兰索拉唑的药动学研究

近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究 姓名：李芳 班级：药学一班 学号：2011071127 [摘要] 兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后,第二代治疗消化性溃疡一类药物,其主要通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥抗酸作用，在体内主要经细胞色素P450( CYP)2C19和CYP3A4代谢，酶在不同人群中的差异造成了其体内代谢的个体差异。同时，兰索拉唑有两个立体异构体，两者在体内的代谢也有差异。兰索拉唑与其他药物合并使用时，产生不同的结果。本文主要介绍近几年来国内外对影响兰索拉唑药动学因素的研究情况，并指出存在的问题。 [关键词]兰索拉唑，药动学，CYP2C19基因，剂型，右旋兰索拉唑

兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），是继奥美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治疗消化性溃疡一类药物。消化性溃疡是一种多发病、常见病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素。因此，消化性溃疡的治疗主要使用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物。质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最后通道，通过此通道能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和实物刺激引起的酸分泌，是治疗消化性溃疡的基本措施之一。兰索拉唑则能通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。 兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药，属于苯并咪唑衍生物，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，其化学结构如图 1。

兰索拉唑由武田制药厂和 Houde 公司正式生产并投放市场。1995年通过美国 FDA 认证。【1】 1.兰索拉唑的药代动力学 1.1.吸收： 兰索拉唑在小肠吸收，口服大约2h达血药浓度峰值，生物利用度约为85%，在人体中的血浆T1/2为1.3～1.7 h。口服兰索拉唑肠衣片30mg单次剂量后30分钟在血清中可检出，血清浓度Cmax为1038 μg/L，Tmax为2.2 h，（达到 Cmax的时间）。兰索拉唑的生物利用度在老年健康志愿者比在青年人为高。食物可延长药物在体内的达峰时间及降低峰浓度，但对生物利用度影响不大。健康成人一次口服兰索拉唑30mg时，血中所检测出的主要为原形药物。该药在动物体内的分布可在胃壁细胞及肠内检出。兰索拉唑从血中消失较快，但作用持续时间却很长，估计是由于该药选择性地进入壁细胞并在该处长时间滞留所致。 1.2分布： 通过抑制胃酸分泌的最后环节 H+-K+-ATP 酶（质子泵）而发挥作用。由于兰索拉唑为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最终到达分泌管和酸性腔。兰索拉唑被质子化后带正电荷，而且不断富集，并在酸的催化下转化为具生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式，该种活性形式与H+-K+-ATP酶的巯基脱水偶联，从而抑制该酶的H+-K+-ATP转运机制而发挥抑制酸分泌作用。 1.3 代谢： 兰索拉唑绝大部分在肝脏代谢。血清中可检测到兰索拉唑的羟基化亚磺酰衍生物和砜类衍生物两种代谢产物，这些代谢产物通过抑制壁细胞小管的H+-K+-ATP 酶而抑制胃酸的分泌，但血液循环系统中未检测到这两种活性物质。药物的血浆半衰期与其抑制胃酸分泌的作用时间无关【2】。因此，血浆半衰期虽不到 2 小时，但胃酸抑制效应却可持续 24 小时以上，总结为三种代谢途径：①亚硫酰基的氧化和还原；②苯并咪唑环的羟基化；③侧链甲基的羟基化-脱烷基化。兰索拉唑在壁细胞酸性环境内转化成有活性的代谢物如羟基化亚磺酰衍生物及砜类衍生物【3】。 1.4排泄： 兰索拉唑单次口服，尿液中几乎检测不到原形药物。在一项研究中，单次口服14C 标记的兰索拉唑，尿中检测到大约 1/3 服用剂量的药物，而粪便中检测到 2/3。这表明，兰索拉唑代谢产物主要通过胆汁分泌排泄。健康成年人 1 次口服兰索拉唑 30 mg时，尿中测不出原形药物，全部为代谢物【4】。 2.影响兰索拉唑药动学的各种因素 2.1基因因素 人类细胞色素 P450是存在于肝脏微粒体混合功能氧化酶系的主要成分，是一组由许多同工酶组成的超基因家族。CYP2C19 酶又称为S-美芬妥英羟化酶，因为 S-美芬妥英( S-MP) 羟化代谢主要由单基因 CYP2C19 编码表达的 CYP2C19 酶蛋白介导。CYP2C19 酶定位于10 染色体上( 10q24.1-24．3) ，有9个外显子。现已发现其至少存在 18 种等位基因，较常见的 2 个等位基因多态性位点为 CYP2C19m1和 CYP2C19m2。其外显子5发生的单个碱基突变(G→A) 称为 M1突变，突变的基因称为 m1等位基因。其外显子 4 发生的单个碱基突变( G→A) 称为 M2突变，突变的基因称为 m2等位基因。CYP2C19 酶具遗传多态性，代谢速度快者为强代谢者( extensive metabolizers，EMs) ，代谢速度慢者为弱代 谢 者 ( poor metabolizers，PMs)。纯合子EMs( homozygous extensive metabolizers，homEMs) 代谢作用最强，药物在体内被快速代谢，影响疗效。杂合子 EMs( heterozygous extensive metabolizers，hetEMs) 代谢作用次之。PMs 代谢作用最弱，药物在体内代谢慢，虽不影响药物疗效，但易引起药物蓄积导致不良反应。接受标准剂量治疗时强代谢型个体不易达到有效血药浓度 而导致治疗失败，而弱代谢型个体血药浓度过高，发生浓度依赖性不良反应的危险性增加。 曾晓晖等【5】 研究24 例受试者空腹口服兰索拉唑30 mg，用 LC－MS/MS法测定14 h 内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数兰索拉唑羟化代谢存在着多态性。CYP2C19弱代谢者的兰索拉唑羟化代谢明显低于 CYP2C19 强代谢者。姜宁玲等【6】选择30例健康受试者，男、女各15例中，纯合子快代谢型（HomEMs）2例，杂合子快代谢型（HetEMs）18例，慢代谢型（PMs）10例。静脉输注兰索拉唑（ＬＰＺ）后Cmax和AUC随剂量增加呈线性增加。单次给药后，慢代谢者ＡＵＣ显著高于快代谢者。慢代谢者的单次和多次给药后药动学参数并无显著性差异，但是快代谢者从单次到多次给药产生显著变化。 李长饮等【7】对 CYP2C19和MDR1溶菌酶多态性的相关性及 C3435T位点与

兰索拉唑在中国成人受试者单次口服给药的药代动力学特性进行研究，发现溶菌酶在中国受试者的药代动力学差异取决于得多的CYP2C19基因多态性比MDR1

基因C3435T位点的多态性。 2.2 生理因素 兰索拉唑在健康人群与患病人群的代谢存在很大差异。 仇 宇等【8】对12名健康受试者被给予单次剂量的兰索拉唑（15、30、45 mg）， 采用液-质联用（LC-MS/MS）法检测血浆中兰索拉唑的浓度 ，单次静脉滴注低、中、高剂量注射用兰索拉唑后，均具有线性药动学特征。低剂量条件下男、女受试者的兰索拉唑的t1/2存在显著性差异，其他主要药动学参数不存在性别差异。潘桂玲等【9】比较兰索拉唑在胃溃疡患者及健康人体内药动学行为的差异，发现兰索拉唑在胃溃疡患者体内过程发生了显著变化，其体内AUC0～6.5明显增加、体内平均滞留时间显著延长、达峰时间提前、血浆消除半衰期显著增大、血浆清除率显著减小，推测可能是在胃溃疡病理状态下体内肝药酶体系发生了改变，导致兰索拉唑代谢减慢。 2.3剂型因素 兰索拉唑是近年来治疗消化性溃疡的首选药物，但其不溶于水，在体内不能很好地被溶解吸收，大大限制了其在人体内药效的发挥。 周丽娟等【10】采用液相层积法制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，以市售达克普隆作为参比制剂，建立适宜的分析方法，检测家犬体内血浆中药物浓度，绘制药时曲线，用 3P97 软件进行药动学参数的分析。通过处方的筛选和工艺的优化，由最优处方在最佳工艺条件下制得的微丸圆整度好，脆碎度、含水量均合格，理论载药量为 10%。兰索拉唑制成肠溶微丸胶囊后生物利用度、达峰时间及体内滞留时间与参比制剂类似，相对生物利用度 102.89%，对兰索拉唑的剂型进行了改造，且药动学研究显示它的生物利用度不亚于市售药达克普隆，其他药动学参数也较为相似。 张杰等【11】研究注射用兰索拉唑在健康人体内的药动学研究，研究结果表明,

静脉滴注兰索拉唑15、30、60 mg (药物溶解在100 mL 019%氯化钠溶液,静滴时间为45 min)Cmax及AUC与剂量呈正相关;半衰期为1.2~1.8 h,不受剂量影响;体内过程符合1级动力学过程,药物动力学参数与国内外文献报道接近。受试者兰索拉唑静脉注射给药后耐受性良好。 2.4 合并用药因素 兰索拉唑与抗菌药物甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮等两联或三联用药已经成为临床治疗消化性溃疡的经典疗法。联疗法均是治疗 Hp 相关性消化性溃疡的有效方法，其中兰索拉唑三联疗法的治疗效果更好，Hp清除更为彻底。[12]兰索拉唑联合应用抗菌药物时，其药动学特征可能会产生显著变化。兰索拉

唑服药时间较长，如果由于药动学的改变导致血药浓度过高，长期使用可能导致严重的不良反应。另一方面，若药动学的改变表现为血药浓度的下降，兰索拉唑则不能发挥疗效而导致治疗的失败。因此，研究联合用药对兰索拉唑代谢的影响，对于临床合理调整给药剂量显得十分必要。