作用。

②体内分布广泛，组织体液内药物浓度高。

③药物消除半衰期较长，可每日给药1-2次。

④多数品种有口服及注射剂，使用方便。

⑤不良反应大多较轻，严重不良反应较少见。

喹诺酮类药物抗菌谱
第三、四代喹诺酮类属广谱杀菌药，莫西沙星、加替沙星等除保留对G-菌良好抗菌活性外，进一步增强对G+菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体杀灭作用，提高脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽孢梭菌属等厌氧菌抗菌活性。

第一代喹诺酮类抗菌谱较窄，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、肠杆菌属及流感嗜血杆菌的部分菌株具有抗菌活性，对淋病奈瑟菌具抗菌活性，但对假单胞菌属、不动杆菌属和葡萄球菌属等革兰阳性球菌均无抗菌活性。

第二代喹诺酮类对如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具抗菌作用，代表药物为吡啶酸。

第三代和第四代喹诺酮类对需氧革兰阳性球菌抗菌活性较高，包括肺炎链球菌、化脓性链球菌和葡萄球菌属等，对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用增强，对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体作用增强，代表药物为左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星。

明显增强对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体具有良好抗微生物活性，被称为呼吸喹诺酮类。

加诺沙星、奈诺沙星等无氟喹诺酮类药物应用于临床，奈诺沙星增强对G+菌抗菌作用，抗菌谱可覆盖甲氧西林耐药葡萄球菌；对青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌和化脓性链球菌具有高度抗菌活性，较莫西沙星、左氧氟沙星为强。

革兰阴性菌。

环丙沙星对需氧革兰阴性杆菌活性最强；对铜绿假单胞菌，环丙沙星的抗菌活性强于左氧氟沙星；莫西沙星抗铜绿假单胞菌、普罗维登斯菌、变形杆菌和黏质沙雷菌的活性不及环丙沙星，
不用于治疗微生物感染。

革兰阳性菌。

左氧氟沙星和莫西沙星抗G+菌的活性较强，环丙沙星没有抗G+菌活性，不适合用于呼吸道感染的经验性治疗，环丙沙星抗需氧革兰阴性呼吸道细菌活性较强。

厌氧菌。

莫西沙星抗厌氧菌活性用于临床，氟喹诺酮类不作为治疗某些G+菌和厌氧菌中敏感微生物的一线用药。

其他少见感染。

氟喹诺酮类用于治疗较少见感染，包括结核病、其他分枝杆菌感染、炭疽和其他感染。

分枝杆菌氟喹诺酮类在体外对结核分枝杆菌有极强的活性，作为对一线药物耐药和（或）不耐受时的二线药物。