药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展刘嘉;郑明【摘要】目的综述药物多晶型的研究进展,强调药物多晶型研究的意义.方法查阅近年来有关药物多晶型制备及检测的文献,进行研究分析.结果通过文献研究,重点阐述了药物多晶型的概念及其研究意义,并就晶型药物的制备和检测方法的进展进行了综述.结论药物的晶型直接关系到药物的药理作用和用药安全,对新药研发具有重要意义.%Objective To summarize the recent progress in the research of pharmaceutical polymorphs,and to emphasize the importance of polymorphic drugs research.Methods The recent literatures about preparation and detection methods of polymorphic drugs were checked out, then research analysis was carried out.Results Through literature research, this article focused on the concept and significance of pharmaceutical polymorphs.Also the preparation and detection methods of polymorphic drugs were reviewed.Conclusion Drug polymorphs directly impact on the pharmacological effects and drug safety.Pharmaceutical polymorph is important for drug development.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2017(032)003【总页数】3页(P394-396)【关键词】药物多晶型;制备;检测方法【作者】刘嘉;郑明【作者单位】江苏建康职业学院药学院,南京 210029;江苏建康职业学院药学院,南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R94多晶型药物的不同晶型在理化性质上存在差异，且在人体内的溶解和吸收也有差别，进而对药物的稳定性、安全性及生物利用度产生影响，最终直接影响药物的临床疗效。

因此，在研制多晶型药物的各种制剂时，对药物晶型进行研究，选择出一种安全有效的药物晶型具有重要意义。

药物多晶型现象是指同一药物的不同晶型在硬度、外观、颜色、晶癖、密度、熔点、溶出速率、溶解度以及生物有效性等方面存在显著差异[1-3]。

药物的多晶型现象是固体药物的重要特征之一，通常为化学药物分子排列方式存在差异[4]。

在药学研究中，多晶型现象一般表现为固体原料药或固体药物制剂存在形式的差异。

对于多晶型药物，应使用“优势药物晶型”作为药品原料药或制剂中药物晶型的存在形式。

优势药物晶型即为1或几种可发挥最佳治疗效果的用于制药的药物晶型，具有安全性与稳定性。

一种药物多晶型化合物的化学本质虽然相同，但在理化性质上可能存在差异，其中溶解度和溶出速度的不同对药物的生物利用度有着直接的影响[5-7]。

了解药物的多晶现象及各晶型的物化性质，对于保证药物的稳定性、提高药物的生物利用度、减少毒性和增进治疗效果等方面都具有重要意义。

开展药物多晶型的研究，有利于生产企业申请及延长专利保护。

药物晶型有多种制备方法，较常用的主要包括溶剂结晶法、喷雾法、熔融法及物理晶格破坏转晶法等。

不同的方法对不同的单晶培养合成有着各自的优势。

2.1 重结晶法 (1)溶剂蒸发法：又称为溶剂挥发法，是制备药物不同晶型最便捷的方法，适用于对温度、湿度等环境条件不敏感的药物。

通过对样品进行溶解度实验，选择适当溶剂系统溶解样品，制备成过饱和溶液，置于适当的环境中，静置。

随着溶剂溶液缓慢挥发，在溶液中慢慢形成晶核并不断生长，由于溶剂种类、重结晶环境温度和溶剂挥发速率等条件的不同，最终可获得不同的晶型物质。

溶剂蒸发法优先选用单一溶剂系统，也可选择二相或多相混合溶剂系统，通过调节过饱和度形成不同的晶型物质。

(2)种晶法：首先制备出药物的过饱和溶液，然后在过饱和溶液中加入某种特定晶型物质的籽晶(先期获得)，经过缓慢的晶体生长过程，最终制备获得质量较佳的特定晶型样品。

(3)降温法：降温法适用于溶解度随着温度显著变化的药物。

选择溶解度适中的溶剂系统将样品溶解，设置合适的起始温度(50～60 ℃为宜，保证样品不会受热变化)，按照一定的降温梯度严格控制温度变化，样品的溶解度随温度的降低而降低，从而达到过饱和，进而析出晶体，由于溶剂种类和降温速率等不同，最终可制备获得不同的晶型样品。

2.2 沉淀法又称反溶剂法，先将固体样品溶解在适当的溶剂中，后加入该样品不溶的溶剂，即反溶剂，样品的溶解度迅速降低，即得到从溶液中快速析出的晶体物质。

在该方法中，应保证正溶剂与反溶剂互溶，由于溶剂用量、溶剂种类、温度湿度等培养条件及反溶剂添加速度等条件的改变，均可能生成不同晶型的样品。

2.3 喷雾法喷雾法是制备无定形晶型样品常用的方法，主要是利用热喷雾或冷喷雾技术快速去除溶剂。

通过喷雾技术使含有药物分子的溶液以雾滴状态分散于热(冷)气流中，当药物分子与热(冷)气体充分接触后，溶剂迅速升华得到干燥固体。

该制备工艺瞬间完成，药物分子来不及有序排列，成品多呈现无定形态。

2.4 去除溶剂法去除溶剂法是指将样品完全溶解在适当的溶剂系统中，在一定的真空度和温度下将溶剂快速、常速、慢速地去除。

由于样品处在一定温度和压力的特定溶剂系统中，促使化合物分子重排条件改变从而形成不同晶型物质。

在该方法中，影响晶体生长的因素较多，如去除溶剂的时间、温度、压力以及溶剂的种类、用量等。

实验条件比较剧烈，容易制备出混晶样品，需要通过严格控制实验条件参数制备获得高纯度晶型。

2.5 转晶法(1)研磨转晶法：在研磨过程中，物理作用破坏了晶格，发生晶格重排，进而产生晶型转变。

晶型转变可以是2种不同晶型物质的转换；可以是从晶态晶型转向无定形态晶型的过程；也可以是稳态晶型与稳态、亚稳态和不稳态晶型之间的互变过程。

研磨转晶法分为直接研磨和加液研磨2种方法。

(2)溶剂置换法：将某种晶型物质加入到溶剂系统中，制备成混悬液，通过控制温度、搅拌速率的方法，置换出原有晶型物质中的结晶溶剂分子，获得含有新溶剂分子或不含溶剂分子的晶型样品，该方法中温度控制、搅拌时间和搅拌速度等都可能会影响样品的晶型状态[8]。

(3)温度转晶法：通过改变温度，固体药物分子的晶格能量发生变化而使晶型物质状态产生转变。

某些药物的亚稳型晶体物质可能吸收热量转变成为更加稳定的晶型状态[9]，而对于晶格中含有结晶溶剂或结晶水的晶型药物，温度变化可能会导致晶型物质失去一定数量的结晶溶剂或结晶水分子而产生不同的晶型样品。

(5)湿度转晶法：环境湿度变化时，可使固体药物样品中失去或获得水分，引起药物晶型状态发生转变，其转晶速度和程度与环境湿度大小相关。

2.6 其他方法如激光诱导成核法、高通量筛选法等。

高通量筛选法可尝试不同溶剂、pH、温度、浓度等因素的可能组合，快速找出生成不同晶型物质状态的稳定条件[10]；激光诱导成核法能够改变成核速率，在光场作用下，尚未成核的团簇形成有序排列，从而降低成核所需的能垒[11]。

早期的分析方法主要包括熔点法(melting point，MP)、溶解热法(heat of fusion)等。

目前较常用的方法有热分析法(thermal analysis)、红外光谱法(infrared，IR)、显微镜法(microscopy)、拉曼光谱法(raman spectroscopy)、X-射线粉末衍射法(PXRD)以及X-射线单晶衍射法(SCXRD)等。

近年来，固态核磁共振法(ss-NMR)、太赫兹波谱法(terahertz spectroscopy，TS)和近红外光谱法(Near Infrared Spectrum，NIRS)等新技术也逐步应用于晶型药物的检测中。

3.1 X射线衍射法当用X射线照射样品时，由不同晶面(hkl)产生的衍射线在全空间构成一幅衍射图谱，不同化合物或同一种化合物的不同晶型均具有特征的衍射图谱，是分析晶型物质的最广泛方法。

3.1.1 X-射线粉末衍射法(PXRD) 该技术是以无数粉晶物质样品为研究对象，可用于物质状态、物质成分及晶型状态等方面的分析研究。

布拉格公式是PXRD法的理论基础：2dsinθ=nλ(n=1，2，3，…；d为晶面间距，θ是射线与原子层之间的夹角，λ是X射线的波长)[12]。

如尼莫地平存在H与L型2种晶型，2种晶型粉末X射线衍射特征峰存在显著差异，可对尼莫地平的不同晶型进行鉴别[13]。

3.1.2 X-射线单晶衍射法(SCXRD) 其分析对象为1颗单晶体，对于含有C、O、H、N、S等原子的复杂有机物的晶体结构，可应用X-射线衍射技术对其作出精确测定，准确计算相应图谱的理论计算值并得到相应晶型的空间结构图[14]。

王浦海等[15]利用X-射线衍射证明了吉美拉西至少存在2种晶型。

3.2 热分析法晶型变化过程中会产生热，不同晶型可能会导致熔点等差异，还可能发生升华、熔融、氧化还原、转型、分解及脱溶剂等现象，并有相应的能量、质量及温度的变化，因此热分析技术可用于鉴别药物多晶型[16]。

3.2.1 热重分析法(TGA) 热重法是在程序控制温度的实验条件下，以样品的质量作为测量参数，适用温度范围为20～1 000 ℃；通过分析热重曲线，计算出晶体中所含结晶水或结晶溶剂的个数，从而有效区分药物的不同晶型物质状态。

3.2.2 差示扫描量热法(DSC) 采用差示扫描量热法可有效进行晶态与无定形态样品的晶型物质状态鉴别，及对晶型样品中是否含有结晶溶剂进行鉴别分析。

邢逞等[17]采用差示扫描量热法对利巴韦林的4种晶型进行了有效区分并控制晶型的转变。

随着研究的不断深入，新型DSC技术在药物研究中具有重要作用。

如温度调制DSC、分段扫描DSC、高效DSC、快速热DSC[18]以及快速扫描DSC[19]等。

3.3 光谱法不同晶型分子内部晶体结构不同，造成红外光谱产生差异，如峰强变化、峰位变化和峰数变化等[20]。

较常用的红外光谱法有KBr压片法、石蜡糊法、衰减全反射法及漫反射法等。

拉曼光谱与红外光谱提供的结构信息类似，拉曼光谱主要是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。

在分子结构分析中，拉曼光谱与红外光谱所能提供的信息是互补的[21]，随着多晶型分析及光谱法的发展，拉曼光谱与热显微的联用[22]、扩散反射红外傅立叶变换光谱法[23]以及近红外光谱法[24]等新技术在多晶分析领域也作出了巨大贡献。