2021年心血管疾病与心源性猝死相关性研究的最新进展(全文)

2021年心血管疾病与心源性猝死相关性研究的最新进展（全文） 心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指有（或无）明确诊断的心脏疾病患者，由于心脏骤停死亡，其死亡的方式和事件是意料不到的。从症状出现到意识丧失，通常在心脏骤停后1 h内很快死亡。尽管患者接受药物治疗后可能生存更长时间，然后去世，但这种情况仍被认为发生了SCD[1]。每年全球有100~150万人死因SCD，随着我国心血管疾病（CVD）发病率逐年的增加，SCD也将呈增加的趋势[2]。虽然SCD主要的原因是心力衰竭（HF），但是，80％以上CVD患者死亡的原因为心源性，最常见的原因是SCD[3]。因此，如何识别CVD患者SCD的危险因素、如何对SCD高危CVD患者提前进行警示、怎样对高危CVD患者进行有效的管理是目前我们面临的一个重要任务。本文对除了HF以外的有关CVD与SCD相关性最新研究进行梳理，目的是提高对CVD患者SCD的警惕和预防。

1 缺血性心脏病 缺血性心脏病，包括早发性动脉粥样硬化（PAS）和冠状动脉起源异常（anomalous origin of a coronary artery，AOCA）引起心肌缺血是SCD主要原因之一，心肌梗死（MI）后SCD发生率是一般人群4~6倍。这可能与急性心肌缺血时电生理改变和MI后心肌电机械重构相关[4]。V?h?talo等[5]进行了一项对比活检病例对照研究，入选了5869例患者，其中3122例既往有冠心病史。结果显示，发生SCD的74.8％冠心病患者以往有隐匿性心肌梗死（Silent Myocardial Infarction，SMI）；SMI患者合并心肌肥厚并且在运动时发生SCD；SMI后发生SCD者67％有心电图异常。Feng等[6]分析了4个队列人群并随访11.5年，结果显示，HF、MI、卒中和心房纤颤（AF）患者SCD发生率最高。SCD与HF、MI、卒中和AF独立相关。

Hess等[7]对APPRAISE－2、PLATO、TRACER和TRILOGY ACS试验中37 555例非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTEACS）受试者进行分析，结果发现，SCD与MI复发（HR=2.95）和任何住院（HR =2.45）有关。相反，那些曾接受冠状动脉血运重建治疗的患者发生SCD危险显著降低（HR=0.75）。该研究提示， NSTEACS后，大约三分之一的心血管死亡归因于SCD。血运重建可以预防和降低NSTEACS患者SCD的发生。此外，Merinopoulos等[8]研究证实，冠状动脉慢性主干闭塞（chronic total occlusions，CTO）病变也是SCD一个重要的危险因素之一。

早发性动脉粥样硬化（PAS）家族中的SCD通常归因于MI期间的致死性心律失常。然而，这种心律失常也可能是由非缺血性遗传易感性引起的。Bruikman等[9]分析了所有因不明原因的家族性SCD而接受Ajmaline检测以筛查Brugada综合征的患者。在出现SCD的PAS家族中，Ajmaline测试的阳性率与SCD发生率相似。SCD和PAS家族的SCD发生率较高（2.34对1.63，p＜0.001），SCD发生率在年龄更大的SCD和PAS家族中更高（42岁对36岁，p＜0.001），而SCN5A基因突变的发生率更低（3％ vs 18％， p＜0.05）。研究结果显示，Brugada综合征在SCD和PAS家族与仅有SCD的家族中发生率相似，尽管SCD在SCD和PAS家族和高龄家族中发生率更高，这表明发生在PAS家族中的SCD可能与潜在的心律失常遗传倾向有关。

心功能不全引发交感神经过度兴奋，这本是机体的一种代偿机制，以保证HF患者心脏输出量。交感神经兴奋使血液中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平显著升高，在未经治疗的HF患者血液中浓度可达正常人的50倍。这些神经递质引起心律失常和SCD的发生。Kiuchi等[10]研究提示肾交感神经消融（renal denervation，RDN）可以降低交感神经活性，RDN可以成功降低室性心律失常的触发，其作用可与β受体阻滞剂效果相似；RDN可以预防HF和接受植入型心律转复除颤器（ICD）患者室性心律失常。

随着影像学技术发展，许多冠状动脉起源异常（anomalous origin of a coronary artery，AOCA）被诊断。Finocchiaro等[11]分析了5100例SCD患者，AOCA发生率为0.6％。从右Valsalva窦发出的左冠状动脉异常（ALCA）和从左Valsalva窦发出的右冠状动脉异常（ARCA）是最常见的AOCA，ALCA参与年青SCD和运动SCD发病机制，此外，AOCA参与的SCD者一般没有明显的心肌损伤。Rigatelli等[12]观察到从相反冠状窦起源异常的冠状动脉，在运动时AOCA会发生痉挛和血栓形成，AOCA是运动SCD另一个发病机制。

心肌组织内纤维化瘢痕是重要的致心律失常发生基质，瘢痕周围易导致折返区而发生快速性心律失常，而大部分SCD是有室性心律失常所致。临床上检测心肌纤维化主要通过心脏核磁扫描（CMR）、单光子发射计算机化断层扫描（SPECT）/正电子发射断层扫描（PET）成像和心内膜心肌活检3种方式。有研究证实，通过CMR检测心肌瘢痕组织可用来预测折返性室性快速心律失常相关SCD的发生。Gupta等[13]调查稳定性射血分数降低的心力衰竭（HFrHF，LVEF≤40％）患者心肌疤痕与SCD的关系，结果显示，在校正年龄、性别、心血管危险因素、使用β受体阻滞剂和静止状态下左室射血分数（LVEF）后，心肌疤痕增加10％，SCD危险增加48％（HR=1.48）。该结果在安置了ICD、缺血性心肌病和没有接受血运重建患者更明显。

2 心律失常 美国每年发生SCD23~35万例，大多数均有结构性心脏病。但是，心律失常是SCD重要的原因之一，无结构性心脏病、原发心律失常综合征患者占SCD病例的50％。Brugada综合征、家族性QT间期延长综合征（Long QT syndrome，LQTS）和儿茶酚胺多形性室性心动过速（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia，CPVT）是最常见引起SCD的心律失常综合征，共同的特点是无症状，查体无结构性心脏异常，突发晕厥或SCD[14]。心律失常综合征相关的重要遗传学研究领域，如心肌钾离子通道相关KCNE基因家族、KCNQ1基因异常亦能为SCD的一个发病机制。心肌细胞钙释放通道RYR２上的基因变异增加慢性HF患者室性心律失常风险，成为SCD的遗传学发病机制之一。青壮年猝死综合征、应激性心肌病、扩张型心肌病、心肌早期缺血缺氧、心肌炎等疾病的心肌在细胞凋亡、心肌缝隙连接蛋白含量、分布、磷酸化水平和热休克蛋白等分子生物学指标上存在相关性，也可能成为新的发病机制[15]。

一项荟萃分析显示，具有LMNA突变基因的扩张型心肌病患者室性心律失常发生率达50％，PLN突变的患者该发生率也高达43％。而肥厚型心肌病编码肌小节蛋白的MYH7和MYBPC3基因早期突变也提示这类患者有很高的SCD发生风险。致心律失常右室心肌病PKP2基因突变使细胞桥粒病变并导致纤维脂肪心肌瘢痕的产生，是此类患者发生致命性心律失常的重要机制之一[16]。其他如Brugada综合征、LQTS、离子通道病等遗传性心律失常疾病，多项研究证实了部分突变基因具有很好的SCD发生风险。如SCN5A基因突变已被确认为Brugada综合征的主要致病原因[17]。 Naser等[18]分析2 352了非卧床AF患者，经11年观察发现AF患者SCD发生率为1.71％。Chao等[19]分析了352 656 AF患者和352 656 非AF患者，结果显示，与非AF患者相比，AF患者发生SCD的危险增加了64％[危险比（hazard ratio，HR）=1.64]。AF患者SCD危险增高存在于不同年龄组、不同的合并症、有没有使用Ⅰ/Ⅲ类抗心律失常或洋地黄药物。AF患者年龄＞75岁、慢性HF、高血压、糖尿病、以往有卒中或暂时性脑动脉缺血、外周血管病、慢性肾脏疾病（CKD）和慢性阻塞性肺部疾病是SCD重要的危险因素。Rattanawong等[20]对27项临床试验、总计8 401例AF和67 608例非AF患者进行分析，结果显示，在一般人群AF使SCD危险增加2倍（HR=2.04）;在以往有MI、冠心病、HF、Brugada综合征和ICD患者，AF也增加SCD危险。

3 高血压 高血压是一种常见的心血管危险因素，高血压可导致HF、冠心病、卒中、外周血管病和CKD。高血压心脏病主要表现心律失常，最常见的是AF。高血压患者可以出现室性心律失常和SCD，特别是在高血压合并有左室肥厚或HF的患者。高血压患者使用降压药，如噻嗪类利尿剂可引起电解质紊乱，如低钾血症和低镁血症；电解质紊乱可导致心律失常和SCD的发生[21]。Fauvel等[22]对来自INDANA数据库年龄＞75岁3620例高血压患者进行评价4.5年的随访。结果显示，与对照组相比，高血压患者高血钾(＞5.0 mmol/l)和低血钾(＜3.5 mmol/l)、CKD与SCD危险增加相关。

Verdecchia等[23]纳入了3 242例高血压患者，平均随访期10.3年，所有患者均没有冠心病或脑血管病诊断。基线状态下，对所有患者进行完整的临床检查，检查内容包括心电图和24小时动态血压监测。结果显示，SCD发生率为0.10/100患者年，心电图显示左心室肥厚组和非心电图显示左心室肥厚组患者的SCD发生率分别为0.07/100患者年和0.30/100患者年。在多变量Cox模型中，在对年龄、性别、糖尿病、24小时动态脉压等因素进行调整后，左心室肥厚使患者的SCD风险增加了3倍（HR=2.99）。24小时动态脉压每增加10 mm Hg，患者的SCD风险增加35％。ROC曲线下面积为0.85。该研究结果提示，在未确诊心血管疾病的高血压患者中，年龄、糖尿病、心电图显示左心室肥厚和24小时动态脉压是SCD的长期独立预测因素。

4 糖尿病和肥胖 相对于无糖尿病患者，SCD是糖尿病患者一个常见死亡原因。尽管对糖尿病和CVD诊断和治疗有显著进步，但是糖尿病患者SCD发生率没有降低。糖尿病患者SCD增加可能的机制有：①糖尿病患者一旦发生低血糖，可通过心脏自主神经活性介导心律失常发生；②由于动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、血小板聚集或血栓形成引起糖尿病患者心肌缺血；③由于