高同型半胱氨酸血症与冠心病

高同型半胱氨酸血症与冠心病 同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）于1932年被Devgneaud首次发现。1969年，Mccully从遗传性同型半胱氨酸尿症死亡儿童尸检中发现，其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化（AS）的病理表现，由此提出高同型半胱氨酸血症可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展，越来越多的研究证实：同型半胱氨酸（Hcy）的代谢异常导致高Hcy血症是心血管疾病的一个独立危险因素。现就近年有关高Hcy血症与冠心病之间的关系、致病机制、治疗研究综述如下：

一、血浆Hcy与冠心病（CHD）的关系 欧洲19个中心的调查研究表明，高同型半胱氨酸血症是独立于糖尿病、高血压、吸烟等可引发冠心病的常规危险因素之外的新的危险因素。近年国内外研究也显示高HCY血症是冠心病（CHD）的独立危险因素，CHD患者中30%可见高HCY。高HCY患者发生心肌梗死的危险性增高，stampfer等[1]指出HCY升高5%时有3倍发生心肌梗死的危险性，尤其是中青年。而且CHD病变程度还与血浆HCY浓度呈正相关。Boushey等通过对27个研究结果进行资料综合分析也得到类似结论，并计算出血浆Hcy每升高5μmol/L就相当于胆固醇升高0.5mmol/L。另有一项研究认为，血浆Hcy水平每增加5.0μmol/L可能使心脑血管疾病发生的危险增加50%，这一危险程度与血胆固醇水平增加20mg/L相当[2]。这些资料都充分肯定了高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子。同时大量研究资料还表明，高同型半胱氨酸血症是AS和动、静脉血栓形成的独立危险因子，Hcy水平和血管危险之间呈剂量依赖关系，血浆Hcy每升高3μmol/L，缺血性心脏病发生率增加11%，卒中发生率增加19%[3]。对于ACS的患者，Hcy将引起血液的高凝状态[4]和增加血小板的聚集性[5]，这可能增加ACS患者冠脉血栓形成。在Martin Herrero等[6]研究中，发现Hcy主要与多支血管病变的发生有关系，这提示Hcy主要参与血栓的发生，而与血栓的发展关系不大。王琦武等[7]发现，ACS患者Hcy与CRP水平呈正相关（r=0.59，P=0.027），且与引起ACS相关的炎症反应呈正相关。马立雄[8]发现在冠心病临床诊断类型分组中，Hcy水平为AMI>OMI>UPA，特别是AMI组升高极其显著，因此高Hcy血症对AMI具有更重要的预测价值。

二、高Hcy血症的致病机理 HCY可以导致冠心病的机理是复杂的，可能有以下几方面：（1）HCY可以使脂质磷酸化，激活蛋白激酶C，促进C-fos和C-myb基因在血管内皮平滑肌细胞表达，使内皮细胞和平滑肌细胞增生，而且这种变化呈正性相关；（2）HCY释放入血后，主要以具有高反应性的氧化形式存在，即半胱氨酸硫内酯，后者可以与LDL的载脂蛋白B的游离氨基酸形成肽键半胱氨酸（酯化），导致细胞摄取并凝集LDL与胆固醇沉着，另外，HCY可以对LDL进行氧化修饰，进而使后者直接损伤内皮，使内皮功能下降，造成冠心病的发生和发展。HCY还可以与Lp（α）共同作用于血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化斑块的形成；（3）HCY 可以影响凝血纤溶系统。通过促进内皮细胞介导的凝血过程，加速血栓的形成；（4）HCY可以促使氧自由基的形成，直接损伤血管内皮细胞。吴忠均等[9]报道，冠心病患者血浆HCY水平明显高于对照组，且与循环内皮细胞和内皮素水平呈正性相关，提示高HCY血症可能是损伤循环内皮细胞，引起内皮素分泌增加，从而启动AS，同时又与其他AS的危险因素不相关，说明HCY可能是冠心病发病的一个独立危险因素。

三、高Hcy血症的治疗 （一）补充营养 1、叶酸和维生素B12。口服叶酸可以改善高Hcy血症患者内皮功能，使内皮依赖性的血管舒张功能得以改善。1994年，Franken[10]等对21例hHCY血症患者用叶酸（5 mg/d）和维生素B6（250 mg/d）进行治疗，6周后血浆HCY浓度全部恢复正常。另甲钴胺为维生素B12的第4代产品，可参与物质的甲基转换及核酸、蛋白质和脂类代谢，能将Hcy转化为蛋氨酸，参与体内蛋氨酸与Hcy的代谢。

2、维生素B6。维生素B6是CBS的辅酶，口服可以降低大多数患者异常的血浆总Hcy，若与叶酸合用，几乎可使所有人的血浆总Hcy恢复正常。但一项由James等[11]领导的调查研究显示，用叶酸、维生素B6、维生素B12降低患者血浆Hcy浓度，并不能减少冠心病的复发和死亡。叶酸用量超过1mg/d会引起与维生素B12缺乏有关的神经病变，包括痴呆、感觉异常及共济失调等[12]。同时维生素治疗仅对因饮食习惯不良而缺乏维生素的患者有效，对遗传性因素（如酶缺陷）所致的高Hcy血症的治疗效果在临床上仍有争议，而且长期大量服用维生素可导致神经变性等严重后果；低剂量维生素本身可保护血管内皮，而不能影响血浆Hcy水平。补充足量的维生素B6、维生素B12、叶酸，虽可降低Hcy水平，但并不能够减轻或阻止AS的病理改变。

（二）基因治疗 基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，已达到治疗目的。高Hcy产生的一个很重要的影响因素是遗传因素，如MTHFR基因突变等，导致Hcy代谢所需关键酶缺乏活活性减低。因此对此类高Hcy患者，基因治疗将是其最根本和最有效的治疗方法。但目前该方法尚处在研究中，其疗效还有待进一步观察。

（三）其他途径 研究表明：吸烟、饮酒，大量饮用咖啡，缺乏锻炼及精神因素等都可引起高Hcy血症，因此改变生活习惯也将有助于降低Hcy的水平，预防冠心病等心脑血管病的发生。

四、展望 众多的研究证明，高Hcy血症是心脑血管病发生的一个独立危险因素，虽然通过现今的各种治疗，可以有效地降低血液中的HCY，进而对心脑血管疾病的发生起到预防作用，但是，由于我们目前对HCY的致病机制认识仍很肤浅，所以，就要求我们对其致病机制要做进一步深入的研究，由此才能真正对HCY造成的心脑血管病的发生进行有效的预测、诊断、治疗和预防。参考文献：

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