姜黄素及其制剂的药代动力学研究进展

安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ如ｕｒｎａｌ　２０１４　Ｊａｎ：１８（１）　◇综述与讲座◇　姜黄素及其制剂的药代动力学研究进展　张彩云　，易加明　，袁慧玲　，陈卫东　，鲁传华　（１安徽中医药大学，安徽合肥２３００３１；２安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽合肥２３００３８）　

摘要：姜黄素具有多种药理作用，但结构和溶解性特点导致其在体内吸收差、代谢快、生物利用度低。剂型改造是解决姜黄素　应用缺陷的有效方法之一，该文对近年来姜黄素剂型的药代动力学特点进行综述，发现姜黄素制剂能有效改善姜黄素生物利　用度低的不足，并显示出较好的药代动力学特点。结合纳米技术将实现姜黄素制剂的多功能化，为姜黄素的临床应用提供更　多理论依据和实验基础。　关键词：姜黄素；姜黄素制剂；药代动力学；生物利用度　ｄｏｉ　１０　３９６９／ｊ　ｉｓｓｎ　１００９—６４６９　２０１４　０ｌ　００１　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍｓ　ＺＨＡＮＧ　Ｃａｉ—ｙｕｎ。。　，ＹＩ　Ｊｉａ—ｍｉｎｇ。。　，ＹＵＡＮ　Ｈｕｉ—ｌｉｎｇ。。　，ｅｔ　ａｌ　（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰｈａｒｎｍｃ７，Ａｎｈｕｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ，Ａｎｈｕｉ　２３００３１，Ｃｈｉｎａ；　２ＡｎｈｕｉＰｒｏｖｉｎｃｅ缸ｙ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＲｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｍ　ｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｆ　ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅｆｅｉ，Ａｒｄｔｕｉ　２３００３８，　ｉｎａ）　

Ａｂ￣ｒａｃｔ：Ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ｉｓ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ　ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ　ａｎｄ　ｗｉｄｄｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｉｔｓ　ｓｅｖｅｒａｌ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐｈａｒ—　ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ａｎｔｉｅａｎｅｅｒ，ａｎｔｉ—ｉｒｆｌａｍｍａｔｏｔ７　ａｎｄ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔｓ　ｐｏｏｒ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｓｔａ—　ｂｌｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｌｅａｄ　ｔｏ　ｐｏｏｒ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｆａｓｔ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｌｏｗ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｗｈｉｃｈ　ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ　ｈｉｎｄｅｒ　ｉｔｓ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｎｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｓｉｘ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍｓ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ　Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｓｅｖｅｒａｌ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｎｌｉｎ　ａｌｌ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｉｔｓ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ｐｈａｒｍａ—　ｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　Ｃｕｒｅｍｎｉｎ　ｄｒｕｇ　ｓｙｓｔｅｍ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｃａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｆｕｌｆｉｌｌ　ｍｕｌｔｉ—　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ　ｎｌｏｒｅ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃｕｒｃｕｎｌｉｎ；ｃｕｒｃｕｎｌｉｎ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ；ｐｈ洲ａｃ０ｋｌｎｅｔ１ｃ　；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　

姜黄素是姜黄属植物根茎中的有效活性成分，　有抗炎、抗氧化、抗癌等丰富的药理作用，此外姜黄　素对高血脂和动脉粥样硬化等心血管疾病也有不错　的应用前景　。但姜黄素结构不稳定、水溶性差、　半衰期短及生物利用度低等不足，严重限制了其推　广和临床应用。近年来有关姜黄素及其制剂的药代　动力学研究比较活跃，大量科研人员通过药剂学设　计丰富了姜黄素剂型，有效地增大了姜黄素的水溶　性并减缓体内代谢速度从而提高了生物利用度。本　文在总结国内外文献的基础上，结合姜黄素的药代　动力学特点，重点对姜黄素制剂的药代动力学研究　进行综述，以期推动姜黄素的临床应用。　１姜黄素药代动力学研究　药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸　基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ　５１３０３００６）；安徽省教育厅自然科学　项目（Ｎ０　ＫＪ２０１２ＺＤ０９）　作者简介：张彩云，女，博士，副教授，研究方向：医药用生物材料和药　物新剂型、药物代谢动力学，Ｅ　ｍａｉｌ：ｃｙｚｈａｎ　＠１６３　ＣＯ￣ｆｌ　收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。在吸收方　面，由于姜黄素水溶性差，胃肠吸收不好，导致口服　生物利用度低。如Ｓｃｈｉｂｏｒｒ等　采用灌胃和腹腔注　射两种给药形式考察姜黄素在小鼠体内的吸收行　为。灌胃给药组（按照５Ｏ　ｍｇ・ｋｇ　剂量）３０　ｍｉｎ后　小鼠血浆、肝脏和脑部姜黄素含量均低于检测限，而　注射组（按照１００　ｍｇ・ｋｇ　剂量）给药３０　ｍｉｎ脑部　姜黄素含量在４～５　ｇ・ｇ　。张立康等　研究了灌　胃（２００　ｍｇ・ｋｇ　）、腹腔注射（２０　ｍｇ・ｋｇ　）和舌　下静脉（１０　ｍｇ・ｋｇ　）三种途径给药后姜黄素在大　鼠体内的药代动力学和绝对生物利用度。实验结果　表明三种给药途径中姜黄素在大鼠体内的代谢过程　均符合二室模型…ｔ分别５９　２８、９Ｏ　７９和１１　９６　ｍｉｎ；药时曲线下面积ＡＵＣ　分别为８６　３６、７３　３９、　１０４　６２　ｍｇ・ｍｉｎ　・Ｌ　；同时腹腔注射给药的绝对　生物利用度为３５　０７％，灌胃给药的绝对生物利用　度为４　１３％。可见姜黄素经不同给药途径在大鼠　体内的药代动力学过程相似，腹腔注射给药的绝对　２・　安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ如ｕｒｎａｌ　２０１４　Ｊａｎ：１８（１）　生物利用度较高，口服生物利用度低　Ｊ。　２姜黄素制剂的药代动力学研究　针对姜黄素结构和性能存在的问题，人们利用　制剂技术开展了大量的研究性工作。通过加入适当　的药用辅料，采用生物降解技术和纳米技术，改善姜　黄素理化性质以有效的提高姜黄素的溶解度和稳定　性，从而提高姜黄素体内生物利用度。现结合姜黄　素的六种主要剂型综述其药代动力学研究进展。　２．１微囊剂微囊化主要是以高分子材料作为囊　材，将液态或固态药物包载形成核壳型微囊，同时也　可使药物溶解或分散在高分子材料中形成微米级实　体小球或小囊。微囊化技术对提高姜黄素稳定性、　增加其溶解度有十分显著的作用　。曾晓会等　Ｊ　采用口服给药，进行颈动脉插管研究了姜黄素微囊　在大鼠体内的药代动力学过程，实验结果发现姜黄　素微囊各剂量的药时曲线均呈双峰现象。姜黄素各　剂量组的Ｃ…没有随着剂量的增加而增加，表明姜　黄素在大鼠体内的药代动力学符合非线性过程，可　能是肠肝循环所致。同时对不同剂量组而言，低剂　量组的　比中、高剂量组小，但低剂量Ｃ　和ＡＵＣ　比中、高剂量都大。这可能是由于高剂量接近最大　耐受量，低剂量最接近临床拟用量而容易吸收入血　所致。Ｍａｎｊｕ等　采用层层组装技术制备了平均粒　径２　ｍ、Ｚｅｔａ电位为５９　ｍＶ的聚电解质（ＰＳＳ／　ＰＥＩ）　多层囊包裹的姜黄素微囊，在ＰＢＳ中的体外　释放显示在一周之内缓慢释放２　７７％，而０　０２５　１００　Ｌ浓度足够对Ｌ９２９细胞产生明显的抑制作用。　２．２固体分散体固体分散体是将药物以分子、胶　态、微晶等状态高度分散于载体中，采用熔融法、溶　剂法等制成一种固体形式存在的分散系统。在姜黄　素Ｓｅｏａ等　用聚乙二醇硬脂酸脂１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ　ＨＳ１５）　作为载体制备了姜黄素固体分散体，其中姜黄素以　非晶形式存在于分散体中，体外释放实验显示该分　散体能提高姜黄素的溶出度，１　ｈ内溶出率达到　９０％；体内药动力学结果表明该固体分散体显著提　高了姜黄素的生物利用度，与纯姜黄素相比　ＡＵＣ。　提高５倍。Ｏｎｏｕｅ等　为了提高姜黄素的　稳定性和生物利用度，制备了姜黄素纳米晶和无定　形两种姜黄素固体分散体。两种固体分散体均能保　护姜黄素的光化学稳定性，提高了姜黄素的溶解度，　同时相对姜黄素原料药而言，纳米晶和无定形两种　固体分散体的生物利用度分别提高了１６倍和１２　倍。可见姜黄素固体分散体　…　能有效增加姜黄　素的稳定性和生物利用度。　２．３滴丸滴丸是药物与基质混匀后滴入不相溶　的冷凝液中收缩冷凝而制成的制剂，对提高药物稳　定性、增加药物吸收和提高生物利用度均具有显著　作用。朱光宇　采用自制滴丸机制备了姜黄素滴　丸，并进行外观检查、重量差异、重复性、溶出度等体　外研究。结果表明所制的姜黄素滴丸各项规定均符　合要求，体外测定符合药典规定。方瑜等　采用正　交设计实验优化处方制备了姜黄素缓释滴丸，体外　释放度考察结果显示该滴丸的释药行为符合Ｈｉｇｕ—　ｃｈｉ方程，具有明显的缓释特征。韩刚等　以聚乙　二醇６０００为基质制备了姜黄素滴丸，采用灌胃方式　对ｓＤ大鼠给药，并用纯姜黄素混悬液和姜黄素片剂　对照。实验结果表明三种给药剂型在大鼠体内的药　学过程都符合单室模型，姜黄素滴丸相比纯姜黄素　混悬液和片剂口服吸收快～Ｃ　和ＡＵＣ均显著增大，　相对生物利用度为１　０４６％，可见姜黄素滴丸显著提　高了姜黄素在大鼠体内的生物利用度。　２．４脂质体将姜黄素制成脂质体可改善其水溶　性，提高生物利用度并增强靶向性。顾吉晋等　采　用薄膜分散法制备了卡波姆包衣姜黄素脂质体，大鼠　体内的药物动力学结果显示口服给药后药物动力学　呈双室模型特征，相对生物利用度Ｆ为２８１％，是静臣　脂质体的２　２２倍。可见该法制备的卡波姆包衣姜黄　素脂质体可明显提高姜黄素的口服生物利用度，同时　药物峰浓度显著增加。Ｃｈｅｎ等　制备了包封率和载　药量分别为８６　６７％和２　３３％的姜黄素脂质体，其体　内药物动力学参数分别为Ｃ…＝４６　１３　ｇ・Ｌ　，ｔ　

＝１２　０５　ｈ，ＡＵＣ＝４１６　５８　ｇ・Ｌ　・ｈ　（姜黄素混悬　液的相应数据分别为Ｃ…＝３５　４６　ｇ・Ｌ　，ｔ　＝　３　８５　ｈ，ＡＵＣ＝２４４　７７　ｇ・Ｌ　・ｈ　），可见该脂质体　能显著提高姜黄素的口服生物利用度。吴青青等　对姜黄素脂质体进行了体外透皮研究，实验１２　ｈ时姜　黄素脂质体的皮肤累积透过量和滞留量分别为姜黄　素吐温一８Ｏ溶液的２　１１倍和３　０５倍，表明脂质体作为　姜黄素的透皮给药载体能促进姜黄素的透皮吸收，并　能增加其在皮肤中的滞留量。　２．５纳米粒纳米粒药物输送系统主要是将药物　包封于亚微粒中以调节释药速度、增加生物膜的透　过性、改变体内分布和提高生物利用度等。近年来　正在发展的固体脂贡纳米粒是一种新型纳米粒给药　系统，其以固态类脂为载体，将药物包裹于类脂核中　制成固态胶粒。Ｃｈｅｎｇ等　采用反溶剂法制备了以　ＰＥＧ—ＰＬＡ两嵌段共聚物和ＰＶＰ共同包封的平均粒　径为８０　ｎｍ左右的姜黄素纳米粒，通过以每周２３　ｍｇ・ｋｇ　的剂量灌胃给药于老年痴呆Ｔ　５７６小鼠。　３个月的实验结果表明姜黄素纳米粒比安慰剂对照