非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识

+,-./非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识中华医学会肝病学分会肝炎学组，中华肝脏病杂志摘要：口服核苷（酸）类似物（ＮＡｓ）抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）重要和有效的方法之一。

从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，国内外指南将ＮＡｓ类药物分为一线和非一线用药。

《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》主要针对目前正在使用非一线ＮＡｓ类药物且有效的患者，如何规范地调整为一线ＮＡｓ类药物，并强化ＣＨＢ初始抗病毒治疗必须选择一线ＮＡｓ类药物，使患者既可以获得更好的抗病毒疗效，提高患者的依从性，同时又可避免药物严重不良反应的发生。

关键词：肝炎，乙型，慢性；核苷（酸）类似物；经治；治疗策略；共识中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０１９）０６－１２１２－０３ＡｎｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒｔｈｅａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｎｏｎ－ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓＴｈｅＨｅｐａｔｉｔｉｓＧｒｏｕｐ，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｒａｌｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ（ＮＡｓ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｉｎａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｗａｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（ＣＨＢ）．Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｐｏｔｅｎｃｙａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ＮＡｓａｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅａｎｄｎｏｎ－ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｓ．“ＡｎＥｘｐｅｒｔＣｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒｔｈｅＡｄｊｕｓｔｍｅｎｔｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｈｒｏｎｉｃＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＮｏｎ－ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅＮｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ，”ｉｓｍａｉｎｌｙａｉｍｅｄａｔｔｈｏｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙｕｓｉｎｇｎｏｎ－ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅＮＡｓｄｒｕｇｓ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｈｏｗｔｏｓｔａｎｄ ａｒｄｉｚｅｔｈｅａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｔｏｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅＮＡｓｄｒｕｇｓｏｆｃｈｏｉｃｅ，ｗｈｉｃｈｃａｎｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｉｎｉｔｉａｌａｎｔｉｖｉｒａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｏｏｂｔａｉｎｂｅｔｔｅｒａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｐａｔｉｅｎｔｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，ｃｏｉｎｃｉｄｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅａｖｏｉｄａｎｃｅｏｆｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＨＢｉｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙ；ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１９．０６．００８收稿日期：２０１９－０５－３０；修回日期：２０１９－０５－３０。

基金项目：艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（２０１７ＺＸ１０２０１２０１、２０１７ＺＸ１０２０２２０２）通信作者：窦晓光，电子信箱：ｄｏｕｘｇ＠ｓｊ－ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｏｒｇ；万谟彬，电子信箱：ｍｏｂｉｎｗａｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ。

抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＣＨＢ）最重要和最有效的方法。

大量临床研究和临床实践证明，通过长期抗病毒治疗，清除或抑制ＨＢＶ，可以明显改善患者的肝脏生化指标，并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转，同时还可以阻止和延缓疾病进展为肝硬化或肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ），从而改善患者的长期预后。

自２０１５年以来，国内外肝病学会（包括世界卫生组织）有关ＣＨＢ的防治指南［１－４］从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，均推荐恩替卡韦（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌｆｕｍａｒａｔｅ，ＴＤＦ）和富马酸丙酚替诺福韦（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒａｌａｆｅｎａｍｉｄｅｆｕｍａｒａｔｅ，ＴＡＦ）为核苷（酸）类似物［ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ，ＮＡｓ］类抗病毒药物治疗ＣＨＢ的一线用药。

我国自１９９９年开始应用ＮＡｓ治疗ＣＨＢ以来，多种原因导致目前仍有相当多的患者在使用拉米夫定（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、阿德福韦酯（ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ，ＡＤＶ）和替比夫定（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）等非一线ＮＡｓ类药物，包括单药或联合使用［５］。

其原因主要是部分医生担心首选强效药物，如果疗效不佳将来无药可用，当然也有药物价格和可及性问题。

此外，首选非一线ＮＡｓ药物治疗，发生耐药后由于没有及时发现和处理，可出现包括肝功能衰竭在内的严重后果。

长期用药还可出现肾损伤或低磷性骨病等严重不良反应，从而导致一些患者拒绝接受口服抗病毒治疗。

基于上述原因，制订本共识的目的就是进一步强化ＣＨＢ初始抗病毒治疗必须选择一线ＮＡｓ类药物，控制当前初治患者首选非一线ＮＡｓ药物的“增量”，同时对正在使用非一线ＮＡｓ类药物的患者合理规范地调整为一线ＮＡｓ类药物，减少非一线ＮＡｓ药物的“存量”，使临床一线医生更加规范使用ＮＡｓ类药物。

对于使用非一线ＮＡｓ无效或耐药的换药策略，指南已经阐述得非常清楚。

本共识主要针对目前正在使用非一线ＮＡｓ类药物且有效的患者，如何规范地调整为一线ＮＡｓ类药物，使更多患者既可以获得更好的抗病毒疗效，提高患者的依从性，同时又可避免药物严重不良反应的发生。

１　非一线ＮＡｓ药物临床疗效的局限性１．１　病毒低水平复制与疾病进展　对于慢性ＨＢＶ感染者，如果没有有效的抗病毒治疗，疾病会逐渐进展为肝硬化和肝功能失代偿，甚至发生ＨＣＣ。

而长期有效的抗病毒治疗，可以阻止疾病进展，逆转代偿期肝硬化，大大降低肝功能失代偿和ＨＣＣ的发生。

理想的ＮＡｓ类药物治疗后，患者血清中ＨＢＶＤＮＡ（应２１２１临床肝胆病杂志第３５卷第６期２０１９年６月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０１９用标准和敏感的方法）检测不到或低于检测下限。

大量研究［６－８］显示恩替卡韦或ＴＤＦ／ＴＡＦ在ＨＢｅＡｇ阳性和阴性的ＣＨＢ患者中都有非常强的抗病毒作用，ＨＢＶＤＮＡ＜２０～６９ＩＵ／ｍｌ的比例在７０％～９０％。

相反，拉米夫定、ＡＤＶ或替比夫定抗病毒作用不够强，相当数量的患者出现不完全病毒学应答，血清中ＨＢＶＤＮＡ始终处在于低水平复制。

张文宏教授团队研究［９］发现拉米夫定长期治疗的患者，即使联合了ＡＤＶ，血清ＨＢＶＤＮＡ检测不出率仅为３５．３％。

ＣＨＢ患者，特别是肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后，血清中ＨＢＶＤＮＡ没有达到检测不出或＜２０ＩＵ／ｍｌ，即病毒低水平复制，会导致肝脏炎症活动（ＡＬＴ复常率低），疾病继续进展，甚至发生ＨＣＣ。

新近在ＪＡＭＡＯｎｃｏｌｏｇｙ杂志上发表的韩国大样本队列研究［１０］显示，与ＴＤＦ治疗相比，由于选择恩替卡韦治疗的患者中多数曾经应用过拉米夫定治疗，ＨＢＶＤＮＡ检测不出率低于ＴＤＦ治疗组（尽管病毒在低水平），相应的ＡＬＴ复常率也低于ＴＤＦ治疗组。

因此，恩替卡韦治疗组在疾病进展和ＨＣＣ发生上均高于ＴＤＦ治疗组，这也再次证明了ＮＡｓ治疗必须将血清中ＨＢＶＤＮＡ降得越低越好。

１．２　耐药与不良临床结局　ＮＡｓ耐药是临床上需要密切关注的问题，因为一旦发生耐药，既影响抗病毒治疗的疗效，同时又会带来严重的不良临床结局，特别是肝硬化的患者可以出现肝衰竭，甚至死亡。

目前一线的ＮＡｓ药物抗病毒作用强，无或低耐药［６－８］，而非一线的ＮＡｓ类药物，由于其抗病毒作用不够强，病毒在低水平复制，很容易发生耐药。

既往研究显示拉米夫定或ＡＤＶ的耐药多发生在治疗的第１～３年内，而近期研究［１１］显示，拉米夫定单药治疗５年有效，继续延长治疗后患者病毒学突破的累计发生率仍然可高达３３％～４０％（６～９年）。

张文宏教授团队［１２］还发现拉米夫定联合ＡＤＶ治疗低病毒水平的ＣＨＢ患者，仍然可以发生耐药。

发生耐药后如果没有及时换用有效治疗方案，随着病毒的突破反弹，导致肝功能明显异常，出现肝炎发作，甚至肝衰竭而死亡。

在临床上病毒耐药反弹的早期没有任何临床症状，如果患者没有定期复查，很难早期发现，以至于由于耐药导致的肝衰竭和死亡病例时有发生。

此外，发生耐药后给后续治疗带来很多困难。

一些患者一旦发生耐药，尽管及时更换或联合了强效的ＮＡｓ类药物，与初始选择一线ＮＡｓ治疗相比，疗效仍然较差，且费用会更高（很多患者选用联合治疗）［１０］。

１．３　不良反应与患者依从性　慢性ＨＢＶ感染是全身性疾病，病毒可以累及多个器官，包括肝脏、肾脏、骨髓、甲状腺等。

不同器官同时受累，可出现相应的器官损伤的临床表现。

此外同一个患者，特别是老年患者本身又可以合并多种疾病，如高血压、糖尿病、慢性肾病等，造成不同程度的肝损伤，且又要应用大量的药物治疗原发疾病，可以出现药物性肝损伤。

因此，ＮＡｓ类药物的安全性是另外一个需要密切关注的问题。

ＮＡｓ类药物治疗ＣＨＢ需要长期甚至终身用药，随着用药时间的延长，会出现不同程度的药物不良反应，甚至由于严重不良反应不得不停药。

如ＡＤＶ导致的低磷性骨病和肾损伤，替比夫定导致的肌酸激酶升高等等。

不良反应的出现一方面会影响药物的疗效，同时也大大降低了患者的依从性，甚至严重影响到后续治疗。

此外，非一线ＮＡｓ药物由于耐药比例较高，不良反应较大，需严密观察，要求患者随访复查的时间间隔较短，检查频次较高，必然增加患者的治疗成本，增加经济负担，也会大大降低患者的依从性。

２　非一线ＮＡｓ经治患者治疗方案调整策略调整治疗方案所涉及的药物除非一线ＮＡｓ外，还包括一线ＮＡｓ和聚乙二醇干扰素。

关于后者已经形成过相关的专家共识，本共识主要涉及正在使用非一线ＮＡｓ类药物患者的治疗策略调整，力图对非一线ＮＡｓ经治患者分门别类，制订出有针对性的个体化治疗方案，因为随着非一线ＮＡｓ药物逐渐退出市场，调整为一线ＮＡｓ药物治疗是大势所趋。

笔者在作出这些建议时，主要综合考虑以下几个方面的因素：包括患者的年龄，治疗时间，是否有基础疾病（慢性肾病、糖尿病或高血压等），目前是单药治疗还是联合治疗，联合治疗患者还应当区分是初始联合还是发生耐药后联合，或优化治疗的联合。