甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体研究进展

・４９４・　・综述・　云南医药２０１４年第３５卷第４期　

甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体研究进展　许建彪综述杨晓春审校　（云南省第一人民医院普外二科，云南昆明６５００３２）　

关键词：甲状腺球蛋白抗体ＴｇＡｂ；甲状腺微粒体抗体ＴＭＡｂ；甲状腺过氧化物酶抗体ＴＰＯＡｂ；自身免疫性甲状腺疾病　中图分类号：Ｒ５９３．２　文献标志码：Ａ　文章编号：１００６—４１４１（２０１４）０４—０４９４—０４　

随着医学研究的不断发展与进步，人们已经　发现血清中有多种抗甲状腺抗体，如甲状腺球蛋　白抗体（ＴｇＡｂ），甲状腺微粒体抗体（ＴＭＡｂ），甲　状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯＡｂ），胶质抗体，细胞　表面抗体及甲状腺激素抗体等。甲状腺球蛋白抗　体（ＴＧＡｂ）和甲状腺微粒体抗体（ＴＭＡｂ）是其中　两种重要的甲状腺自身免疫性抗体，现在认为　ＴＭＡｂ的主要有效成份是甲状腺过氧化物酶抗体　（ＴＰＯＡｂ）。这些抗体在甲状腺疾病特别是自身免疫　性甲状腺疾病的发生和发展、诊断、鉴别诊断、　疗效观察甚至愈后评估等方面具有重要意义。近　年来，众多学者对其进行了大量研究本文重点就　ＴＧＡｂ、ＴＭＡｂ、ＴＰＯＡｂ的研究进展作一综述。　一、作用机制　１．Ｔｇ抗体：甲状腺球蛋白（Ｔｇ）来源于功能　性甲状腺组织，由甲状腺上皮细胞产生并贮存于　甲状腺滤泡中，分子量为６６０ｋＤａ，正常情况下在　甲状腺细胞内循环，受促甲状腺激素（ＴＳＨ）调　节。病理状态下，分泌或溢漏到血液中诱发产生　ｒｒｇ抗体（ＴｇＡｂ），约６０％的甲亢病人及８０％的自　身免疫性甲状腺炎患者血清中有ＴＧ抗体。但目前　还公认以下四种原因：（１）甲状腺组织因某种原因　引起抗原性改变，自身免疫系统激活而对其加以　排斥。（２）免疫活性细胞发生突变，抑制Ｔ细胞减　少，Ｂ细胞失去抑制而更活跃产生过量抗体。（３）遗　传因素：同一家族中半数同胞兄弟姐妹抗体水平显　著升高。（４）某些甲状腺疾病特别是Ｍｏｅｎｓ桥本中抗　体的升高可能与人类白细胞ＨＬＡ系统的ＤＲＷ３和　Ｂ８有关，是先天性抑制Ｔ细胞的功能缺陷。　ＴｇＡｂ主要属于ＩｇＧ，包括ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、　ｌｇＧ４共４个亚目，以ＩｇＧ１和ＩｇＧ４占优势，但　ＩｇＧ２功能活性最高［１１，另有小部分为ＩｇＡ、ＩｇＭ。　ＴＧＡｂ产生后其致病机制在对自身免疫性甲状腺疾　病（ＡＩＴＤ）患者的研究中有较明确的结果［２１。ＴｇＡｂ　与ＴＧ结合后，通过Ｆｃ受体与结合抗体的相互作　用激话ＮＫ细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破　坏。ＴｇＡｂ可以影响ＴＧ抗原的摄取、加工，因而　可以增强或抑制非显性致病性Ｔ细胞抗原决定簇　的产生及递呈，进而影响ＡＩＴＤ时的细胞免疫。　ＴｇＡｂ对致病性甲状腺球蛋白Ｔ细胞抗原决定簇的　识别可以呈现中性、抑制或增强效应，这主要取　决于ＴｇＡｂ所识别的抗原决定簇有无个体遗传背　景。在某些ＡＩＴＤ患者，其净效应可能是加重疾病　以及对非显性Ｔ细胞抗原决定簇自身免疫反应的　扩大，从而导致ＡＩＴＤ的发生及恶化［３１。ＴｇＡｂ与　ＴＧ结合位点上存在着酶的催化位点，因此ＴｇＡｂ　具有酶活性，可以催化ＴＧ水解，导致血及甲状腺　中ＴＧ减少。血中ＴＧ的减少可以降低机体免疫系　统对ＴＧ的暴露，因而对ＴＧ的自身免疫反应减弱。　另一方面，由于甲状腺激素合成依赖甲状腺过氧　化物酶（ＴＰＯ）对天然ＴＧ的识别，因此，ＴＧ减　少必然导致Ｔ３、Ｔ４合成减少。值得注意的是分泌　ＴｇＡｂ的Ｂ淋巴细胞主要存在于甲状腺内，当甲状　腺内ＴｇＡｂ积累到一定浓度时，不仅ＴＧ分解增加，　也可导致其它与ＴＧ无关的蛋白发生水解，从而可　能造成全身性的蛋白作用增强及组织损伤　。　２．ＴＭ抗体：ＴＭ抗原存在于甲状腺上皮细胞　浆内的微粒体中，是一种分子量为１３　０００　Ｄａ的脂　蛋白。在某种致病因子作用下，ＴＭ抗原被释放并　刺激机体产生相应自身抗体。ＴＭＡｂ为甲状腺微粒　体的自身抗体，对甲状腺滤泡细胞有细胞毒效应，　ＴＭＡｂ可通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞　

收稿日期：２０１４—０４—１７　作者简介：许建彪，男，Ｉ　沧云县人，主要从事甲状腺疾病基础与ｌ　床方面的研究。　通讯作者：杨晓春，Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｌａｃｋｓｔｏｎｅ５０２＠ｔｏｍ．ＣＯＢ。　云南医药２０１４年第３５卷第４期　毒作用（ＡＤＣＣ）及致敏的Ｔ杀伤性细胞（ＣＴＬ）　直接杀伤等机制导致甲状腺滤泡细胞的损伤。　３．ＴＰＯ抗体：近年来，随着对微粒体抗原和　ＴＰＯ抗原ｃ—ＤＮＡ核酸序列的研究，已证实甲状腺　微粒体抗体的抗原实质就是甲状腺过氧化物酶　（Ｔｈｙｒｏｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＴＰＯ）［５Ｊ。因此，有学者认为　ＴＭＡｂ即为ＴＰＯＡｂ。ＴＰＯ是一种含有血红素辅基的　膜结合糖蛋白，位于甲状腺滤泡上皮顶端细胞膜　刷状缘，它是甲状腺激素合成过程中的关键酶，　具有特殊的免疫学特性。ＴＰＯＡｂ以ＩｇＧ１及ＩｇＧ４　亚类为主。　ＴＰＯ分子是ＴＭ的主要有效抗原活性成分，首　先，它几乎存在于所有的桥本甲状腺炎（ＨＴ）患　者血清中；其次，ＴＭＡｂ水平常与ＡＩＴＤ活动状态　有关，有实验显示甲状腺疾病患者血清中ＴＰＯＡｂ　浓度的变化与ＴＭＡｂ浓度变化呈显著正相关，而　且这种相关性在ＴＭＡｂ中等程度以上升高时　（ＴＭＡｂ＞３０％）更为显著。所以，有学者认为测定　ＴＰＯ抗体完全可替代ＴＭ抗体。　在自身免疫性甲状腺疾病（ＡＩＴＤ）患者血清　中ＴＰＯ—Ａｂ浓度显著高于非ＡＩＴＤ患者［包括单纯　性甲肿、亚急性甲状腺炎］现在对ＴＰＯ及　ＴＰＯ—Ａｂ在ＡＩＴＤ发病中的作用有如下认识：①参　与辅助Ｔ淋巴细胞（ＣＤ４＋细胞）的活化；②　ＴＰＯ—Ａｂ通过激活补体和抗体依赖性细胞介导的细　胞毒性作用（ＡＤＣＣ）致甲状腺细胞破坏。有研究　认为ＴＰＯＡｂ可能是ＡＩＴＤ时介导ＡＤＣＣ的主要抗　体。由于ＴＰＯ被隔绝于甲状腺细胞滤泡腔的边缘　即甲状腺细胞顶部，因此，在ＴＰＯＡｂ参与ＡＤＣＣ　之前，为了接近甲状腺抗原并与之结合可能需要　依赖某些类型的甲状腺细胞损伤，如Ｔ细胞介导　的细胞损伤，甲状腺细胞发生破裂、极形倒置或Ｂ　淋巴细胞可以进入甲状腺滤泡及血清到达甲状腺　滤泡里的胶质，所以抗体介导的ＡＤＣＣ对甲状腺　细胞损伤作用发生的前提是甲状腺细胞结构的破　坏［６１。Ｍｃｌｎｔｏｓｈｍ等研究认为，ＴＰＯＡｂ与ＴｇＡｂ不　同，ＴＰＯＡｂ可以结合补体。ＡＩＴＤ的甲状腺里存在　丰富的激活补体，补体激活产物如膜攻击复合物　（ＭＡＣ）可以引起甲状腺细胞损伤。同时，甲状腺　细胞可以通过表达ＣＤ５９及ＭＡＣ抑制蛋白而对抗　补体介导的细胞溶解。这些表面蛋白可以防止终　末补体产物插入甲状腺细胞膜，而该功能可能被　细胞因子如白介素（ＩＬ）一ｌ，干扰素（ＴＦＮ）一１，　肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）上调，因子在甲状腺自身免　疫反应开始时，由于细胞因子的释放，甲状腺细　胞可能对补体更加具有抵抗力，但是，非致病性　ＭＡＣ的形成可以抑制甲状腺细胞的功能，引起　ＣＡＭＰ对ＴＳＨＩ及ＴＳＡｂ反应的抑制，而且被补体　改变的甲状腺细胞可以释放范围广泛的前炎症分　子，包括反应性氧化代谢产物、前列腺素Ｅ２、ＩＬ一　１、ＩＬ一６，这在引起甲状腺细胞的直接损伤及淋巴　细胞浸润、激话过程中可能是很重要的，只要有　足够的ＭＡＣ形成，甲状腺的防御机制终将被击　破，所以补体引起的甲状腺细胞损伤是ＭＡＣ形成　的必然的最后结果。　ＴＰＯ—Ａｂ对甲状腺功能方面有一定影响，这种　影响是其通过免疫机制损伤甲状腺细胞而造成，　还是对ＴＰＯ的直接抑制作用，或是二者兼而有之，　尚需进一步探讨。　ＴｇＰＯＡｂ：在某些ＡＩＴＤ尤其是甲状腺的机能　亢进（ＨＴ）患者中存在既能结合ＴＧ也能结合　ＴＰＯ的双特异性抗体一ＴｇＰＯＡｂ。ＴｇＰＯＡｂ的产生　可能是由于ＴＰＯ与　分享了同源性的抗原决定　簇，例如ＴＰＯ的１１４～１２６肽段和ＴＧ的２７４６～　２７４５肽段便具有共同的抗原决定簇，此抗体主要　存在于有高滴度ＴｇＡｂ、ＴＰＯＡｂ患者体内。Ｔｇ—　ＰＯＡｂ致病作用尚不明确，它可能提供ＨＴ时不同　于ＴｇＡｂ或ＴＰＯＡｂ的另外某种致病信息。　二、临床应用　ＴｇＡｂ的临床应用：在桥本氏甲状腺炎、原发　性粘液性水肿、无症状性甲状腺炎、产后甲状腺　炎、产后Ｇｒａｖｅｓ病、新生儿甲低的临床诊断上均　有一定的辅助作用，是对ＴＭＡｂ测定的必要补充。　另外，甲状腺癌与ＴｇＡｂ呈一定的相关性，ＴｇＡｂ　阳性滴度升高，是肿瘤恶化的一种标志。甲状腺　分化癌患者经手术切除及　Ｊ治疗后，血中的ｒｒｇ　应完全消失或处于极低水平［８１。当ｒｒｇ水平升高，　提示ＤＴＣ复发或体内存在ＤＴＣ转移灶。但ＴＧ诊　断ＤＴＣ复发或转移的敏感性为５５％～７８％，特异性　为７０％～８０％　。　ＴＭ／ＴＰＯ抗体的临床应用：（１）桥本氏甲状腺　炎；（２）原发性粘液甲状腺肿；（３）无症状性甲状腺　炎；（４）产后甲状腺炎；（５）产后Ｇｒａｖｅｓ病；（６）新生　儿甲低。在以上几种疾病患者血清中，均可测出　ＴＭ／ＴＰＯ抗体，ＴＭ／ＴＰＯ抗体的阳性结果对上述病　症均有诊断意义。　有研究结果提示，ＴＲＡｂ阳性而临床表现为甲　亢者一应首先考虑ＧＤ，ＴｇＡｂ与ＴＭＡｂ阳性而临　床表现为甲低者应考虑为ＨＴ，均为阴性则可排除　Ａ１ＴＤ。但对３种抗体检测结果与临床表现不尽符　合而难以诊断者，应行甲状腺穿刺活组织检查。　接受药物治疗后会改变ＡＩＴＤ患者ＴＰＯ—Ａｂ浓　度，可能的机理如下，①甲减患者经甲状腺激素　替代治疗后，随着能够促进ＴＰＯ抗原表达的ＴＳＨ　水平的下降，ＴＰＯＡｂ随之下降。所以多数学者主　张，在ＨＴ患者出现亚临床甲减时，通常给予甲状　腺激素治疗，这样可减少抗体的生成，延缓甲状　腺细胞的破坏。②Ｇｒａｖｅｓ病经他巴哇等药物治疗　后，ＴＰＯＡｂ浓度下降可能是受其他自身抗体变化　的影响。体外实验表明ＴＳＡｂ能够刺激ＴＰＯ抗原　成分的表达，经过药物治疗的Ｇｒａｖｅｓ病，体内　ＴＳＡｂ水平是下降的，故平行出现ＴＰＯＡｂ的下降。　显示，发生甲减的ＨＴ患者血清中ＴＰＯＡｂ浓度显　著高于ＨＴ甲功正常者，这提示测定ＴＰＯＡｂ对判　断疾病的预后有一定帮助，即ＨＴ患者存在高滴度　ＴＰＯ—Ａｂ时，最终发生甲减的几率增大。据国外学　者报道，ＴＰＯＡｂ增高者，甲减年发生率可达　２．１％。同样，测定ＴＰＯＡｂ对ＧＤ来说，也有提示　预后的价值，即存在高滴度ＴＰＯＡｂ的ＧＤ患者不　宜行”　或手术治疗，因治疗后发生永久性甲减的　可能性大ｆ１０Ｊ。　综上所述，检测ＡＩＴＤ患者血清中ＴＰＯＡｂ浓　度有如下意义：＠ＴＰＯＡｂ是ＡＩＴＤ患者体内一种重　要的免疫学标志，在ＡＩＴＤ患者中，ＴＰＯＡｂ浓度显　著增高，尤其在桥本甲炎伴甲减发生时更为明显。　检侧血清中ＴＰＯＡｂ浓度，以ＴＰＯＡｂ＞２００Ｕ／ｍｌ为　标准，能够区别ＡＩＴＤ和非ＡＩＴＤ性甲状腺疾病。　高滴度ＴＰＯＡｂ是诊断ｂＴＩ＂，可靠的免疫学指标。　（　ＰＯＡｂ浓度在ＡＩＴＤ治疗过程中为变化的，无论　是Ｇｒａｖｅｓ病或桥本甲状腺炎，药物治疗组较未治　组ＴＰＯＡｂ浓度均有下降趋势，可见对ＡＩＴＤ的药　物治疗不仅能恢复患者甲状腺功能，对免疫状态　也有影响。③测定血清中ＴＰＯＡｂ浓度，可提示　ＡＩＴＤ的预后：ＨＴ患者存在高滴度ＴＰＯＡｂ时，最　终发生甲减的几率增大；存在高滴度ＴＰＯＡｂ的　ＧＤ患者，行　Ｊ或手术治疗后发生永久性甲减的　可能性大。④在ＡＩＴＤ中，ＴＰＯＡｂ的变化与ＴＭＡｂ显　著相关，但钡４定ＴＰＯＡｂ较ＴＭＡｂ更为精确和敏感。　虽然甲状腺微粒体的主要抗原成分为甲状腺　过氧化物酶，但其抗原成分中还含有甲状腺球蛋　白等，因此ＴＭＡｂ与ＴｇＡｂ等有交叉反应。有文献　认为ＴｇＡｂ与ＴＰＯＡｂ组合为甲状腺疾病自身免疫　云南医药２０１４年第３５卷第４期　性因素检查的最佳组合。　不同疾病患者的血清ＴｇＡｂ和ＴＰＯＡｂ水平及　阳性率之间差异具有显著性（均Ｐ＜０．０Ｗ），其中　桥本甲状腺炎患者的血清ＴｇＡｂ和ＴＰＯＡｂ水平和　阳性率最高，Ｇｒａｖｅｓ病次之，亚急性甲状腺炎和　其他自身免疫性疾病患者两种抗体的水平显著高　于健康对照者，血清ＴＰＯＡｂ水平显著高于ＴｇＡｂ水　平，二者之间呈直线相关。血清ＴｇＡｂ和ＴＰＯＡｂ　水平测定对自身免疫性甲状腺疾病具有临床鉴别　诊断意义。　ＴｇＡｂ、ＴＭＡｂ持续强阳性而ＴＳＩ阴性，要警惕　桥本甲状腺炎伴甲亢，必须进行甲状腺细胞学检　查，如提示甲状腺上皮有变性、破坏、大量淋巴　细胞浸润时要随访很可能转为甲减。　碘摄入量不同地区临床甲亢、ＧＤ的患病率及　临床甲亢患者、所有采样人群的ＴＰＯＡｂ、ＴＧＡｂ活　性、阳性率存在差异【ｌ】ｌ。当ＴＰＯＡｂ滴度无显著增　高时，ＴＳＡｂ活性是否下降直接影响患者的转归；当　ＴＰＯＡｂ滴度显著增高时，甲状腺功能则不易恢复。　此时ＴＳＡｂ的活性不能决定甲状腺功能的恢复。患　者的尿碘水平越高、甲状腺体积越大．甲状腺功能　越不易恢复。　需要注意的是：正常人群ＴｇＡｂ、ＴＰＯＡｂ有一　定阳性率，但滴度较低。与ＧＤ甲亢及ＨＴ甲减患　者相比，甲状腺抗体阳性的正常人的　Ａｂ、　ＴＰＯＡｂ的滴度明显减低。甲状腺抗体阳性的正常　人的ＴｇＡｂ、ＴＰＯＡｂ的滴度与甲状腺抗体阴性的正　常人的ＴｇＡｂ、ＴＰＯＡｂ滴度相比无明显差异。甲状　腺自身抗体阳性的正常人群一般在临床上并无甲　状腺疾病的症状及体征，血清甲状腺激素水平也　在正常范围内【】２１。正常人群甲状腺自身抗体存在一　定阳性率，但正常人群所出现的甲状腺抗体无致　病作用，可能是正常人体内出现的甲状腺自身抗　体与ＡＩＴＤ患者体内存在的甲状腺自身抗体在性质　及功能等方面存在差异。　甲状腺自身抗体存在异质性目前已经得到公　认，甲状腺自身抗体异质性产生的分子基础是由　于同一甲状腺自身抗原的抗原决定簇不同，从而　导致不同性质的甲状腺自身抗体的产生。例如　Ｔａｍａｋｉ研究证实，正常人与ＡＩＴＤ患者体内的　ＴｇＡｂ所识别的ＴＧ自身抗原分子上的抗原决定簇　并不相同。正常人体内出现的甲状腺自身抗体所　针对的抗原决定簇可能与致病无关，而ＡＩＴＤ患者　的甲状腺自身抗体所针对的抗原决定簇与致病性