游离脂肪酸与2型糖尿病的相关关系

第２４卷第４期　２００７年８月　

阿ｔ　方净阮号称（医学版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｂｅｉ　Ｎｏｒｔｈ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｖｏ１．２４　ＮＯ．４　

Ａｕｇ．２００７　

游离脂肪酸与２型糖尿病的相关关系　宋桂芹　朱晓波　（河北北方学院生化教研室，河北张家口０７５０００）　

【中图分类号】Ｒ５８７．１　【文献标识码】　Ｃ　【文章编号】１６７３—１４８４（２００７）０４－－００８１—０２　２型糖尿病是人类最常见的代谢性疾病，据统计　全球约２亿人患此病，而且患者数目仍在持续增长。　近年来，越来越多的研究表明，２型糖尿病不单表现为　高血糖，脂代谢异常也较为常见。因此ＦＦＡ增多在２　型糖尿病中的作用逐渐成为研究的热点。本文主要从　以下几个方面探讨游离脂肪酸对２型糖尿病发生的影　响进行综述如下。　１　ＦＦＡ对糖代谢的影响。　目前关于体内葡萄糖代谢方面的研究发现，高脂　饮食显著降低胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取，包括随　后糖酵解和糖原合成下降等［Ｉ］。葡萄糖必须首先借助　细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内。这是葡萄糖利　用的限速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上，这一过程是　由膜上葡萄糖转运体一４（ＧＬＵＴ－４）完成的。长期游离　脂肪酸升高可降低胰岛素靶组织的葡萄糖转运体一４　（ＧＬＵＴ一４）表达水平和内在活性，抑制细胞对葡萄糖　的摄取［２］。游离脂肪酸的氧化增加可造成线粒体内乙　酰辅酶Ａ和ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ降低，通过变构效应，乙　酰辅酶Ａ强烈抑制丙酮酸脱氢酶活性，导致三羧酸循　环减弱，从而有效抑制有氧氧化。另一方面游离脂肪　酸氧化增加了枸橼酸的合成，从而抑制６一磷酸果糖激　酶一１的活性，从而抑制糖酵解，并使６一磷酸葡萄糖堆　积，抑制己糖激酶的活性，最终导致葡萄糖摄取减少。　再者游离脂肪酸抑制肌糖原合成，脂肪酸氧化增加可　使糖原合成酶亚单位分离，失去其生物活性，而这又是　糖原合成的限速步骤。有文献报道［３］，血浆ＦＦＡ浓度　＞５００／￣ｍｏｌ／Ｌ达２４ｈ后，引起骨骼肌内糖原合成酶活　性下降。最后，ＦＦＡ促进糖异生，体外证据表明ＦＦＡ　有促进糖异生的作用［４Ｊ。可能的机制包括：通过脂肪　酸氧化生成的乙酰辅酶Ａ可以使ＡＴＰ和ＮＡＤＨ的　产生增加，并激活丙酮酸羧化酶，有利于糖异生。　２　ＦＦＡ与胰岛素抵抗（ＩＲ）　ＩＲ是机体组织对单位胰岛素敏感性的降低，即胰　岛素促进葡萄糖利用能力的降低，多以胰岛素受体后　信号传导障碍为主。大量以流行病学为基础的研究表　明，２型糖尿病患者中存在胰岛素抵抗超过８０　，胰岛　素抵抗（ＩＲ）被认为是引发２型糖尿病的始动因素。　ＦＦＡ可以影响胰岛素信号转导系统。胰岛素是通过　

３蔡少峰．生脉注射液对冠心痛患者舌微循环的影响［Ｊ］．微　循环杂志，２００６．１６（２）：６９　４刘夕茹．高粘滞血症血液流变学特征与舌诊关系研究［Ｊ］．　中国微循环，１９９８，２（３）；１８４—１８６　５邢锦秀，刘春霞，张惠平，等．舌诊与血液流变学的研究［Ｊ］．　辽宁中医杂志，１９９８．２５（１０）：４５６—４５７　６林秀萍．王惠娟．姚保泰．慢性萎缩性胃炎癌前痛变舌诊检　测指标研究ｒＪ］．浙江中西医结合杂志，２００６，１６（２）：７３—７５　７　张平，水文霞．正常人舌脱落上皮细胞的形态计量分析［Ｊ］．　中国体视学与图象分析，２０００．５（２）：７３—７６　８　张平，水文霞．黄腻苔舌脱落上皮细胞的形态计量分析．［Ｊ］　中国体视学与图象分析，２００１，６（１）：１３—１５，１９　９王大江．梁嵘，王召平，等．急性心肌梗塞患者舌苔变化的　细胞学研究［Ｊ］．中医药学报，２００５，３３（１）：１８—２Ｏ　１Ｏ李明，吴正治，陈光，等．常见舌苔上皮细胞凋亡与ｆａｓ　ｍＲ—　ＮＡ和蛋白产物关系的研究［Ｊ］．中国中医药科技，２００３，１０　（５）：２９７—２９８　ｌ１吴正治．李明，张咏梅，等．常见舌苔上皮细胞ＴＧＦ－１８３基因　表达特点的研究ＦＪ］．中国中医药科技，２００３，１０（５）：２９６—２９７　１２吴正治，李明，张咏梅，等．常见舌苔上皮细胞凋亡及其相　关基因表达研究［ＪＪ．中国中医药科技．２００４，１９（２）：９８—１００　１３卫保国，沈兰荪．王艳清，等．数字化中医舌象分析仪ｒＪ］．　中国医疗器械杂志，２００２．２６（３）：１６４—１６６　１４蒋依吾，陈建仲，张恒鸿，等．电脑化中医舌诊系统ｒＪ］．中　国中西医结合杂志．２０００，２０（２）：１４５—１４７　１５翁维良，黄世敬．中医舌诊客观化研究．ｒＪ］中国工程科学，　２００１．３（１）：１１－１７　１６王永刚，杨杰，周越．等．中医舌象颜色识别的研究［Ｊ］．生　物医学工程学杂志，２００５，２２（６）：ｌ１１６—１１２０　１７陈海燕，连怡绍，陈素珍，等．常见病理苔色的定量研究及与疾　病和证型相关性的分析Ｄ］．中国中医药科技，２００６，１３（１）：１－２　（责任编辑：袁朴）　・　８】　・　

维普资讯 http://www.cqvip.com ２００７年８月　河北北方学院学报（医学版）　第４期　胰岛素受体而发挥作用，当胰岛素受体及其结合力缺　陷时，即使胰岛素的浓度升高，仍然不能充分发挥其正　常的生理功能。近来发现，血浆ＦＦＡ浓度增加，通过　阻断胰岛素信号转导的特异作用在胰岛素抵抗的发病　机制中起到关键性作用。研究证明［５　血浆ＦＦＡ升高，　抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物一１（ＩＲ　１）和胰岛　素受体底物一２（ＩＲＳ一２）酪氨酸磷酸化，抑制ＰＩ－３激酶　活性，从而导致骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖转运体　（ＧＬＵＴ一４）转运能力下降，肌细胞介导的葡萄糖摄取　减少及抑制糖原合成酶的活性而致骨骼肌及肝糖原储　存减少［　。　３　ＦＦＡ与Ｂ细胞分泌功能的减弱　研究表明　血浆胰岛素浓度与游离脂肪酸浓度有　密切关系。在体外高浓度的ＦＦＡ培养液中温育胰岛　８细胞或在体内以高浓度的ＦＦＡ灌注胰岛的研究提　示，ＦＦＡ对８细胞功能的影响是双时相：在短期内表　现为高胰岛素分泌及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌　（ＧＳＩＳ）高敏，长时间温育则表现为基础胰岛素分泌和　ＧＳＩＳ障碍。其主要作用机制可能主要通过以下方式。　３．Ｉ　ＦＦＡ非氧化代谢过程中形成神经酰氨增多，此　物作为第二信使，激活转录因子ＫＢ通路，后者可上调　诱导型一氧化氮合成酶的表达，ＮＯ合成增加，同时　ＮＯ的过氧化物增多，破坏　细胞的氧化并加速细胞　凋亡［８］。Ｌｕｐｉ等　等人在胰岛细胞在ＦＦＡ培养４８ｈ　后，发现随着细胞内的ＦＦＡ和甘油三酯（ＴＧ）浓度升　高，其胰岛素的含量在葡萄糖刺激下的胰岛素的分泌　明显减少，并且伴有明显的葡萄糖氧化和利用障碍。　电镜发现ＦＦＡ使死亡的胰岛细胞增加，而通过阻止神　经酰氨的合成及丝氨酸蛋白酶的活性可部分性的抑制　这种作用。Ｌｕｐｉ等认为，ＦＦＡ长期升高对人胰岛０细　胞有毒性及促凋亡作用。　３．２体内高循环的ＴＧ／ＦＦＡ水平以及ＴＧ在Ｂ细胞　内的堆积也造成Ｂ细胞的脂性凋亡［１。。。Ｕｎｇｅｒ等ｎ１］　在对Ｚｕｃｈｅｒ糖尿病肥胖鼠的研究中发现胰岛内脂肪　含量增加时　首先表现为Ｂ细胞增生和胰岛素代偿性　分泌增加．当脂含量超过正常水平的５Ｏ倍时，Ｂ细胞　出现凋亡。　３．３　ＦＦＡ还通过激活过氧化物酶体增殖活化受体，　抑制核因子（ＮＦ—　Ｂ）的抗凋亡作用，引起细胞凋　亡［１。。。过氧化物酶体增殖活化受体是一类由配体激　活的核转录因子，可分为过氧化物酶体增殖活化受体　ａ、过氧化物酶体增殖活化受体口、过氧化物酶体增殖　活化受体　三类。游离脂肪酸可作为配体与过氧化物　・　８２　・　酶体增殖活化受体结合，后者被激活后可通过干扰核　因子一ｘＢ（ＮＦ－ｘＢ）的抗凋亡作用以及使一些ｃａｓｐａｓｅ蛋　白表达增高等途径引起细胞凋亡［１　。　３．４长链饱和脂肪酸抑制Ｂ细胞线粒体内膜的屏障　蛋白一腺嘌呤核苷转运子（ＡＮＴ）的表达，使线粒体内　膜失去屏障功能，线粒体膜渗透性增加，肿胀、破裂、释　出细胞色素Ｃ，而致细胞凋亡Ｌｌ　。　综上所述，游离脂肪酸在２型糖尿病发生和发展　中有重要的影响。因此，对ＦＦＡ的深入研究有助于揭　示２型糖尿病及其并发症的病理生理过程，并为寻求　相应的疾病防治措施提供有利的理论依据。　

参　考　文　献　１　Ｎｉｃｈｏｌａｓ　ＩＸ）。Ｇｒｅｇｏｒｙ　Ｊ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｍｕｓｃｌｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｉｇｈ－ｆａｔ　ｆｅｅｄｉｎ［Ｊ－１．Ｄｉ—　ａｂｅｔｅｓ，１９９７，４６：１７６８－１７７４　２　Ｔｒｅｍｂｌａｙ　Ｆ，Ｌａｖｉｇｎｅ　Ｃ．Ｄｅｔｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＧＬＵＴ一４　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｆａｔ－ｆｅｄ　ｒａｔｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉ－　ａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｂｏｔｈ　Ａｋｔ／ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｂ　ａｎｄ　ａｔｙｐ—　ｉｃａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｃ（ｚａｔａ／ｉａｍｂｄａ）ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，　２００１，５０（８）：１９０１—１９１０　３周亚茹．游离脂肪酸在胰岛素抵抗和２型糖尿病发病机制　中的作用［Ｊ］．中国实用内科杂志，２００３，２３（４）：２５２—２５３　４　Ｇｕｅｎｔｈｅｒ　Ｂ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ＮＩＤＤＭ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ。１９９７。４６：３－１０　５　王涛．游离脂肪酸与２型糖屎病及其心血管并发症［Ｊ］．陕　西医学杂志，２００５，３５（３）：３１９－３２０　６　Ｄｒｅｓｎｅｒ　Ａ．Ｌａｕｒｅｎｔ　Ｄ，Ｍａｒｃｕｃｃｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄｓ　ｏｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ａｎｄ　ＩＲＳ－１　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｈｏｓ—　ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９９。１０３　（２）：２５３　７桂兰．游离脂肪酸导致胰岛素抵抗及耐力运动对胰岛素抵　

抗的影响［Ｊ］．内蒙古民族大学学报，２００６，２１（１）：１０７・１０８　８　姜一真．游离脂肪酸、脂毒性与２型糖尿病关系的研究进展　［Ｊ］．西北国防医学杂志２００３。２４（３）：２１７—２１８　９　Ｌｕｐｉ　Ｒ，Ｄｏｔｔａ　Ｆ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｆｒｅｅ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄｓ　ｈａｓ　ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ