片剂溶出度分析

______________________________________________________________________________________________________________ -可编辑修改- 片剂溶出度的影响因素分析 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是片剂质量控制的一个重要指标。 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊)，95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量，提高生物利用度的积极意义。 一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。 下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。 1 处方——辅料的选择 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。 1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量 ______________________________________________________________________________________________________________ -可编辑修改- 1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分 x g 2 微晶纤维素---填充剂（稀释剂） x g 3 磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） x g 4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 x g 5 微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g 6 羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂） 适量 共制成1000片 1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂） 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂 。 国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解性好。 1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） 磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。 1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。 崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂______________________________________________________________________________________________________________ -可编辑修改- 含量超过8%时,片剂内部毛细管变粗,水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区,使其中的空气不能及时逸出,阻止水分进入细孔区。 1.1.4微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂） 微粉硅胶(Aerosil) ：即无定形SiO2 ,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。是带负电荷的触变胶,很轻,每1g其表面积为300～350m2 ,体积大。对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。 微粉硅胶是优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3% 。 1.1.5羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂） 羟丙基甲基纤维素(HPMC)在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”,可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。 目前处方以申报与批准资料应一致，故无法对辅料品种及处方量进行调整与更换，况且上述辅料选型应该是可行的，但是对个别辅料的品种如微晶纤维素可进行进一步研究。 2 工艺的影响（为主要涉及工序，干燥、整粒、总混等暂未例入分析） 2.1 粉碎、过筛 原辅料进行微粉化处理，使其达到一定的粒度， 混合后主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀。片剂中有效成分的溶出速率也大为加快，同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高20% 。 如有可能可进行更小目数的粉碎及过筛。 2.2 制粒、整粒 ______________________________________________________________________________________________________________ -可编辑修改- 药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响，颗粒度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度。颗粒的粒度愈小，压出片的硬度愈大，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。 湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成，制得的颗粒大小均匀、外观园整，流动性好，干燥后可得近似球形的细小颗粒，这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻，药物溶出比较均匀，而采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材，挤压出颗粒，尤其是两侧的长条，制成的颗粒硬度较大，崩解度、释放度、二次崩解均成问题。 颗粒的大小，硬度与粘合剂加入量，制软材时间长短有关，如有可能可进行减少粘合剂加入量或缩短时间。 另外有文献研究指出粘合剂温度对溶出度用明显影响，如果增加粘合剂温度至50℃可增加溶出度5%～10%，这是因为温度越低，粘合剂粘度愈大，与原辅料结合时不是均匀润湿物料，而是出现局部过湿现象，制得的颗粒不均匀，硬度增大，使溶出度减少。 观察制粒情况，制粒难易程度不同批次均不一样，两侧的长条状颗粒基本没有，但最后结束会出现大颗粒，如有可能最后部分物料可考虑适当增加筛网孔径，手工制粒。有研究表明一般随着颗粒粒径加大，成品溶出度有所降低。 2.3压片 制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节，压力的大小可改变骨架片的密度，使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化，从而影响药物的释放。一般情况下，压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小，水分子进入片剂内部的速度变慢， 崩解时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。一些药物片剂存在一个表______________________________________________________________________________________________________________ -可编辑修改- 面积最大时的压力(临界压力)，在此压力之前加压，主要趋势是颗粒或结晶的破碎，所以压力越大，片剂比表面积越大，吸水速率快，一次崩解快，因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上，以寻求最快的崩解。 适当控制压片机压制时主压力，在保证片剂硬度前提下可作为考虑措施。压力加大，产品溶出度有所降低。 3.实验条件的选择（以下参考网络文章） 选择合适的溶出条件，可以客观地反映制剂的溶出情况，从而恰当地评价制剂质量。由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同，应对规定的溶出介质进行筛选。药物在溶出介质中有一定的溶解度，同时对样品的测试无干扰现象，取样后，可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中，取样的时间选择很重要，在溶出度测定中随着溶出时间的增长，溶出差异逐渐减小，如取样的时间间隔较长，有时会出现难以区分溶出差异的情况，因此应选择适当的取样间隔，才能较全面的比较溶出情况。不同转速情况下，溶出结果会有所不同，应选择合适的转速，在该转速条件下，溶出度结果无影响。 3.1仪器因素 溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出仪的转篮 (或溶出杯 )中，在 (37.0±0.5) ℃恒温下，在规定的转速和溶出介质中依法操作，在规定时间内取样并测定其溶出量。溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标，模拟口服固体制剂在胃肠道环境中的崩解和溶出，其重要性不言而喻。 溶出仪的调试 在溶出度测定前，必须检查溶出仪的稳定性、 转速和温度等是否符合要求。①仪器运转时，整套装置应保持平稳，不能产生明显的晃动或振动 (包括仪器装置所处的环