制药工艺学知识点

第一章绪论

1、研究对象:药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制

2、重要性：“安全、有效、均匀、可控”的保证;药物产业化的桥梁与瓶颈;贯穿整个药物研发过程(选择题）

3、研究程序（1）实验室（小试）工艺（2）中试放大工艺（3）工业化生产

4、现代制药工业的特点:(1)高度的科学性、技术性;(2)分工细致明确、质量标准规范;(3)生产过程复杂、品种繁多;(4)生产过程的连续性;(5)高投入、高产出

5、我国现代制药工业发展方向:现状(1)化学原料药生产及出口量大。其中维生素C、维生素B、青霉素居全球第一(2) 制剂企业占制药工业的70%。(3) 中药产业发展迅速

6、化学制药工业的发展方向: (1)化学药品研究由仿制为主转变到以创新为主的轨道上。(2)非专利化学药品生产要确保竞争优势。(3)改变分散生产形式，重点发展几个大企业。

7、中药制药工业的发展——加快中药现代化的步伐: 1、采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化.（生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化）2、建立科学的中药质量标准及其控制体系，实现质量管理现代化3、加强中药新剂型的研究（三效、三小、五方便）

第二章药物工艺路线的设计和选择

9、药物工艺路线定义—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

10、药物生产工艺路线的地位与作用是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。（选择或判断）

15、药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。1）.类型反应法定义指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。适用范围——对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，例抗霉菌药物克霉唑 2）分子对称法：分子对称法定义——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。适用范围：药物或其中间体存在分子对称性例雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 3）追溯求源法（倒推法）定义：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。适用范围：分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计例抗霉菌药益康唑4）模拟类推法定义：对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。适用于合成路线不明的化合物如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。

17、药物手性对映体有四种情况：1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬（2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，减少症有关；

18、外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐

22手性药物制备（拆分对象是：外消旋体）

23、在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。（为什么？）晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境

24、拆分剂;拆分后对映体纯度不会超过拆分剂纯度。

第三章药物工艺路线的评价与选择

26、工艺路线的评价理想的药物工艺路线： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好

27、药物合成工艺路线选择（1）、化学反应类型的选择（2）、合成步骤、操作与总收率（3）、原辅材料的供应和更换(4)、单元反应的次序安排和合成步骤改变(5)、技术条件与设备要求(6)、安全生产与环境保护

28、我国现代制药企业中竞争的核心：更换原辅材料和改变合成步骤

29、单元反应的次序安排仅收率而言，收率低应该放在前面，收率高的反应放后面。但是最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。

第四章药物工艺的研究与优化

31、药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。

36、反应机理（一）、简单反应分为1.）单分子反应：如热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2）.双分子反应如加成反应、取代反应、消除反应等3.）零级反应：如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应（二）复杂反应分为1.）可逆反应 2.）平行反应3）、连续反应：37、溶剂的选择和溶剂化效应溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。

39、重结晶溶剂选择原则①与被提纯的物质不发生反应。②对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。③对杂质的溶解度非常大或非常小（前一种情况杂质将留在母液中不析出，后一种情况是使杂质在热过滤时被除去）。④对被提纯物质能生成较整齐的晶体。勿选择沸点比待结晶物质的熔点还要高的溶剂。

41、某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。

42、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。说明：催化剂能加快反应速率，它的目的缩短反应时间，不能改变化学

平衡。它是通过改变反应历程实现催化作用的。催化剂对于正反应速率常数和逆反应速率的常数的影响是相同的。即正反应的优良催化剂可是逆反应的优良催化剂。

43、催化剂的活性及其影响因素：1)温度绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂3)载体（担体）催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土4)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质最常用的相转移催化剂

44、相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐类，特别是季铵盐类。一般认为相转移催化的速率取决于催化剂的浓度。

44、胺类作为相转移催化剂催化原理：叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。

48、什么样的鎓盐催化性好？1）为同时具有良好的亲油性和亲水性，亲脂性强催化效果好。四个烷基总碳数一般为15～25（2）Q+和Nu-之间的中心距离应尽可能大，以使Nu-有较高的反应活性。（3）对称性好，催化效果好。如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。（4）在同一结构中，含芳基的铵盐催化作用低于含烷基铵盐。（5）与季铵盐比，季磷盐的催化性能高。

49、工艺研究中的特殊试验：过渡试验、极限试验、腐蚀试验

第五章制药工艺放大研究

50、影响中试的因素放大效应原辅料的杂质反应规模

51、中试放大的研究方法：逐级经验放大（化工研究主要方法）、相似模拟放大（简单物理过程）、数学模拟放大

52、原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。

53、生产工艺规程定义：将描述由原料到成品的制造过程，结合所用设备和生产控制方法所组成的一组文件或单一文件即为生产工艺规程。生产工艺规程的主要作用：1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件。生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件

50、我国科技工作者研究出阿司匹林羧基化的改进工艺：

在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子再发生羧基化反应(130℃;0.6MPa)。

特点:①多加苯酚与水形成二元共沸混合物带水，减少酚钠浓缩的时间;

②苯酚与酚钠形成2分子苯酚与1分子酚钠疏松针状的复合物，容易吸收CO2，缩短羧化时间，使羧化生产能力提高一倍。

水杨酸的合成：

苯酚:氢氧化钠:二氧化碳=1:0.13:0.7

注意事项:

1.反应器中先投入苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使1/3的苯酚成钠盐，有利形成苯酚和酚钠的复合物;

2.过量的苯酚加热减压回收，可供再利用;

3.酸析法得到水杨酸粗品，控制pHl～2，并降温至30℃以下，不然收率会受影响;

4.水杨酸粗品采用升华法精制,须先蒸除水分再升华。

我国对乙酰氨基酚的合成：

主要原料配料比:对亚硝基酚:硫化钠=1:1.2

注意事项:

①反应温度。本还原反应放热，若反应温度高于55℃, 则己生成的对氨基酚钠易氧化，对亚硝基酚也可发生自燃。若反应温度低于3O℃，还原反应则进行不完全。控制在38～50℃为好②硫化钠的投料量比理论量高。若投料量低于1:1.05，则反应不完全，影响产品质量，较好的投料比为1-1.2 ③对氨基酚钠生成后，用硫酸中和析出对氨基酚，在pH为10时对氨基酚游离基本完全，当pH为8时，会析出少量的硫磺，当pH7～7,5时，会产生大量的硫化氢(有毒)。同时须注意控制合适的加酸速度和温度，尽量保证结晶质量，减少副产物较少。我国贝诺酯的生产工艺：

注意事项:

①乙酰水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。②反应温度应≤15℃，否则有利于副反应③物料加完后，需继续搅拌反应半小时，并保持碱性(pH≥10)，使反应完全。④析出产品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质⑤粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。

52、

注意：

1.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备：水和酸对成盐反应的影响（Sommelet反应、PH3.0-6.5之间，伯卤烃发生索姆莱反应成醛、酸浓度低于1.7%还会发生双分子缩合）

成盐反应终点的控制、酸浓度对水解反应的影响

2.对硝基苯乙酮的制备：杂质来源（对硝基苯甲酸、反应是自由基机理，有过氧化物生成、对硝基乙苯）反应条件与影响因素（催化剂防止苯胺、酚类、铁盐混入；进入反应系统空气应净化，防止机油进入。反应温度反应激发后，适当降低反应温度。反应压力增大压力有利于反应的进行。0.49MPa、对硝基乙苯）

3.对硝基乙苯的制备：杂质来源（酚类物质、邻硝基乙苯，间硝基乙苯、未反应的乙苯）

注意：浓硝酸是强氧化剂，遇纤维和木块等立即氧化，放大量热使硝酸激烈分解而爆炸。硫酸和硝酸强腐蚀性，应注意防护。反应为放热，中途不能停止搅拌和冷却。精馏完毕，不得高温下解除真空。反应条件及其影响因素（温度45度以下、配料比：乙苯：硝酸=1：1.05。硫酸DVS<2.56、乙苯质量）

4.对硝基-α-溴代苯乙酮的制备：反应条件及影响因素（水分存在使诱导期延长或甚至不起反应。避免铁接触，会引起芳环上的溴代、对硝基苯乙酮质量）

5.对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备:反应条件及影响因素(pH控制在3.5-4.5之间为最好。过高氨基酮转变成吡嗪，乙酰化物双分子缩合生成吡咯类化合物、过低，对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮进一步环合为恶唑类化合物)

1、基因工程制药的主要步骤：1】获得目的基因2】构建DNA重组体3】导入宿主细胞4】鉴定筛选阳性克隆5】基因工程菌（工程细胞）6】培养工程菌7】下游技术

基因工程菌构建的主要步骤：1】目的基因克隆2】表达载体构建3】遗传转化与筛选4】工程菌筛选鉴定

2、获取目的基因或DNA的方法有：1) 化学合成法2）从cDNA文库基因组DNA文库中提取3)聚合酶链式反应

3、表达载体须具备的条件：1）可转移性2）合适的复制位点3）多克隆位点4）遗传性标记，便于筛选和鉴定5）分子较小，可容纳较大的外源DNA

常用载体：质粒，噬菌体，腺病毒载体，逆转录病毒载体等。

5、Monod(莫诺)方程表明了限制性基质浓度与比生长速率的关系。

Monod方程：μ =μmaxS/(Ks+ S) μ：菌体的生长比速 S：限制性基质浓度Ks：半饱和常数μmax: 最大比生长速度

6、补料分批发酵技术的特点：优点：可维持低的基质浓度，避免快速利用碳源的阻遏效应；可通过补料控制达到最佳的生长和产物合成条件；还可以利用计算机控制合理的补料速率，稳定最佳生产工艺。缺点：由于没有物料取出，产物的积累最终导致比生产速率的下降。由于有物料的加入增加了染菌机会。

补料分批发酵技术与分批发酵，连续发酵的区别：分批发酵技术是在分批式操作的基础上，连续不断补充新培养基，但不取出培养液。分批式操作把菌体和培养液一次性装入发酵罐，在最佳条件下进行发酵培养。基质浓度、细胞浓度及产物浓度均随时间而变化。连续式操作在菌体生长过程中，不断补充新培养基，同时取出发酵液，发酵体积不变。

7、菌种保存的方法：1】、斜面保藏法：2】、矿物油保藏法(液体石蜡)3】、砂土管保藏法4】、真空冷冻干燥法5】、液氮保藏法6】、寄主保藏法：

8、理想的工业菌种的要求：1】.遗传稳定性：能长期繁殖，不易变异和退化。2】.易生长性：生长旺盛、迅速。3】.容易培养性：条件易控，利用价廉易得的原料。4.】抗污染性：自身保护机制，抵抗杂菌污染能力强。5.】经济性：发酵周期短，产量高，良好经济能力。

6.】突变敏感性：对各种诱变较敏感，提高的潜力大。

9、用微生物生产酶制剂的优点：（1）微生物种类多，品种齐全；2）微生物生长繁殖快，生长周期短，产量高；3）培养方法简单，原料来源丰富，价格低廉，经济效益高，并可以通过控制培养条件来提高酶的产量；4）微生物具有较强的适应性和应变能力。

10、优良的产酶菌株应满足哪些要求：1】产量高，最好是胞外酶；2】非致病菌，不产生毒素；3】稳定；生产周期短、成本低。

11、固定化酶的优点：1）酶的利用率高，稳定性也提高；2）反应后，酶与底物和产物易于分开，产物中无残留酶，易于纯化。3）反应条件易于控制，可实现转化反应的连续化和自动控制；4）比水溶性酶更适合于多酶反应。

12、固定化酶的制备方法：1、载体结合法A.物理吸附法 B、离子结合法C、共价结合法2、交联法3、包埋法A、网格型B、微囊型4 热处理法

13、物理吸附法制备固定化酶的优缺点：优点：操作简单，可选用不同电荷和不同形状的载体，有可能固定化和纯化过程同时实现，酶失活后载体仍可再生。

缺点：最适吸附酶量无规律可循，吸附量与酶活力不一定呈平行关系，酶与载体结合力不强，酶易于脱落，导致酶活下降并污染产物。

14、共价结合法制备固定化酶的优点和缺点; 优点：酶与载体结合牢固，稳定性好，不易脱落。缺点：载体要活化，反应条件苛刻，操作复杂，反应条件剧烈，酶易失活和产生空间位阻效应。

15、固定化酶和细胞的生物反应器类型：、固定化酶反应器类型：1】搅拌罐式反应器2】填充床式反应器3】流化床反应器4】鼓泡式反应器5】膜反应器；

16、生物技术：指人们以现代生命科学为基础，结合其他基础科学的科学原理，采用先进的科学技术手段，按照预先的设计改造生物体或加工生物原料，为人类生产出所需产品或达到某种目的。

17、基因工程：

18、酶工程：是酶学和工程学相互渗透结合、发展而形成的一门新的技术学科。是从应用的目的出发研究酶、应用酶的特异催化性能，并通过工程化将相应原料转化成有用物质的技术。

19、发酵工程：指采用现代工程技术手段，利用微生物的某些特定功能，为人类生产有用的产品，或直接把微生物应用于工业生产过程的一种技术。发酵工程的内容包括菌种选育、培养基的配置、灭菌、种子扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯（生物分离工程）等方面。

20、基因工程技术（DNA重组技术）：又称基因拼接技术和DNA重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。

21、生物反应器：指以活细胞或酶为生物催化剂进行细胞增殖或生化反应提供适宜环境的设备，它是生物反应过程中的关键设备。

22、种子培养：指冷冻干燥管、沙土管中处于休眠状态的工业菌种介入试管斜面活化后，在经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种的过程。

23、分批发酵：指把菌体和培养液一次性装入发酵罐，在最佳条件下进行发酵培养。基质浓度、细胞浓度及产物浓度均随时间而变化。

24、补料发酵：在分批式操作的基础上，连续不断补充新培养基，但不取出培养液。分为反馈控制和无反馈控制

25、固定化酶：经物理或化学方法处理，把酶限制或固定于特定空间位置并具催化活性的酶。

制备固定化酶的过程称为酶的固定化。

*中药炮制是我国所特有的，具有自主知识产权的制药技术

34、炮制目的：1降低或消除药物的毒副作用，保证用药安全。2增强药物的作用，提高临床疗效。3改变药物的性能或功效，使之更能适合病情的需要。4改变药物的某些性状，便于贮存和制剂。5纯净药材，保证药材品质和用量准确及矫臭矫味，以便于服用。

35、净制目的：1使药材达到一定净度标准，保证用药剂量的准确。2便于进行切制和炮制。

36、饮片类型的选择原则：质地致密、坚实者，宜切薄片；质地松泡、粉性大者，宜切厚片；药材凡为了突出鉴别特征，或为了饮片外形的美观，增加表面积或为了方便操作，某些形状肥大、组织致密、色泽鲜艳的药材，宜纵向切制，传统称为直片；切制时可选择一定规格的块或片；凡药材形态纫长、内含成分又易煎出的可切制一定长度的段；皮类药材和宽大的叶类药材，可切制成一定宽度的丝；某些矿物、动物或植物类药物，由于质地特殊或因形体甚小，不便切成饮片，不论生熟，均须碾碎或捣碎；

37、分离不同的要用部分：根与茎或果实与茎的分离、果皮与种子的分离、心与肉的分离

38、除去非药用部分：去残根、去芦头、去枝梗、去皮壳、去毛、去心、去核瓤、去头、尾、皮、骨、足、翅

清除杂质：挑选、筛选、风选、水选

干燥原则：与中药材价值相统一；与中药材产量相统一；与中药材中所含有效成分的理化性质相统一；与国际通行标准相统一 ;与经济条件相统一

第九章提取工艺

40、生物碱提取工艺常用的是稀酸水、稀乙醇、非极性溶剂。

41提取过程：浸润、溶解、扩散的过程

42影响浸出的主要因素：药材粗细、浸出溶剂、浸出时间、浸出时间、浓度梯度、浸出压力

43、药材组织结构的工艺特性：不能被热水提取的是鳞茎

有效成分的浸出方法：*溶剂浸出法：煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、循环回流法、水提醇沉、醇提水沉。*挥发油的水蒸气蒸馏法：水中蒸馏、水上蒸馏法、

44 、溶媒浸出方法：煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、循环回流浸出法（索氏提取法）1、煎煮法适用于有效成分能溶于水且对湿热均较稳定的药材。2浸渍法3、渗漉法渗漉法的使用范围:有效成分含量低及高浓度浸出制剂4、回流法适用范围：挥发性、不溶于水的药材5、循环回流浸出法（索氏提取法）适用范围：对热稳定的药材成分

45水提醇沉法与醇提水沉法、当含醇量达50％～60％时即可除去淀粉等杂质；含醇量达75％时，可除去蛋白质等杂质；当含醇量达到80％时，几乎可除去全部蛋白质和多糖、无机盐类杂质。

46、挥发油提取方法有3种：水蒸气蒸馏法、浸出法、压榨法，最常见的是水蒸气蒸馏法。水蒸气蒸馏法只适用于具有挥发性的、能随水蒸气馏出而不被破坏、与水不发生反应且难溶或不溶于水的成分的提取。水蒸气蒸馏一般又分三种，即水中蒸馏法、水上蒸馏法、水气蒸馏法。