系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(全文版)

系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(全文版)淀粉样变性可累及多个器官和组织，因此临床表现多样化。

AL型淀粉样变性常见的表现包括心脏受累表现为心力衰竭、心律失常等；肾脏受累表现为蛋白尿、肾功能减退等；神经系统受累表现为感觉异常、运动障碍等。

同时，患者还可能出现乏力、体重下降、贫血等非特异性症状。

2．实验室检查：1）免疫固定电泳和免疫印迹电泳检测血液和尿液中的单克隆免疫球蛋白，确定其类型和浓度；2）组织病理学检查：组织切片经过刚果红染色和苏木精-伊红染色后，观察淀粉样蛋白的沉积情况和组织结构损伤情况；3）心脏超声、肾脏超声、神经电生理检查等辅助检查。

3．诊断标准：AL型淀粉样变性的诊断标准包括：存在单克隆免疫球蛋白轻链或游离轻链；组织病理学证实淀粉样蛋白沉积；至少一个器官或组织受累表现为功能异常或病理学改变。

同时，排除其他引起相似临床表现和组织学改变的疾病。

诊断应综合临床表现、实验室检查和组织病理学检查结果进行综合分析。

三、治疗原则AL型淀粉样变性治疗的基本原则是：控制克隆细胞增殖，减少淀粉样蛋白的产生和沉积，维持和恢复受累器官的功能。

治疗方案应根据患者的年龄、病情、肝肾功能等因素进行个体化制定。

常用的治疗方法包括化疗、干细胞移植、免疫调节治疗等。

同时，对于不同器官受累的患者，应采取相应的治疗措施，如心脏受累患者应给予洋地黄、利尿剂等药物治疗；肾脏受累患者应控制血压、限制蛋白质摄入等。

治疗过程中应注意监测疗效和不良反应，及时调整治疗方案。

四、随访和预后评估AL型淀粉样变性是一种病情进展快、预后差的疾病，患者应定期随访，评估疾病进展和治疗效果。

随访内容包括：症状、体征、实验室检查、影像学检查等方面的评估。

同时，应根据患者的临床表现和检查结果，评估患者的预后风险，并及时调整治疗方案。

预后评估指标包括：肝肾功能、心功能、神经系统功能等。

预后较差的患者应加强对症治疗，及时采取有效的治疗措施，提高生存质量和延长生存期。

五、结语本指南是中国系统性淀粉样变性协作组根据国内外最新研究成果和临床实践制定的，旨在为临床医生提供规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案，促进我国AL型淀粉样变性的规范化管理。

但本指南仅是一份参考资料，具体治疗方案应根据患者的具体情况进行个体化制定。

同时，本指南还需要不断更新和完善，以适应临床实践的需要。

AL型淀粉样变性是一种需要临床注意的疾病，特别是对于中老年患者。

当患者出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征时，需要高度怀疑该疾病的可能性。

此外，该疾病多不伴血尿，易出现低血压，尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低。

在严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征，肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小，左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压，不明原因N端脑钠肽前体升高都是需要注意的症状。

此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。

对于组织学诊断标准，AL型淀粉样变性组织病理诊断的判定需要满足以下三个条件：刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；免疫球蛋白游离轻链抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性；电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱。

在活检部位的选择上，可以从出现症状的组织中或容易取得的组织中取得诊断性活检样本。

从有症状的器官中取得的活检样本的诊断阳性率高于从易得组织中取得的样本。

腹部脂肪抽吸是获取组织行刚果红染色最简单易行的方法，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。

有症状的器官活检的阳性率高于75%，而骨髓仅为50%～65%。

联合皮肤脂肪和直肠黏膜活检，诊断AL型淀粉样变性的阳性率与肾活检一致，在有肾活检禁忌的患者中可考虑上述部位的活检。

根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将AL型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型。

临床上以λ轻链型为主，约占AL型淀粉样变性的80%。

κ轻链型患者更容易出现肝受累，肾功能不全患者的比例也更高。

AL型淀粉样变性的预后差异很大。

在众多的预后标志物中，心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官。

目前，将可溶性心脏生物标志物作为AL型淀粉样变性患者分期的方法已得到广泛认可。

最常用的生物标志物包括TnT和NT-proBNP。

肌钙蛋白I(TnI)、B型钠尿肽(brainnatriureticpeptide，BNP)和高敏感性TnT也有确切的预后价值。

目前临床常用的分级系统如表5所示，其中梅奥分期系统临床应用最广，建议临床优先使用梅奥2012分级系统。

欧洲分期系统对梅奥Ⅲ期患者进行了区分，其中Ⅲc期的患者可能在几周内死亡，临床应加以重视。

肾脏受累对患者的生存影响小于心脏，但对生存质量及治疗方案的选择有重要影响。

根据肾小球滤过率和尿蛋白水平建立的肾脏分期系统可以判断肾脏预后。

AL型淀粉样变性需要与两类疾病鉴别：一类是其他类型的淀粉样变性，另一类是其他可出现M蛋白的疾病。

需鉴别的其他类型淀粉样变性主要有AA型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局部AL型淀粉样变性。

遗传性淀粉样变性种类较多，需要借助基因分析来进一步确诊，常见基因有TTR、FGA、LYZ、APOA1、APOA2、GSN、CST3和B2M等。

如果常规方法对淀粉样变性的分型仍有困难，可采用激光显微切割联合质谱分析的方法，能够在绝大部分情况下准确判断淀粉样物质的类型。

淀粉样变性的诊断流程见图1.硼替佐米已被广泛用于治疗AL型淀粉样变性，是新确诊患者和复发患者的一线治疗方案之一。

目前临床上最常用的两种方案是硼替佐米联合地塞米松(BD)和环磷酰胺＋硼替佐米＋地塞米松(CyBorD)。

对于心脏严重受累的患者(Ⅲ期)，应从小剂量开始应用硼替佐米并行心电监护，逐渐加量。

但对于Ⅲ～Ⅳ级神经病变的患者，应避免使用硼替佐米。

为减轻毒性，推荐皮下注射硼替佐米，但对于严重的水钠潴留患者可给予静脉注射。

一项前瞻性临床试验(CAN2007)评价了硼替佐米单药的疗效和安全性。

该研究评价了每周给药2次的方案和每周给药1次的方案的差异，结果发现每周1次给药具有更高的完全缓解率，同时毒性更小，患者的中位总体生存率为63个月。

另一项针对94例以复发或难治性为主的AL型淀粉样变性患者的研究发现，总体血液学缓解率为72%，CR率为25%，器官缓解率为30%，1年总体生存率为76%。

在欧洲的一个回顾性研究中，对230例患者进行CyBorD治疗，总体缓解率为60%，23%的患者达到CR。

但对于XXX的患者，血液学缓解率虽达到42%，但66%的患者在12个月内死亡，39%虽然获得血液学缓解但仍然发生心脏进展。

另一项研究比较了CyBorD方案与环磷酰胺＋沙利度胺＋地塞米松(CTD)方案。

结果显示，CyBorD组和CTD组的总体缓解率分别为71%和80%，CR率分别为40.5%和24.6%，1年总体生存率分别为65%和67%，中位无进展生存期分别为28.0个月和14.0个月。

国内一组72例患者的回顾性研究显示，BD方案治疗累及肾的AL型淀粉样变性的血液学缓解率为75%，其中45%的患者达到完全缓解，中位缓解时间为2个月，患者1年及2年的总体生存率分别为83%和76%。

2.来那度胺为主的化疗方案：来那度胺是治疗AL型淀粉样变性的有效药物，但其毒性较大。

常见的不良反应包括血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹。

在治疗过程中，约86%的患者会出现3级或以上的不良反应。

因此，建议起始剂量为15mg/d。

对于复发的患者，来那度胺和地塞米松的联合方案也是有效的。

但即使从15mg/d起始，也有50%的患者会出现3级或以上的不良反应。

对于神经系统受累的患者，可以选择含来那度胺的方案作为一线治疗方案。

来那度胺和地塞米松的联合治疗可使38%～47%的患者达到血液学缓解，其中5%～16%的患者达到完全缓解。

总体生存率的中位数为1～2年。

来那度胺、环磷酰胺和地塞米松的联合方案的研究结果表明，该方案的血液学缓解率约为60%，完全缓解率为5%～11%，患者的中位总体生存率为17～38个月。

3.沙利度胺为主的化疗方案：在使用含沙利度胺的方案时，需要注意与治疗相关的毒性。

建议从50mg/d开始使用，如能够耐受再缓慢加量。

基于沙利度胺的方案包括沙利度胺和地塞米松（TD）、CTD等。

一项研究采用TD方案治疗31例患者，发现48%的患者达到血液学缓解，26%的患者达到器官缓解，中位缓解时间为3.6个月。

在CTD方案的前瞻性研究中，65例患者中，74%的患者达到血液学缓解，其中21%为完全缓解。

中位随访22个月后，治疗开始后的中位总体生存率为41个月。

4.XXX为主的化疗方案：在新药时代，马法兰和泼尼松（MP）方案已不再是最优方案。

但地塞米松代替泼尼松后，缓解率和总体生存率有明显提高。

Palladini等报道了他们在不符合移植标准的患者中采用马法兰和地塞米松（MDex）治疗的经验。

血液学缓解率为67%，其中完全缓解率为33%，器官缓解率为48%。

这些患者的中位总体生存率为5.1年，无进展生存期为3.8年。

MDex的价值在一个前瞻性随机试验中得到了进一步的确认，试验将100例患者随机分配至自体干细胞移植组或MDex组。

结果显示，MDex组的中位生存期为57个月，而对照组仅有22个月。

四)自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）建议对于骨髓浆细胞比例<10%的患者(无MM的AL型淀粉样变性)，不进行APBSCT前的诱导治疗。

而对于骨髓浆细胞比例≥10%的患者，则推荐在APBSCT前进行诱导治疗。

一项国内研究发现，对于进行了2个疗程的硼替佐米＋地塞米松(BD)诱导治疗联合APBSCT和仅进行APBSCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年总体生存率分别为95%和69%，2年无进展生存率分别为81%和51%。

结果表明BD方案的诱导治疗可以改善患者的预后。

一项前瞻性试验随机分配患者在ASCT前进行2个疗程的口服马法兰＋泼尼松(MP)治疗或直接进行APBSCT，中位随访45个月后，2组间总体生存率差异无统计学意义。

同样，一项Ⅱ期临床试验表明APBSCT前进行长春新碱＋多柔比星＋地塞米松化疗2～6个疗程并不能提高血液学缓解率。

对于血液学达CR的患者，在APBSCT后可不予巩固维持治疗。

但如果患者在APBSCT后100 d内或非ASCT疗法4个疗程后未达到理想的部分缓解以上疗效，则应进行巩固治疗。

不推荐临床试验之外的ASCT后维持治疗。

目前有两项试验对APBSCT后未达到CR的患者进行巩固性治疗。

一项采用的是TD方案，另一项采用的是BD方案。

第1项试验中，31例患者进入巩固治疗，其中52%完成了9个月的治疗，42%达到了较好的血液学缓解。