执业药师资格考试药学专业知识(一)考试重点-神经系统疾病用药

第三章-中枢神经系统疾病用药（一）第一节中枢神经系统疾病用药1、镇静催眠药2、抗精神病药物3、抗抑郁药4、镇痛药一、镇静与催眠药——苯二氮䓬类构效关系一、镇静与催眠药——苯二氮䓬类基本母核：苯并1，4-二氮䓬+5位苯环取代奥沙西泮是地西泮活性代谢物1，2位并上三氮唑：代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加——艾司唑仑、三唑仑、阿普唑仑等。

1，2位并上三氮唑：代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加——艾司唑仑、三唑仑、阿普唑仑等。

三氮唑分子中甲基提高脂溶性，起效快，甲基代谢为羟甲基失去活性一、镇静与催眠药——非苯二氮䓬类吡咯酮类艾司佐匹克隆为S-右旋体，左旋体无活性且有毒性有短效催眠作用问题：属于非苯二氮䓬类药物，且结构中含有吡啶/咪唑结构的是：唑吡坦属于非苯二氮䓬类药物，且结构中含有吡唑并嘧啶结构的是：扎来普隆属于非苯二氮䓬类药物，且结构中含有吡咯酮结构/仅有短效催眠作用，采用其S-右旋体的是：艾司佐匹克隆第三章-中枢神经系统疾病用药（二）第一节中枢神经系统疾病用药二、抗精神病药（一）三环类抗精神药1、吩噻嗪类2、硫杂蒽类（噻吨类）分子中存在双键，顺式（Z）和反式（E）两种异构体，顺式的作用比反式强；仍有锥体外系作用什么是顺反异构？【活性】氟哌噻吨＞珠氯噻醇＞氯普噻吨3、二苯并二氮䓬类及其他药物3、二苯并二氮䓬类及其他药物洛沙平——氯氮平-NH-替换为-O-，形成二苯并氮氧杂䓬洛沙平——主要代谢产物是具有活性的7-羟基洛沙平和8-羟基洛沙平3、二苯并二氮䓬类及其他药物阿莫沙平是洛沙平的脱甲基活性代谢产物，又称为氯氧平阿莫沙平继续代谢为7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平，具有活性氯氮平——洛沙平——阿莫沙平3、二苯并二氮䓬类及其他药物（二）非三环类抗精神病药1、丁酰苯类药物（1）丁酰苯类药物的构效关系氟哌啶醇在室温避光条件下稳定，受光照射颜色加深105℃干燥时，发生部分降解，降解产物为脱水物本品的片剂处方中避免使用乳糖，可与乳糖中5-羟甲基-2-糠醛发生加成2、苯甲酰胺药物——选择性阻断多巴胺受体舒必利四氢吡咯开环——硫必利硫必利——对感觉运动方面神经系统疾病及精神运动行为障碍有良效2、苯甲酰胺药物侧链为S-构型对多巴胺受体DA2有高度选择性，因而减少许多副作用3、其他药物利培酮、帕利哌酮、齐拉西酮利培酮：拼合原理设计的非经典抗精神病药帕利哌酮：利培酮活性代谢物（加-OH）帕利哌酮药用外消旋，半衰期更长，24h第三章-中枢神经系统疾病用药（三）第一节中枢神经系统疾病用药三、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂1、构效关系三环类化合物：二苯并氮䓬+叔胺或仲胺的碱性侧链（一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂丙米嗪引入氯原子——氯米帕明丙米嗪代谢产物——去甲氯米帕明，也具有活性阿米替林：丙咪嗪中N替换为C，二苯并庚二烯活性代谢产物去甲阿米替林无顺反异构多塞平：阿米替林中C替换为O——二苯并噁嗪二苯并噁嗪类E：Z=85：15——反式抑制NE\顺式抑制5-HT活性代谢产物为去甲基化物（二）选择性5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性剂及NA的再摄取4-三氟甲基具电负性——对5-HT再摄取的亲和力和选择性起关键作用只有E-异构体有活性，紫外光照导致异构化产生无效的Z-异构体，故需要避光保存氟西汀口服吸收良好，进食不影响药物的生物利用度，具有非线性的药动学特征活性代谢物：去甲氟西汀去甲氟西汀半衰期超长为4-16天，是造成停药后其在体内存留5-6周的原因2个手性中心S，S-(+)-异构体活性代谢产物为去甲舍曲林2个手性碳——（3S，4R）-（-）异构体生物利用度不受抗酸药或食物影响不能脱甲基代谢（三）单胺氧化酶抑制剂与舒必利和甲氧氯普胺结构相似（四）5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂机制：NE和5-HT双重抑制剂（小剂量抑制5-HT，大剂量双重）主要活性代谢物：O-去甲基文拉法辛代谢物： N-去甲基文拉法辛、N、O-去二甲文拉法辛抗抑郁药的代谢——代谢后均有活性（除了帕罗西汀）1、N-去甲基，有活性——丙米嗪、氯米帕明、多赛平、阿米替林、氟西汀、西酞普兰、舍曲林。

2、O-去甲基，有活性——文拉法辛3、不发生去烷基代谢——帕罗西汀四、镇痛药（一）天然生物碱及其类似物具有菲环结构的生物碱，由5个环稠合而成左旋吗啡有效，右旋吗啡无效3-OH酸性；17-叔胺——酸碱两性口服可吸收，但首关效应大，制成注射剂或缓释剂苯酚易氧化，氧化后生成伪吗啡（毒性大），故避光、密封酸性脱水重排→阿扑吗啡（催吐）（1）可待因：吗啡3位羟基甲基化（镇痛↓，镇咳↑）（2）纳洛酮、烯丙吗啡、纳曲酮：吗啡17位N-甲基被烯丙基、环丙基甲基取代——阿片受体拮抗剂；无镇痛作用，吗啡或海洛因中毒的成瘾者的解救。

（二）合成镇痛药哌替啶：4-苯基哌啶类结构镇痛药水溶液酯键不易水解（位阻大），水溶液短时间煮沸不至于被水解，体内易被酯酶水解→哌替啶酸（失活）也可肝中脱甲基→去甲基哌替啶（几乎无镇痛作用）去甲基哌替啶体内消除慢，蓄积产生毒性，引发癫痫，不推荐用于慢性疼痛。

羟考酮——可待因6-OH氧化成酮，7，8-双键氢化；阿片受体纯激动剂，无剂量限制，镇痛作用无封顶效应，受限于不能耐受的副作用；具有双向吸收模型，起效快，且吸收相长，减少服药次数。

4-苯氨基哌啶类结构镇痛作用为吗啡的80～100倍（亲脂性高，易于通过血脑屏障）作用时间短，仅1～2小时（脂溶性大，在体内迅速再分布）【同类】阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼（前药，注射给药）【记忆：阿芬过脑（更易过血脑屏障）舒芬好（安全性好），瑞芬前药起效快（被非特异性酯酶生成无活性的羧酸衍生物，无累积性阿片样作用）】作用时间长，不易产生耐受性，药物依赖性低，用于海洛因依赖脱毒和替代维持治疗的药效作用；药用外消旋注意：美沙酮戒毒；纳洛酮解毒羰基与叔胺形成离子-偶极，形成类似哌啶（三）其他合成镇痛药曲马多：弱的μ受体激动剂；呼吸抑制小，成瘾性小，用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛两个手性中心，药用外消旋体（+）抑制5-HT重摄取，（-）抑制NE重摄取，肾上腺素α2受体激动药±-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同代谢：O-脱甲基曲马多（活性↑）（三）其他合成镇痛药布桂嗪又名强痛定阿片受体激动-拮抗剂可致耐受和成瘾，不可滥用第三章-外周神经系统疾病用药（一）第二节外周神经系统疾病用药一、组胺H1受体阻断剂抗过敏药（一）H1受体阻断剂的基本结构和构型关系H1受体阻断剂：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类和哌啶类。

（二）常用药物1、氨基醚类H1受体阻断剂2、三环类氯雷他定为强效、长效、选择性对抗外周H1受体的非镇静类H1受体阻断剂+抗过敏介质血小板活化因子PAF的作用。

氯雷他定代谢为去乙氧羰基氯雷他定——地氯雷他定，无心脏毒性，起效快、效力强。

3、哌嗪类药物引入亲水性基团羧甲氧烷基——两性离子，不易穿透血-脑屏障，非镇静H1受体阻断药。

活性：（-）>（+）；R-（-）-异构体左西替利嗪已经上市4、哌啶类药物非镇静抗组胺药物；对H1有高度选择性，无中枢抑制作用。

特非那定、阿司咪唑因Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速，撤市。

其活性代谢产物分别为非索非那定和诺阿司咪唑，效果好，心脏毒性低，为第三代组胺H1受体阻断药。

4、哌啶类药物诺阿司咪唑为阿司咪唑的活性代谢产物，毒性低。

第三章-外周神经系统疾病用药（二）第二节外周神经系统疾病用药二、拟肾上腺素药（二）α受体激动药去甲肾上腺素：以-NH2结尾，MAO（单胺氧化酶抑制剂）会将末端氨基氧化脱去COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）将苯环3-OH甲基化故去甲肾上腺素在体内存在时间短MAO、COMT都影响去甲肾上腺素（二）α受体激动药还记得吗氯贝胺、托洛沙酮吗？——抑制MAO，提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺的水平而抗抑郁（一）α、β受体激动药——苯乙醇胺体内神经递质，含有邻二酚羟基口服无效：在中性或碱性水溶液中不稳定易氧化成醌，进而生成肾上腺素红。

对酸、碱、氧化剂和温度的敏感性、不稳定性是儿茶酚胺类药物的化学通性。

末端氨基没有暴露，故不被MAO氧化脱去；但受到COMT影响。

肾上腺素两个羟基酯化，形成双特戊酯——地匹福林，故为前药不受COMT影响。

肾上腺素多巴胺+羟基——去甲肾上腺素+甲基——肾上腺素多巴胺：体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体，也为神经递质。

不透过血脑屏障，表现为外周作用；MAO、COMT！对外周血管轻微收缩；对肾脏、肠系膜及冠状血管表现为扩张作用，为选择性血管扩张药，临床上用于抗休克药，常用于心肌梗死、肾功能衰竭等。

（二）α受体激动药内源性活性物质口服经肝肠循环而失效，主要通过静脉注射给药，用于治疗各种休克；口服可用于治疗上呼吸道与胃出血（收缩血管的作用很强）。

（二）α受体激动药盐酸可乐定：在生理条件下80%电离为阳离子，质子化后，正电荷约有一半位于胍基碳原子上，分子呈非平面构象。

可直接激动脑内α2受体，导致血压下降，临床上主要用于原发性高血压。

生物利用度达95%以上。

体内代谢为无活性的4-羟基可乐定和4-羟基可乐定的葡萄糖醛酸酯和硫酸酯；中枢咪唑啉受体激动剂。

（二）α受体激动药去掉肾上腺素一个羟基，不被COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）代谢，作用时间比儿茶酚胺类药物长，可口服。

（二）α受体激动药甲基多巴为前药——代谢为假递质，α-甲基去甲肾上腺素才可起效，故在服药后12~24小时内起效，作用维持两天，适用于肾性高血压和妊娠高血压。

甲基多巴莫索尼定：可乐定结构衍生物含有咪唑啉结构；咪唑啉I1受体高度亲和的选择性激动剂。

去甲肾胃出血可乐定非平面去氧肾可口服甲基前药妊高症莫索尼定咪唑啉（三）β受体激动药2、常用药物（2）选择性β2受体激动药异丙肾上腺素3位酚羟基用羟甲基取代，非儿茶酚胺结构，不易被消化道内的硫酸酯酶和组织中儿茶酚胺氧位甲基转移酶破坏，口服有效不受MAO、COMT影响。

32、常用药物（2）选择性β2受体激动药沙丁胺醇氮原子上叔丁基用长链亲脂性取代基取代——长效β2受体激动药，气雾给药。

2、常用药物（2）选择性β2受体激动药异丙肾上腺素中的邻二酚羟基改为间二酚羟基——夸成一朵花2、常用药物（2）选择性β2受体激动药特布他林两个酚羟基酯化——双二甲氨基甲酸酯前药——班布特罗。