肝储备功能的评估

肝切除术 二、肝储备功能的评估 肝切除术后一个严重的并发症是肝功能衰竭(简称肝衰)。它一旦发生往往导致病人死亡，是肝切除手术死亡的主要原因之一。肝衰的发生常常是由于对不能耐受肝切除的肝脏施行了肝切除或由于切肝量过大、超过了肝脏的代偿能力所致。正常肝脏具有强大的储备功能，可以耐受75%的切肝量。但在我国乃至亚洲，肝切除的主要适应证是肝细胞性肝癌(简称肝癌)，而80%左右的肝癌伴有不同程度的肝硬化。发生硬化的肝脏还有多少储备功能、还能耐受多大范围的肝切除这是在施行每例肝癌肝切除术前所要回答的问题。事实上，人们一直在研究精确的肝储备功能检测方法，希望籍此在术前能够确定安全的切肝量。目前临床上，在肝切除前除了作常规的肝功能试验外，越来越多采用新的更加敏感的肝功能指标来评估肝储备功能，以指导肝切除手术适应证和切肝量的掌握。 (一)常规肝功能检查 常规肝功能检查项目包括胆红素、白蛋白、球蛋白、白/球蛋白比、丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)、蛋白电泳、凝血酶原时间等。 1.胆红素：肝脏处理胆红素的储备能力较大，因此，一旦血清胆红素水平明显升高，则表明肝功能受损较重。一般认为胆红素>50μmol /L，不宜行任何类型肝切除；胆红素40～50μmol/L，经保肝治疗后降至30μmol/L以下，而其他肝功能指标基本正常，可行肝楔形切除、单肝段切除；胆红素20～30μmol/L，可行双肝段切除。需要指出的是，不可将肝癌伴有黄疽均判为肝功能失代偿而放弃手术治疗，部分病例是由于肿瘤压迫、胆管癌栓等阻塞胆管而引起的黄疽，临床上须注意鉴别，此时胆红素升高以结合型为主，多伴有肝内胆管扩张、碱性磷酸酶(ALP)升高，这类病人需要手术治疗，也往往能耐受手术。 2.白蛋白和球蛋白：血清白蛋白>40g/L常表明肝储备功能良好，肝切除不受限制；白蛋白在正常值的低限(35g/L)，则表示肝储备功能有限，肝切除范围应限制在2个肝段以内；白蛋白在31～34g/L之间，经保肝、补充白蛋白治疗后能上升至35g/L以上，可行单肝段或肝楔形切除；白蛋白≤30g/L，则表明肝功能已失代偿，不宜作任何类型肝切除。在考察血清白蛋白水平高低时应结合球蛋白一并考虑，后者是反映肝硬化是否存在及严重程度的指标。血清球蛋白<25g/L，白/球蛋白比值>1.5，一般表示肝脏无硬化，肝切除不受限制；球蛋白>30g/L，白/球蛋白比值<1.5,表示可能有肝硬化存在，肝切除应限制在半肝以下；球蛋白>35g/L，一般表示有明显肝硬化存在，若白/球蛋白比值＞1.0，则可行单肝段或肝楔形切除，若白/球蛋白比值＜1.0，则应放弃肝切除。 3.ALT 和AST：ALT 和AST 不是反映肝储备功能的指标，但二者升高常表示肝硬化处于进展期(轻度升高)或肝炎活动期(明显升高)。术中可见这类病人的肝脏呈红色，质硬，组织脆，可无明显硬化结节，但不宜行大块肝切除，否则术后容易发生急性肝衰。 4.血清蛋白电泳：蛋白电泳可将血清蛋白分为白蛋白和α、β、γ球蛋白。肝功能试验中检测的球蛋白是α、β和γ球蛋白的总和，而肝硬化时球蛋白升高主要是γ球蛋白的升高。因此，蛋白电泳中γ球蛋白比例的高低更能反映肝硬化的严重程度。如果γ球蛋白＜20%，表示肝脏无明显硬化，肝切除不受限制；γ球蛋白在20%～25%之间，表示肝脏存在不同程度的硬化，肝切除应限制在半肝以内；γ球蛋白＞28%，一般不宜行肝切除，或在不阻断入肝血流的情况下行肝楔形切除、肿瘤摘除；若γ球蛋白＞30%，则禁忌作任何类型的肝切除。 5.凝血酶原时间(prothrombin time,PT):该试验检测凝血因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅰ的活性。这些凝血因子均由肝脏合成。肝硬化病人PT多在正常范围内，只有在肝功能严重受损时才出现PT 延长。如果PT 值较对照值延长3秒以上，经维生素K 补充治疗后仍不能纠正，则禁忌行肝切除。 (二)与肝切除有关的肝功能检测新方法 根据上述常规肝功能检查虽可对肝储备功能作出评估，但这种评估较为粗糙；由于缺乏与肝切除的量化关系，根据这些肝功能指标确定能否行肝切除以及切除范围，往往是建立在经验的基础上。因此，肝切除术前肝储备功能的评估需要更精确的肝功能量化指标。 1.吲哚青绿排泄试验：吲哚青绿(indocyanine green,ICG) 是一种色素，注入体内后与血清蛋白结合，流经肝脏几乎只为肝细胞所摄取，再以原形排入胆汁，随粪便排出体处，无肠肝循环，也不从肾排泄，几乎无毒副作用(偶有过敏反应)。ICG 最早被用来测定肝血流量，后被用于肝功能检测，70年代国外已将ICG排泄试验列为日常临床肝功能检查项目，国内开展这一检查项目也越来越普遍。作为单一方法，ICG 排泄试验被认为是目前肝切除术前评估肝储备功能的最有价值的方法。 1)ICG15分种潴留率(ICGR15)：受试者禁食一夜，取ICG (0.5mg/kg体重)以注射用水稀释成5ml，经一侧肘静脉快速注入，15分种后经另一侧肘静脉采血3ml，加入肝素化试管内离心，以分光光度剂(805nM)测定ICG 浓度(C15)，并按下列公式计算ICGR15：

ICGR15(%)= C15(g/L) C0(g/L) 上式中Co 为注射毕时血中ICG 浓度，设定为1.0g/L。ICGR15主要反映肝血流量和肝细胞功能。ICGR15＜10%为正常，表明肝储备功能良好，可行各类肝切除；当ICGR15＞10%而＜20%，肝切除范围应限制在2个肝段以内；当ICG R15＞20%而＜30%仅可作亚肝段切除；而ICGR15

＞30%，一般仅可作肝楔形切除。

2) ICG 血中清除率(KICG)和最大清除率(ICGRmax)：测试方法同上，仅采血次数增加，给药后每5分钟采血一次共20分钟，将各时间测得的ICG 浓度标于以时间为横轴的对数坐标上，求得血中ICG 半寿期(T1/2)，按下列公式求KICG： KICG= 0.693 (0.693为2的自然对数) T1/2 再按米氏方程求出ICGRmax。肝脏清除ICG是一可饱和过程，因而ICGRmax 可反映肝细胞的总量，作为定量肝功能指标，对肝切除的指导意义优于ICGR15和KICG。正常情况下ICGRmax＞0.8mg/kg.min，此时可行半肝或半肝以上的肝切除；当ICGRmax为0.4～0.8mg/kg.min,可行1～2肝段切除；当ICGRmax为0.2～0.4mg/kg.min，仅可行肝楔形切除；若ICGRmax<0.2mg/kg.min，则禁忌作任何类型肝切除。 2.口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT):肝脏是糖代谢的中心。口服葡萄糖经肠道吸收输送至肝脏后，肝细胞迅速将其摄取并合成为肝糖原贮存，从而维持血糖在正常范围内。肝病患者糖代谢功能受损，肝细胞产生胰岛素抵抗，表现为胰岛素相对不足，因而糖耐量降低。测试方法是口服75g葡萄糖，分别于口服前及口服后30、60、90、120分钟采静脉血测定血糖值。口服葡萄糖后血糖一般于60～90分钟升至高峰，120分钟降至正常，血糖曲线呈抛物线型(Parabolic type,P型)；口服葡萄糖后血糖逐渐上升，120分钟仍不能回落至正常范围，血糖曲线呈线型(Linear type, L型)。OGTT曲线呈P型，表示肝细胞将葡萄糖转化为肝糖元的功能良好，多可耐受肝切除，而呈L型者则肝脏这一功能受到明显损害，一般不能耐受大块肝切除。 3.动脉酮体比率(arterial ketone body ratio, AKBR):酮体比率(KBR)是指乙酰乙酸与β-羟丁酸的比。这两种酮体在肝细胞内产生但不被肝细胞所利用，故排出肝细胞进入肝静脉血仍然维持原来的比率；由于肝静脉血不易采得，而外周动脉血与肝静脉血酮体水平及比率存在很好的相关性，故用动脉血中KBR来预测肝静脉血、进而预测肝细胞内的KBR。乙酰乙酸与β-羟丁酸在肝细胞线粒体内β-羟丁酸脱氢酶的作用下可相互转化，该酶的辅酶为尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+ NADH)：

乙酰乙酸 β-羟丁酸脱氢酶 β-羟丁酸 NADH+H NAD+ 当线粒体内NADH聚积，使反应向右进行，β-羟丁酸生成增加，相应地［乙酰乙酸］/［β-羟丁酸］(KBR)比值下降，故AKBR可反映肝细胞线粒体内［NAD+］/［NADH］的比率，后者为线粒体氧化还原能力(mitochondrial redox potential)，与ATP生成密切相关。因此，AKBR反映了肝细胞能量代谢水平。肝功能衰竭主要是能量代谢衰竭。研究表明，AKBR＞0.7，肝细胞线粒体功能正常，可产生足量ATP满足代谢的需要，肝切除术后肝衰发生少；AKBR为0.4～0.7，肝细胞线粒体功能受损，ATP产生不足，肝切除术后容易发生肝衰；AKBR＜0.4，肝细胞线粒体功能严重受损，氧化磷酸化停止而不能产生ATP，此时不能耐受任何类型肝切除。肝切除手术中阻断入肝血流等步骤可导致肝细胞缺血缺氧，从而影响线粒体氧化还原能力，使AKBR下降，如果术后AKBR持续＜0.4，则预示肝衰的发生，因此，AKBR还可作为肝切除术后监测肝衰的指标。 4.胰岛素生成指数(insulinogenic index, II)和氧化还原耐受指数(redox tolerance index, RTI)：在作OGTT 同时检测免疫反应性胰岛素(immunoreactive insulin, IRI)，计算II： II = △IRI = IRI(x分钟)-IRI空腹值

△血糖 血糖(x分钟)-血糖空腹值 有研究表明，当II＜0.6，耐受大块肝切除的能力明显降低，手术死亡率高达24%。在作OGTT同时检测AKBR，计算RTI：

RTI= △AKBR×100 = [RTI(x分钟)-RTI空腹值]×100 △血糖 血糖(x分钟)-血糖空腹值 RTI为AKBR对糖负荷的反应，反映了肝细胞线粒体的功能和糖代谢的速率。有研究表明，当RTI＞0.65，肝脏储备功能良好，可耐受各类肝切除；当RTI＜0.65，肝硬化较明显，肝储备功能不足，肝切除范围应限制在半肝以下；若RTI＜0.5，肝储备功能明显受损，大块肝切除术后死亡率＞30%。有作者将II和RTI结合起来形成下列公式来预测肝癌肝切除的手术风险：Ζ=3.11×［II］+1.43×［RTI］-2.27。当Ζ＜-1.0，手术死亡率为66.7%；当Ζ为0～-1.0，手术死亡率为16.7%；当Ζ＞0，手术死亡率仅为3.3%。 5.MEGX生成试验：利多卡4因(Lidocaine)是一种局麻和抗心率失常药物，化学结构为二乙基甘氨酰二甲苯胺。该药绝大部分经肝脏代谢，约3%以原形从肾脏排泄。利多卡因经肝细胞微粒体P-450系统氧化脱乙基作用，去掉N位上一个乙基生成单乙基甘氨酰二甲苯胺(monoethylglycinexyline, MEGX)。MEGX是利多卡因的主要代谢产物，因此，测定MEGX可以反映肝细胞代谢利多卡因的能力，亦即反映肝细胞微粒体的功能。近年来，国外较多采用MEGX生成试验检测肝储备功能。方法是静脉给予利多卡因1mg/kg体重，15分钟后采外周静脉血，以荧光偏振免疫分析法(FPIA)或高压液相色谱法(HPLC)测定MEGX浓度；也可取唾液检测MEGX浓度。MEGX生成试验评估肝储备功能较多用于肝移植供肝的选择及移植术后监测肝原发无功能的发生。在肝切除术前评估肝储备功能方面，有人认为MEGX试验较ICG试验更有价值，MEGX≥60μg/L为肝储备功能良好的指标，可耐受大块肝切除。MEG X值与肝切除术后并发症的发生率有密切关系，当MEGX＞50ug/L，术后并发症发生率为6.5%，MEGX 25～50ug/L时为23.1%，当MEGX＜25ug/L，术后并发症高达76.9%。 6.氨基比林呼吸试验(aminopyrine breath test, ABT)：氨基比林为肝细胞低摄取药物，其清除率主要与肝细胞代谢功能有关。临床采用14C-氨基比林，口服(2uCi)后输送至肝脏，肝细胞摄取后经微粒体P-450系统去甲基，释放出甲醛，后者进一步氧化为甲酸，再生成14CO2，从呼气中排出。收集2小时呼气标本，测定其放射性，计算从呼气排出的放射性百