生物活性肽

生物活性肽

一、定义

生物活性肽是对生物体的生命活动有益或具有生理作用的肽类化合物，是蛋白质中20个天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的从二肽到复杂的线形、环形结构的不同肽类的总称，是源于蛋白质的具有多种生物活性的化合物。

这些生物活性肽以非活性状态存在于蛋白质的长链中，当用适当的蛋白酶水解时，其活性被释放出来。

二、分类

1、按来源分类：可分为外源性和内源性生物活性肽。

外源性生物活性肽是指非机体产生成的，以肽的形式被吸收后具有生物活性的肽类物质，一般直接或间接来源于动物及食物蛋白质，如动物乳汁(尤其是初乳)可提供多种生物活性肽，包括乳源性表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(cTGF)等。

内源性生物活性肽是指生物体自身的组织或器官产生的对其本身又生理调节作用的肽类物质，主要包括体内一些重要的内分泌腺分泌的肽类激素。如促生长激素释放激素(GHRH)、促甲状腺素(TSH)、胸腺分泌的胸腺肽、脾脏中的脾脏活性肽(STr)、胰脏分泌的胰岛素等；由血液或组织中产生的组织激肽，如缓激肽；作为神经递质或神经活动调节因子的神经多肽等。

2、按功能分类：可分为生理活性肽和食品感官肽。

生理活性肽包括免疫调节肽、抗高血压肽、抗血栓肽、抗菌多肽、阿片肽、阿片拮抗肽、酪蛋白磷酸肽等。

食品感官肽又包括苦味肽、酸味肽、甜味肽、碱性肽、抗氧化肽、和增强风味肽等肽类。3、按生物学功能分类：

生理调节型活性肽：神经肽，抗高血压肽，抗菌肽和抗病毒多肽等。

免疫活性肽：免疫活性肽具有促进机体淋巴细胞的增殖、增强巨噬细胞的吞噬功能，进而提高机体抵御外界病原体感染的能力，并具有抗肿瘤功能。主要包括胸腺肽、抗血栓转化酶抑制肽、酪蛋白磷酸肽、抗菌肽等。

抗癌肽：RGD肽类、保尔佳和抗癌活性肽等。

4、按取材分类：可分为海洋活性肽和陆地活性肽。

5、按形成原因分类：可分为天然生物活性肽和人工合成生物活性肽。

三、功能

生物活性肽易消化、吸收，并具有多种生物学功能，如抗病毒、抗癌、抗血栓、抗高血压、免疫调节、激素作用、抑菌、降胆固醇等作用。

四、来源

生物活性肽多来源于动植物体，主要来源有三种：

1、存在于生物体中的各类天然活性肽。如动植物体内一些重要内分泌腺所分泌的肽类激素，如促甲状腺素、促生长激素释放激素、肝脏合成的类胰岛素生长因子、胰腺分泌的胰岛素、胸腺分泌的胸腺肽、脾脏中的脾脏活性肽等；作为神经递质或神经活动调节因子的神经多肽；由微生物、昆虫、植物等生物体产生的抗菌肽。

2、消化过程中产生的或体外水解蛋白质产生的，如胰激肽、缓激肽等。

3、通过化学方法(液相或固相)、酶法、重组DNA技术合成，如苦味肽、风味肽等。

五、应用现状

由于肽类具备的生物活性特点和作用，使得生物活性肽的生产和应用已成为一个广泛的研究领域，开发利用这些生物分子作为新的治疗药剂、功能食品和饲料添加剂等的前景非常广阔。

尤其是利用食物中的蛋白质，提取各种各样具有不同功能的活性多肽，作为食品的营养添加剂，改造传统食品、开发新的健康食品。已经是目前世界上许多生物学家和营养学家正在研究的热门课题。在日本，美国和西欧，含有多肽的健康食品层出不穷，例如多肽饮料、多肽儿童午餐，多肽老人套餐、多肽保健饼干．抗辐射含片(或口香糖)等等。在中国，也在大力推进多肽在食物中的应用，特别是来源于食物蛋白中的多肽，近几年来研究成果不断涌现，开发和利用生物活性肽将会在新世纪越来越显得突出和充满无穷的魅力。

抗菌多肽(Antimicrobial peptides) 抗菌多肽可分为环状肽、糖肽和脂肽3类。抗菌肽是生物体经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，一般由20～60个氨基酸组成．分子量在2×103～7×106左右。其在动植物防御病原微生物的感染中起到重要的防御作用。例如两栖类和昆虫体内都会产生抗菌肽，在人体口腔、眼睛中都含有抗菌肽。到目前为止，从生物体中分离获得的抗菌肽已超过200种。大部分抗菌肽具有强碱性、热稳定性及广谱抗菌等特点。国内外研究成果表明，抗菌肽对部分细菌、真菌、原虫、病毒及癌细胞等均具有强大的杀伤作用。临床试验也表明，在机体感染病菌或可能导致病菌感染的情况下，抗菌肽能快速杀灭已侵人的病菌，并且能阻止病菌的继续侵染。如抗菌肽的抗菌作用机理：抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿孔而形成离子孔道，造成细菌细胞膜结构破坏，引起胞内水溶性物质大量渗出，而最终导致细菌死亡。抗菌肽分子首先结合在质膜上，接着其分子中的疏水段和两亲性仅一螺旋也插入到质膜中，最终通过膜内分子间的相互位移，抗菌肽分子聚集形成离子性通道。使细菌失去了膜势而死亡。但是，Gazit等得出的实验结果表明，抗菌肽只是结合到了单位膜的表面上，并未插入膜中，更未形成通道。然而，抗菌肽的作用靶部位是细菌细胞质膜，以及抗菌肽的作用结果是导致细菌细胞质膜通透性增大等基本内容是确切无疑的。这也正是抗菌肽与青霉素等传统抗生素对细菌作用机制不同的本质所在。所以抗菌肽杀菌不像传统的抗生素，它不会产生耐药性，而且杀菌速度非常快，同时由于抗菌肽由氨基酸组成，所以对人体没有毒副作用。而传统抗菌素的作用机理是通过抑制细菌代谢过程起作用，杀菌速度慢，容易产生耐药性，有一定的毒副作用。正是由于使用抗生素会导致人类致病菌对抗生素产生耐药性，所以使用抗菌肽来代替抗生素是将来生物医学发展的必然，具有无限的发展前景。

抗菌肽是各种生物防御系统的一个组成部分，是为抵抗微生物等有害环境因子的侵袭而产生的免疫应答反应产物，与人工合成抗生素相比具有分子量低、抗菌谱广、热稳定性好、水溶性好、强碱性、抗菌机理独特等优点。人们先后在多种动物、植物和微生物中发现不同种类的抗菌肽，这些抗菌肽在结构上有很多相似的地方，功能上能抑制革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、霉菌、原虫、病毒及肿瘤的生长。温刘发等用抗菌肽代替抗生素饲喂断奶仔猪，发现添加抗菌肽组仔猪腹泻率下降，并且添加抗菌肽对仔猪增重无不良影响。根据抗菌肽抑制霉菌的特性还可将其研制成饲料防霉剂使用。

抗菌肽(antibacterial peptides，ABPs)又称抗微生物肽(antimicrobial peptides，AMPs)，是生物体在抵抗病原微生物的防御反应过程中产生的一类具有抗微生物活性的小分子多肽。抗菌肽是动物体液免疫系统中存在的具有广谱杀菌，对病毒、某些肿瘤、真菌具有一定抑制作用的一类膜活性多肽，是机体天然免疫系统的重要组成部分，一般由20～60个氨基酸组成。已发现抗菌肽广泛存在于昆虫、动物、植物及人体内。抗菌肽因分子质量小、耐热，不具备抗原性。

抗菌肽的作用机制是当阳离子抗菌肽靠近细菌胞膜时，与带有负电荷的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌胞膜，在静电的吸引下，抗菌肽与细菌胞膜相互作用，导致膜的通透性增大，细胞内容物大量外流、胞外水分大量内流，使细胞内渗透压发生改变，最后细菌失去保护而死亡。多数抗菌肽杀菌作用的基本机制是通过形成这种跨膜通道破坏细菌胞膜的完整性。抗菌肽只对原核生物细胞和真核生物病变细胞有抗菌作用，对正常的真核生物细胞不起作用。原因在

于原核生物和真核生物的细胞膜结构不同，真核细胞膜中含有大量的胆固醇，而胆固醇的存在使膜结构趋于稳定。此外，高等动物存在高度发达的细胞骨架系统，其存在也抵抗了抗菌肽的作用。癌细胞的细胞骨架系统与正常细胞相比不发达，这是抗菌肽对其产生抑制作用的原因之一。有学者认为抗菌肽通过细胞膜后进入核内，与细菌的DNA发生结合，从而抑制核酸的复制，起到抑菌的作用；也有学者认为抗菌肽进入细菌胞膜后直接作用于蛋白质，抑制蛋白质的合成、折叠，作用于线粒体，破坏其功能，干扰能量的供给。

1、抗菌肽来源于细菌从细菌中分离出的抗菌肽又被称为细菌素。它们从各类革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及古细菌中分离和鉴定出来。相比从其他物种中分离的抗菌肽，细菌来源的抗菌肽对其他种类的细菌具有毒性，是它们占据生态位的一个重要策略，亦是诸如动物肠道、海洋、底泥和土壤中的细菌群落微生物多样性形成的原因之一，如乳酸链球菌产生的Nisin、Thuriein 17等。

2、抗菌肽来源于真菌科学家们已经从真菌中分离出了多种具有生物活性的蛋白。2010年，Hajji等从丛棒曲霉中分离出一种富含半胱氨酸的多肽。这种多肽除了具有抗真菌活性，还具有抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。对真菌来源的抗菌肽的研究目前正在逐渐的深入展开。

3、抗菌肽来源于植物植物中存在一些结构上与昆虫、哺乳动物防御素结构相似的植物抗菌肽。植物抗菌肽广泛地存在于植物的花、果、叶中，主要是用来抵御或杀灭外来病原的入侵。例如，植物中的植物防卫素能抑制多种真菌的生长。大量研究表明，它能导致真菌显著而持续的钙离子流人和钾离子渗出，培养基中离子浓度的增加会降低防卫素的抗真菌能力。

4、抗菌肽来源于动物各种脊椎动物和无脊椎动物是目前所有抗菌肽的大部分来源。抗菌肽在动物中的存在与动物的先天免疫作用息息相关。它们大量的存在于动物的免疫细胞如吞噬细胞中，是抵抗各种病原入侵动物体的重要参与因子。与此同时，动物中的抗菌肽还是多功能的多肽，参与到动物其他生理活动中，发挥着不可或缺的作用。

抗菌肽来源于昆虫昆虫不像高等动物那样具备高效、专一的免疫体系，不具备B、T淋巴细胞系统，也不具备免疫球蛋白及其补体成份的存在。然而，昆虫在长期的演化过程中形成了其自身独特的免疫体系。抗菌肽是天然免疫体系的重要组成部分。昆虫是抗菌肽目前分离出最多抗菌肽种类，最早被分离鉴定的抗菌肽为1981年公布氨基酸序列的惜古比天蚕抗菌多肽。除了这类天蚕素抗菌肽，此后在昆虫中还发现了昆虫防御素、富含脯氨酸残基的昆虫抗菌肽、富含甘氨酸的抗菌肽蚕蛾素等。

抗菌肽来源于哺乳动物目前，在哺乳动物中发现的抗菌肽根据氨基酸的数量、半胱氨酸的位置以及二硫键连接方式的不同主要有防御素和两类。

抗菌肽来源于两栖动物两栖类动物在皮肤的分泌物中存在的大量皮肤活性肽具有多样的生物学活性，其中大多数多肽类物质均具有一定的抗微生物活性，在进化上是一类非常古老而有效的天然防御物质，也被归类于抗菌肽。自从Zasloff在非洲爪蟾(Xenopus laevi)的皮肤中发现了小分子抗菌肽以来，越来越多的抗菌肽从两栖动物中分离鉴定出来。颇有意思的是，在非洲爪蟾一种蟾蜍的皮肤中就有十多种抗菌肽，不仅在皮肤颗粒腺表达，而且存在于胃黏膜和小肠道细胞。据不完全统计，目前已从无尾两栖动物8个属约40多种两栖类动物的皮肤中提取出了数百种抗菌肽。APD数据库中就收录了其中的500多种。

抗菌肽来源于鱼类鱼类生活在富含各种微生物的水环境中。抗菌肽是它们在受到损伤或病原入侵时迅速防御和杀伤入侵物质的重要的非特异先天免疫因子。首个从鱼类中分离的抗菌肽是1986年Lazarovici从Pardachirus marmoratus中分离到一种含有35个氨基酸残基抗菌肽(Pardaxin)。该肽是离子型神经毒素，由该肽衍生出一系列具有比蜂毒素抗菌活性更强、溶血活性更低的抗菌活性肽，还有来源于杂交斑纹鲈鱼皮肤的(Piscidins)、海鳗的一种多肽LCRP(Lamprey corticostatin．related peptide)。

5、其他来源的抗菌肽从其他动物中也分离得到许多的抗菌肽。例如，从热带捕猎蛛(Cupiennius salei)的毒腺中分离得到0／,螺旋的抗菌肽，从虾类中分离出的抗菌肽对虾素Penaeidins的研究受到非常广泛重视。同样，不论在虾类中还在凡纳对虾(L vannamei)和南美白对虾(L stylirostris)中，人们发现了具有抗真菌活性的3种阴离子抗菌肽。而从贝类中也分离出抗菌肽，从地中海贻贝的血液中分离出抗菌肽myticin A：从原索动物海鞘中发现的抗菌肽tyelinsB¨与所有其他的物种一样。鸟类中也分离出了多种抗菌肽。从王企鹅的胃中分离出来的2个抗菌肽被命名为spheniscins∞1。所以，抗菌肽在各个物种中分布广泛，也显示出抗菌肽可能应用的前景非常广泛，对抗菌肽的研究更加具有实用的意义。