无创血糖研究现状

研究意义：近年来, 随着社会经济的发展人民生活水平的提高, 在医学上称之为“富贵病”的发病率也越来越高, 发病人数也越来越多，其中, 首当其冲的便是糖尿病。

糖尿病其本质是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低, 或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病, 可以使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍, 并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等严重威胁人体健康的疾病, 给人们的生活质量带来了严重的负面影响。

据IDF即国际糖尿病组织发布的调查数据显示，2013 年和2014 年两年，8.3%和 12.8%的成年人（3.82 亿和 3.87 亿）患有糖尿病，一年糖尿病患者人数在全球范围内增长了五千万，这个数字在 2030 年可以会上涨到 5.92 亿[1]。

未来的 25 年内，患有糖尿病的人数将上涨 55%。

共同社报道中说，2014 年的数据显示，中国的糖尿病患者最多，约 9629 万人；其次是印度，约为 6685 万人；美国位列第三，约为 2578 万人。

日本列第十名，约有 721 万人。

预计到2035 年，中国和印度的糖尿病患者人数将分别增长至目前的 1.5 倍和 1.7 倍[2]至今没有彻底治疗糖尿病的方法。

糖尿病患者为了防止高血糖或低血糖的发生被建议每天监测自己的血糖浓度4-5次。

频繁的血糖监测在提高生活质量和延长糖尿病患者寿命方面扮演重要角色。

目前大多数的血糖监测设备是有创的，这些检测手段对于病人是有疼痛感的，且有感染的风险，而且打扰了患者的正常生活。

常规的检测方法是用刺针刺穿手指或者皮肤的其他位置，然后取少量血液(SOIL)。

被取出来的血液被放在试纸上，血糖浓度被电化学方法、比色法或者光学方法测定。

反复的取血是很痛苦的，而且会有感染的风险。

还有，长期购买一次性的试纸也是不小的开销，限制了频繁的血糖检测。

另外，它带有传播传染病的风险，比如肝炎、HIV等通过接触体液进行传染的疾病[[4]。

因此市场急需一种检测准确度高、速度快、无痛苦、无感染、价格低廉且方便携带和操作的无创伤血糖检测装置。

而目前对无创血糖检测仪研究机构并不多, 并且到目前为止没有任何产品进入市场, 因此面对如此庞大的糖尿病人群, 故本课题所涉及到的便携式无创伤血糖浓度检测仪的关键技术研究, 具有重要的临床意义和市场价值。

糖尿病是一种由体内胰岛素水平异常引起的疾病，原因可能是胰腺功能失调，不能产生足够的胰岛素，也可能是体内细胞没有充分利用胰岛素[1]。

胰岛素是一种激素，通过允许细胞从血液中吸收葡萄糖来获取能量或储存葡萄糖以备将来使用，从而调节葡萄糖的水平。

然而,如果血液中葡萄糖水平仍然很低或非常高的很长一段时间,它可能导致低血糖或高血糖,分别导致严重的疾病,包括组织损伤、中风、肾衰竭,失明,心脏病,等等,最后,如果不及时治疗[2]。

胰腺胰岛素分泌不足导致1型糖尿病，其特征是血糖水平突然下降。

另一方面，胰岛素的无效使用导致2型糖尿病，其特点是高糖。

这两种情况都无法治愈，这意味着糖尿病患者的余生都需要定期监测血糖。

不幸的是，对大多数糖尿病人来说，定期检查血糖并不是一件很愉快的事情。

传统的血糖监测设备使用电化学方法[3]，这需要少量的血液被抽出体外的手指刺痛或皮下植入一个薄的小刺。

两者的不同之处在于，前者只提供一个特定时间点血糖水平的快照，不需要专业人员的帮助，因此被称为自监测血糖(SMBG)监测装置。

第二种是连续监测，因此称为连续血糖监测装置(CGM)。

然而，这两种装置在重复使用后不仅会引起不适和疼痛，还会造成潜在的感染和组织损伤的风险，导致患者对每日指定的[5]测量的依从性较差。

因此，自上世纪末以来，各机构一直致力于开发非侵入性(NI)设备，即，不需要放血和微创(MI)，旨在减少一些与传统的侵入性方法有关的问题。

开发一种真正的非侵入性血糖测量设备将代表着改变世界各地数百万患者生活的因素，使他们能够自信地监测自己的血糖水平，并在必要时接受快速治疗。

它也代表着一个巨大的潜在市场。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，目前世界上大约有4.5亿糖尿病患者，到2045年这个数字可能达到7亿，仅美国到2030年增加到3970万，在2060年就增加到6060万。

与此同时，全球研发团队在过去20年里一直在寻找无创血糖检测方法。

然而，无创血糖的难点涉及到数据采集、数据处理、计算方法等多方面的限制。

到目前为止，还没有一种技术可以准确测量血糖，实现高精度的产品化。

近二十年来，全球研发团队一直在寻找无创检测血糖的方法，国内外涌现出各种检测技术。

许多技术声称能够检测血糖，并达到更高的准确度，如表2所示。

作者还列出了在他们的搜索中确定的商业和非商业开发人员。

除了一项外，所有的都在临床研究中进行测试。

最后一项声明是，对许多技术来说，发展仍处于初期阶段，关于安全和效率的资料有限。

实际上，我们看到这些发展中大多数更加关键，特别是关于设备安全和可靠性的测量，除了少数例外。

振动光谱包括中红外(MIR)和近红外(NIR)、拉曼光谱、光声探测、荧光、偏振(旋光)和光相干层析等。

目前的发展试图利用葡萄糖分子在不同频率的频谱特性，从直流和超声波，一直到近红外(NIR)和可见区域。

然而，大多数有前途的技术都出现在后两种技术中，甚至在一些商业设备的开发中得到了应用。

由于测量[8]的精度、选择性和灵敏度较低，许多方法已不复存在，而现有的方法仍未达到传统方法所能达到的精度。

这种情况使得无创血糖监测的问题仍然有许多可能性，包括几种技术的结合，这可能最终导致开发一种可靠和成本效益高的葡萄糖监测设备。

许多著名的出版物已经综述了几种镍葡萄糖技术和设备，其中一些将在后面提到。

例如，Chen等人为CGM分析[9]提供了MI和NI技术的当前状态的全面描述。

Lin等人不仅回顾了过去和现在的一些NI器件，还讨论了与NI探测[10]相关的主要挑战。

Van Enter和von Hauff回顾了葡萄糖分子的物理和化学性质，并分析了它们对NI技术[11]的准确性和有效性的影响。

Uwadaira和Ikehata不仅提供了用于无创血糖检测的技术的全面清单，还总结了它们的主要优势和局限性。

Khalil对葡萄糖分子和组织在不同近红外波长下的性质和特性进行了出色的描述，并对体外、体外和体内样品[12]中葡萄糖测量的准确性和灵敏度进行了比较和分析。

NI葡萄糖监测仪可以配置为床边监测仪，用于检查点、便携式个人监测仪和闭环胰岛素泵/葡萄糖监测仪。

便携式个人血糖监测仪将对病人的护理产生最大的影响。

它们的使用将增加检测的频率，并导致更严格的糖尿病控制。

他们将需要一个坚固的检测系统，不受环境因素的影响，稳健的算法，严格但易于执行的校准程序，微型化的电子和光学。

更敏感的传感器使用不同技术的发展伴随着密集的研究和开发不同的算法,以提高传感器的精度和可靠性,提高数据的可读性,并补偿扰动从几个环境和生理过程,包括血液灌注,组织散射,出汗,[175]和温度变化。

这些算法也被广泛应用于糖尿病患者胰岛素自动泵送闭环系统的开发。

因此，算法可以分为两组。

首先，校正算法，其目的是通过消除由于噪声引起的失真和最小化其他系统差异来提高信号本身的质量。

第二组包括所谓的预测算法，它根据一组不同的数据集估计未来的血糖水平或增强当前的测量。

近红外透射光谱无创血液成分检测方法主要存在以下几个问题及难点：（1）消除个体差异实现人体信息无创检测最大的难点就是如何消除个体差异。

人体是一个复杂的系统，人体组织在不同时间、不同位置、不同环境下光学性质有所差异，例如检测指端光谱信号时，由于不同人手指的尺寸、各组织厚度和血液搏动幅度等生理上的不同，即使血液成分组成完全相同，也会造成透射光谱有很大的差异。

建立合理的、可消除个体差异的检测模型，获得仅与血液成分有关的信号，是实现近红外透射光谱无创血液成分的关键问题。

（2）提高仪器信噪比人体组织的强散射性使得透射光强十分微弱，需要高灵敏度的检测器进行检测。

同时绝大多数化学成分在血液中的含量较低，如正常情况下空腹血糖含量范围是3.9~6.1 mmol/L，饭后半小时血糖含量范围是7.8~8.9 mmol/L，总胆固醇含量范围是2.9~6.0 mmol/L，且有的血液成分在近红外波段并无明显吸收峰，即吸光度较小，这就导致透射光中携带目标血液成分的光谱信息更十分微弱，因此理论上要求仪器的吸光度噪声为微吸光度量级才能实现对目标成分的无创检测。

高信噪比的采集设备是实现近红外透射光谱无创血液成分检测的硬件保证。

（3）提高有用信号提取精度基于近红外透射光谱的无创血液成分检测技术中，由血液脉动引起的光电容积脉搏波信号是信号分析的重点。

如何从其中准确、稳定地提取出仅反映血液成分浓度的有用信号，是实现近红外透射光谱无创血液成分的关键问题。

（4）抑制多种干扰无创检测的采集过程是在体外的测量，采集到的光谱信号会夹杂多种干扰来源，例如：系统的随机噪声、人体的呼吸干扰、运动干扰，甚至一些人为干扰。

为进一步推进无创血液成分检测设备在临床上应用，就需要针对各种干扰研究抑制方法，既不破坏原信号中的有用信息，又可以将干扰信息滤除。

多种干扰的成功抑制，是无创血液成分检测技术推向实际应用的技术保证。

5）评价信号质量近红外光谱定量分析方法是一种间接测量方法，通过建立有用光谱信息和目标检测成分浓度之间的校正模型，实现对新样本浓度的预测。

但如果筛选建模集数据不合理，采集数据的质量无法正确评估和控制，会导致建立的模型不稳定，预测结果不准确。

因此，建立合理的数据质量评价标准是成功建立校正模型的保证。

6）优化建模方法提取的有用光谱信息和目标检测成分浓度之间关系复杂，需要利用多元回归方法建立二者之间的相关关系。

不同血液成分在不同波长上的吸收程度不同，合的对参与建模的变量进行优化，提取主成分、选择功能强大的建模方法都会有效提高模型质量。

因此，优化建模参数和算法，是提高无创血液成分检测精度的重要工具。

（7）增加建模样本量当建立有用光谱信息和血液成分浓度之间的定量模型时，需要有大量的训练样本。

样本的血液成分浓度覆盖范围越广、背景成分含量越均匀，就越有利用训练出鲁棒性高的校正模型。

为实现血液成分无创检测，需要长期地进行临床采集，获取大量的数据样本，从中进行数据挖掘和特征提取，建立稳定的校正模型。

因此，增加数据样本量是推进无创血液成分检测技术发展的必要条件。

基于国内外近红外透射光谱血液无创检测技术面临的难点问题可知，建立可消除个体差异的检测模型，提高采集设备信噪比，优化有用信号的提取方法和抑制采集过程中的噪声，是实现无创血液成分检测首要解决的基本问题。

在获得高信噪比、稳定的信号后，通过建立数据评价标准、控制数据质量、优化建模方法并进一步扩大样本量，可有效的发展无创血液成分检测技术，并将此技术推向临床应用。