乙酰胆碱激动剂对大鼠拟精神分裂症认知功能障碍的影响

硕士研究生学位论文 题目： 乙酰胆碱激动剂对大鼠拟精神分裂症认知功能障碍的影响

姓 名： 邵 双 学 号： 1001210378 院 系： 心理学系 专 业： 基础心理学 研究方向： 生理心理学 导师姓名： 邵枫副教授

二零一叁 年 五 月 版权声明 任何收存和保管本论文各种版本的单位和个人，未经本论文作者同意，不得将本论文转借他人，亦不得随意复制、抄录、拍照或以任何方式传播。否则，引起有碍作者著作权之问题，将可能承担法律责任。 中文摘要 精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病，认知障碍是其核心症状之一。已知乙酰胆碱系统是参与认知调节的中枢神经递质系统之一，且与目前公认的与精神分裂症关系密切的多巴胺系统有一定的相互作用。本研究通过青春期MK-801注射和青春期社会隔离两种建模方式，采用Morris水迷宫和前脉冲抑制两种行为检测方法，观察了乙酰胆碱激动剂加兰他敏对大鼠拟精神分裂症认知功能障碍的影响，并进一步探讨了其与中枢多巴胺神经递质系统的相互作用。 研究结果发现，青春期MK-801注射及社会隔离均能诱导成年大鼠前脉冲抑制的缺失，并显著降低了前额叶多巴胺D2受体的蛋白含量，但不影响青春期大鼠的前脉冲抑制。乙酰胆碱激动剂加兰他敏可以逆转上述拟精神分裂症动物模型的前脉冲抑制缺失，以及前额叶多巴胺D2受体蛋白含量的异常降低。 以上研究结果表明，通过对青春期动物进行MK-801注射和社会隔离，可以成功建立拟精神分裂症前脉冲抑制的动物模型，从而为进一步研究精神分裂症的神经机制奠定了基础。加兰他敏对前脉冲抑制缺失的逆转证实了乙酰胆碱激动剂对于精神分裂症认知障碍的治疗效果，为精神分裂症认知障碍神经机制研究以及相关新药的研发提供了基础。此外，加兰他敏对前额叶多巴胺D2受体蛋白含量异常降低的逆转以及这种逆转与前脉冲抑制逆转的一致性表明，乙酰胆碱激动剂对于前脉冲抑制的影响与前额叶多巴胺D2受体相关，二者之间的相互作用为进一步研究精神分裂症的发病机制提供了实验依据。

关键词：精神分裂症 青春期社会隔离 MK-801 前脉冲抑制 加兰他敏 The effect of acetylcholine agonist on cognitive dysfunction schizophrenia rats

Shuang Shao (Psychology) Directed by Feng Shao Abstract Schizophrenia is a serious and complex mental disease, and cognitive dysfunction is one of the core syndromes of it. The acetylcholine system is known to play an important role in cognition regulation, and growing evidence showed that there are some interactions between it and the dopamine system, which is generally acknowledged to have a big effect on schizophrenia. In this study, we use adolescent MK-801 injection and adolescent social isolation to induce cognitive dysfunction in wistar rats, then observe the affections of acetylcholine agonist galantamine on rats’ cognitive dysfunction using morris water maze test and prepulse inhibition test, and its relationship with dopamine system in central neural system using immunohistochemistry Results show that both adolescent MK-801 injection and adolescent social isolation impaired prepulse inhibition of adult rats and significantly reduce the number of cells expressing the D2 receptor in the mPFC, however, neither of the operations have any influences on prepulse inhibition of adolesent rats. Acetylcholine agonist galantamine attenuates the deficits in prepulse inhibition and the abnormal decrease of the number of cells expressing the D2 receptor in the mPFC The current findings show that the use of adolescent MK-801 injection and adolescent social isolation are useful models to probe neurobiological mechanisms for neuropsychiatric disorders, such as schizophrenia. Galantamine have the ability to improve prepulse inhibition in established pharmacologic and isolation models of impaired PPI, which contributes to the study of new antipsychotic drugs. Further more, the reversal effect of galantamine on the number of cells expressing the D2 receptor in the mPFC prove the interaction of the acetylcholine system and the dopamine system, this interaction provides important evidence for further studies on neurobiological mechanisms of schizophrenia.

Keywords: Schizophrenia; Adolescent social isolation; MK-801; Prepulse inhibition; Galantamine 目 录 第一章 前言.................................................................................................................. 1 1.1 精神分裂症相关背景介绍..................................................................................... 1 1.1.1 精神分裂症概述.................................................................................... 1 1.1.2 精神分裂症的临床表现........................................................................ 1 1.2 精神分裂症认知功能障碍..................................................................................... 2 1.2.1 精神分裂症认知功能障碍概述............................................................ 2 1.2.2 精神分裂症认知功能障碍的表现........................................................ 3 1.2.3 精神分裂症认知功能障碍的神经生化基础........................................ 5 1.3 精神分裂症动物模型............................................................................................. 7 1.3.1 精神分裂症动物模型的建立................................................................ 7 1.3.2 精神分裂症动物模型的行为和认知模式.......................................... 10 1.4惊反射的前脉冲抑制及神经机制........................................................................ 11 1.4.1惊反射的前脉冲抑制........................................................................... 11 1.4.2 惊反射前脉冲抑制的神经机制.......................................................... 12 第二章 问题的提出和论文结构................................................................................ 15 2.1建立拟精神分裂症认知障碍动物模型................................................................ 15 2.2乙酰胆碱激动剂对拟精神分裂症动物模型认知功能是否有影响.................... 16 2.3乙酰胆碱激动剂的上述影响是否与多巴胺受体有关........................................ 16 2.4 论文的研究思路及结构....................................................................................... 17 第三章 加兰他敏对药物注射诱导的拟精神分裂症动物认知功能障碍的影响.... 19 3.1加兰他敏对药物注射动物模型认知行为的影响................................................ 19 3.1.1 实验方法.............................................................................................. 19 3.1.2 实验结果.............................................................................................. 23 3.1.3 小结...................................................................................................... 28 3.2加兰他敏对药物注射动物模型多巴胺受体表达的影响.................................... 29 3.2.1 实验方法.............................................................................................. 29 3.2.2前额叶多巴胺D2受体免疫组化的结果 ............................................ 30 3.2.3 小结...................................................................................................... 32