抗体药物的发展历程（1）-抗体的发现
单克隆抗体技术历史与发展简述
单克隆抗体技术历史与发展简述陈 光(首都师范大学生物系北京100037)1 单克隆抗体技术的研究背景单克隆抗体(monocl onal an tibody,sho rt fo r M c A b)技术(简称单抗),又被称为肿瘤"生物导弹",是能直接导向肿瘤的药物。
1975年英国科学家Koh ler和M ilstein将产生抗体的淋巴细胞同肿瘤细胞融合,成功的建立了单克隆抗体技术,因此在1984年获得诺贝尔医学和生理学奖。
单克隆抗体,顾名思义,是与“多克隆抗体”相对而言的,那么认识、理解什么是多克隆抗体对进一步明确单克隆抗体的概念就显得尤为重要。
以抗淋巴细胞多克隆抗体(po lycl onal an tilymphocyte an tibody)为例,来初步阐述多克隆抗体的定义。
这是一类特异性免疫抑制剂,直接作用于人体免疫系统中的淋巴细胞,破坏和抑制淋巴细胞及其功能,特别是T淋巴细胞的功能,可用于同种异体器官移植排斥反应的防治以及其他免疫紊乱性的自身免疫病,如重型再障等的治疗。
抗淋巴细胞多克隆抗体是通过注射人类淋巴细胞、胸腺细胞或B 淋巴细胞至马、兔、山羊或猪等动物体内所产生的抗淋巴细胞抗体。
由于淋巴细胞膜表面抗原成分复杂,免疫血清中的抗体是针对淋巴细胞多种抗原成分的抗体,即多克隆抗体。
根据所用免疫原的不同,有不同的名称,用淋巴细胞作抗原免疫称抗淋巴细胞血清(an tilympho2 cyte serum,AL S);用胸腺细胞作抗原免疫则称抗胸腺细胞血清(an titymphocyte serum,A T S)。
如果将AL S 和A T S进行吸收并提纯其免疫球蛋白则分别称抗淋巴细胞球蛋白(an ti lymphocyte gl obulin,AL G)和抗胸腺细胞球蛋白(an tithymocyte gl obulin,A T G)。
与此对应的,单克隆抗体的制备原理就是,动物受到外界抗原刺激后可诱发免疫反应,产生相应抗体。
人源化单克隆抗体制备工艺
速度极快, 最快在1 周内即可完成抗体的分离工作。
核糖体展示技术
1997 年Hanes 等在Mattheakis 等的多聚核糖体展示技术的基础上 进行改进建立了核糖体展示技术。
基本ne,September 26, 2012
一、Molecular Modeling and Structural Analysis of D9 Fv
D9 VH and VL mRNA was extracted from D9 hybridoma cells, amplified by Reverse Transcription-PCR and then sequenced. The deduced amino acid sequences are shown here.
抗体药物市场销售额增势不减，世界各国纷纷投入巨资开发这座“金 矿”，全球医药巨头，如辉瑞、罗氏、诺华等更是不惜重金开发抗体 药物。国内方面，成都康弘的郎沐表现出色，2014年上市8个月实现销 售额1亿元，2015年销售额约3亿元。
在临床实践中，抗体药物也呈现愈发活跃的状态。美国詹森研究开发 有限责任公司副总裁威廉·R·斯特罗尔表示，过去十年间，多种抗体治 疗方法和新平台已被设计研发，未来抗体治疗的范围将进一步扩大。 “目前一些针对免疫肿瘤学的抗体已被研发，即将进入临床，为癌症 患者、免疫功能紊乱、代谢障碍等患者提供更多治疗方法。”
抗体的现状
从1992年首个抗体药物Orthoclone上市以来，截至2016年03月，欧美日 等主要市场共上市了61个抗体药物。2014年上市了6个抗体药物，2015 年上市了9个抗体药物，连续两年打破历史记录。2015年，61个抗体药 物合计销售额达到906亿美元，与2014年相比增长了8.2%。从销售数据 来看，前21位的抗体药物都超过了10亿美元。
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势作者：李积宗张博文方淑蓓韩佳毛开云江洪波陈大明来源：《上海医药》2022年第25期李积宗，中共党员﹑高级工程师，上海市生物医药科技发展中心主任、上海医药行业协会副会长，长期从事生物医药领域科研项目管理、科技成果转化和软课题研究等工作，牵头建设运行上海市生物医药研发与转化功能型平台，熟悉上海生物医药科技创新政策，具有丰富的项目管理和成果转化经验。
通信作者：陈大明，研究员，长期从事生物医药等领域的科技情报研究，创新了基于关联索引的情报研究新方法，揭示了多学科交叉融合演进的范式，构建了用于专利价值和成果转化的评估框架，在软科学研究、知识产权分析、产业情报研究等方面带领团队完成了数十项研究课题，有力支撑了多种决策。
摘要：新型抗肿瘤药物已成功用于规避常规策略的某些局限性，同时提供更高的敏感性和特异性、更高的生物利用度和改善的综合治疗效果。
本文总结了过去70年的抗肿瘤药物开发里程碑，综述了基于肿瘤标志性特征的14类抗肿瘤药物开发路径，并且从多学科交叉融合的视角探索了抗肿瘤药物开发中的前景。
关键词：抗肿瘤药物多学科研究中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0001-o8引用本文李积宗，张博文，方淑蓓，等.全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势[J.上海医药，2022，43（S2）：1-8.Noval anti-tumor drugs： global advances and trendsLlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research過去数十年来，全球肿瘤治疗巨大需求的拉动力、多种技术融合创新的驱动力，共同推动了全球抗肿瘤药物研发的快速发展。
鼠源单克隆抗体人源化进展
自1975年单克隆抗体杂交技术问世以来，鼠源单克隆抗体（mAb）被誉为神奇的子弹，广泛用于肿瘤检测与治疗。
然而，鼠源单抗作为异源性蛋白在人体内可诱鼠单抗人源化成为最早出现的基因工程抗体。
发抗鼠抗体的生成（HAMA），可产生毒性反应，并使mAb在体内消除加快，这严重影响了鼠单抗的治疗效果。
为解决这一难题，从80年代初期发展到现在，鼠单抗人源化经历了如下历程：恒定区人源化→可变区人源化→利用抗体库技术获得完全人源序列（如图）。
1．恒定区人源化--鼠/人嵌合抗体（chimeric antibody）由于异源性Ab的免疫反应约有90%是针对恒定区（C区），要降低mAb的抗原性，必须对Ab的恒定区进行人源化[1]。
其原理使从分泌某mAb的杂交瘤细胞基因组中分离和鉴别出重排的功能性可变区（V区）基因，经基因重组与Ig恒定区基因相拼接，插入到适宜的表达载体中，构成鼠/人嵌合的轻重链基因表达质粒，经转染骨髓瘤细胞，通过筛选即可制备出鼠/人嵌合抗体。
这种嵌合抗体同鼠源抗体比较至少有以下两个优点：首先，它可以按需要对抗体的效应基因进行选择或剪切。
例如人Ig的同种型IgG1和IgG3对介导补体依赖及细胞介导的溶解作用具备优势，因而利用该技术可以拼接不同亚类的人C区基因，来改变抗体的效应功能，使原细胞毒性较低的IgG2a和IgG2b变成细胞毒性较高的IgG1和IgG3，增强抗体的免疫治疗功能，可用来杀死肿瘤细胞。
其次，在治疗中使用人而不是鼠mAb的同种型，大大减小了鼠源mAb作为异种蛋白对人体的免疫原性，它通过避免抗同种型抗体的产生，减少了HAMA的生成。
例如，当鼠对鼠Ig互补决定区（CDR）产生免疫耐受时，用鼠抗-淋巴细胞Ab可以激发抗独特型反应，但相对那些对可变区不耐受的动物来说，该鼠的抗独特型反应被推迟并很微弱[2]。
Lobulio 对鼠/人嵌合抗体在人体内的动力学和免疫反应的研究表明，鼠/人嵌合抗体在人体内的半衰期比mAb长6倍以上。
阿达木单抗治疗类风湿关节炎--上海长征医院.
Chimeric antibody 75% human
(mouse Ag binding domains fused to human Ab)
Technology Progresses from Mouse to Fully-human Antibodies
Mouse Human
Humanized antibody 90% human
阿达木单抗治疗类风湿关节炎
上海长征医院
徐沪济 教授
TNF- 抗体发展历程
3rd 部分人源化
全人抗体
1st 鼠源
2nd 人鼠嵌合
100% 鼠蛋白
MAK195
25% 鼠蛋白
英夫利昔单抗 (Remicade)
全人 （无鼠蛋白）
10% 鼠蛋白
阿达木单抗
CDP571
CDP870 (certolizumab)
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54(1):26-37
PREMIER
基线影像学特征
平均值
病程 (y) mTSS JE* JSN 估计每年TSS进展
阿达木单抗 + MTX n=268
0.7
18.1 11.0 7.1 25.6
阿达木单抗 n=274 0.7 18.8 11.3 7.5 26.7
入选 患者数
799
497 619
553 302
214
1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54(1):26-37 2. Breedveld FC, et al. ACR 2008. 2004; 50(5):1400-1411 4. Keystone EC, et al. et al. EULAR 2007, Barcelona, #THU0168
基因靶向药物发展历程
基因靶向药物发展历程基因靶向药物是指通过针对特定基因的突变或异常进行治疗的药物。
它们通过干扰癌症或其他疾病发展的关键基因的功能，从而阻断异常细胞的生长和扩散。
下面是基因靶向药物发展的主要里程碑。
1990年代，第一代基因靶向药物问世。
最早引起人们关注的是伊马替尼（Imatinib）。
该药物是一种酪氨酸激酶抑制剂，可治疗慢性粒细胞白血病（CML）。
伊马替尼成功地抑制了CML引发的BCR-ABL融合基因的功能，为患者提供了一种革命性的治疗方法。
随后，针对HER2基因突变的治疗药物也被开发出来。
HER2基因突变在乳腺癌中很常见，而这种基因突变与肿瘤的生长和扩散密切相关。
特鲁扎麦铂（Trastuzumab）和拉普替尼（Lapatinib）是最早的针对HER2阳性乳腺癌的基因靶向药物。
2000年代，随着研究的进展，越来越多的基因靶向药物被引入临床实践。
EGFR（表皮生长因子受体）、BRAF（细胞外信号调控激酶）和ALK（异位淋巴细胞激酶）等引起肿瘤发展的关键基因已成为药物开发的热点。
例如，厄洛替尼（Erlotinib）和吉非替尼（Gefitinib）可以作为肺癌EGFR突变的治疗药物，而维莫非尼（Vemurafenib）则可用于黑色素瘤中的BRAF突变患者。
2010年代，基因靶向药物的研发进一步加速。
完全人源抗体和转基因抗体已经被成功开发并应用于临床。
这些药物包括帕尼单抗（Pembrolizumab）和奥西替尼（Osimertinib），它们分别作为抗PD-1和EGFR突变治疗肺癌的药物。
此外，PARP抑制剂也成为治疗BRCA基因突变的卵巢和乳腺癌患者的有效药物。
目前，基因靶向药物的研究仍在继续。
新的基因靶向药物不断问世，进一步拓展了治疗的范围。
例如，CRISPR/Cas9基因编辑技术的出现，使得精确靶向治疗成为可能。
通过CRISPR/Cas9技术，可以直接修复或删除异常基因，从而实现精确治疗。
总结起来，基因靶向药物的发展历程经历了几个关键时期。
抗体药物研发流程
抗体药物研发流程1. 抗体药物研发就像一场奇妙的魔法之旅，第一步是锁定目标，就像在茫茫人海里找那个最特别的坏蛋。
2. 这目标就像是隐藏在迷宫里的小怪兽，科研人员得费好大劲儿才能精准定位。
3. 一旦找到目标，接下来的抗体发现就像是在一堆乱麻里找那根最结实的丝线。
4. 科研人员得像超级侦探一样，在细胞的世界里东翻西找，寻找那神秘的抗体。
5. 找到抗体后，优化就像是给小树苗修枝剪叶，要把它变得更完美，把那些歪歪扭扭的部分都去掉。
6. 这个优化过程啊，就好比是给一个有点邋遢的帅哥梳妆打扮，让他帅出新高度。
7. 然后就是细胞株的构建啦，这就像是盖房子打地基，要稳得很。
8. 细胞株构建的时候，细胞们得像听话的小士兵一样排排站好，按照指令办事。
9. 发酵生产抗体就像是在开一场盛大的派对，细胞们在培养液这个舞池里疯狂“舞动”产出抗体。
10. 这个过程要是出点岔子，就像派对上突然跳闸，那可就乱套喽。
11. 收获抗体就像是在果园里摘果子，要小心翼翼的，可不能把果子弄伤了。
12. 抗体纯化那就是给一群混杂的小动物分类，要把我们要的抗体这只“小绵羊”单独挑出来。
13. 这一步要是做不好，就像把一群羊和一群狼放一起，乱成一锅粥。
14. 质量检测就像是给抗体做全身检查，从头发丝儿到脚趾头都得检查仔细喽。
15. 这检测要是不严格，就好比让一个没经过体检的飞行员开飞机，多危险啊。
16. 制剂开发就像是给抗体穿上漂亮又合适的衣服，让它能体面地出门。
17. 临床前研究就像是在小范围内先试试水，看看这个抗体是不是真有两把刷子。
18. 临床研究呢，就像是把抗体推上大舞台，在众多观众（患者）面前展示它到底行不行。
生物制药细胞工程单克隆抗体
专一性反应
交叉反应
沒有反應
2
123
2
1 2 3 1’ 2 0x
yz
Ag A
Ag A’
Ag B
+
?
-
可生产有用抗体的 淋巴細胞 若与 癌细胞融合，则形成稳定而可培 养的细胞株。
癌细胞 可培养生长
浆细胞 B cell 可分泌抗体 一個 B cell 只 产生一种抗体
YY Y
Y YY
YYY
YY YY Y
Elan
Elsai Eli Lilly Genzyme Transgenics Genentech Genmab Hoffman-La Roche ICOS Pharm IDEC Pharm/Mitsubishi ImClone Sys Immunotech Kanebo Knoll Pharm
LeukoSite Medarex Medimmune Norvartis Ortho Biotech Pasteur-Merieux Progenics Protein Design Lab Schering SmithKline Beecham Tanox Biosystems Techniclone Xoma Zenyaku
所用材料必须是新鲜或低温保存的
洗去血迹 及污物
脏器进行灌洗
NS内含0.5g／L NaN2
去除包 膜或结 缔组织
冷浴中组织剪碎
装入捣碎机简内高速 粉碎制成组织匀浆液
上清液 澄清
去除细胞碎片 及微小组织
3000r／min×10min
取上清液
离心
NS稀释至 2～5%
绵羊红细胞的制备流程图
摇动 1520min
Xoma
生物制药 抗体药物
• 单克隆抗体还可作为载体制备导向药物。但是要 解决以下两个问题：（1）鼠源性单克隆抗体的免 疫原性；（2）完整的抗体分子分子量过大（10万 以上），难以穿透实体肿瘤组织，达不到有效的 治疗浓度。
• 解决办法： (1) 降低单克隆抗体的免疫原性； (2) 降低单克隆抗体的相对分子质量。
第二节 单克隆抗体及其制备
• 现代免疫学时期：在这一时期，确认了淋巴细胞 系在免疫反应中的地位，阐明了免疫球蛋白的分 子结构与功能。
免疫球蛋白
相关概念
• 抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能 的球蛋白。
• 抗体的产生：机体免疫系统受抗原刺激后，B淋巴 细胞被活化增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成 和分泌的球蛋白。
• 经典免疫学时期：18世纪至20世纪中叶为经典免 疫学时期。这一时期，人们对免疫功能的认识由 人体现象的观察进入了科学实验时期。在此期间 取得的重要成果包括：
• （1）牛痘苗的发明：患过牛痘的挤奶工不再患病
• （2）减毒活疫苗的发明：19世纪末，法国免疫学 家巴斯德（Pasteur）和德国细菌学家柯赫（Koch） 在创立了细菌分离培养技术的基础上，通过系统 地科学研究，利用物理、化学，以及生物学方法 获得了减毒菌苗，并用于疾病的预防和治疗。 Pasteur以高温培养法制备了炭疽疫苗，用狂犬病 毒在兔体内经连续传代制备了狂犬病疫苗。这些 减毒疫苗的发明不但为实验免疫学打下了基础， 也为疫苗的发展开辟了新局面。
• （3）诱导剂PEG的影响：分子量及浓度越大，促融率 越高，但其粘度和对细胞的毒性也随之增大。目前常 用的PEG的浓度为40%-50%，相对分子质量以4000为佳。
为了提高融合率，在PEG溶液中加入二甲基亚砜 （DMSO）。但必须严格限制它们和细胞的接触时间， 可通过低速离心5min使细胞接触更为紧密，然后用新 配制的培养液来稀释药物并洗涤细胞。
生物制药与生物制剂在医学中的应用
抗体药物在癌症、自身免疫性疾病等领域具有广 泛应用，但传统抗体药物存在局限性。
药物作用机制
创新抗体药物采用新型抗体结构或作用机制，提 高药物靶向性、降低副作用。
研发成果
多款创新抗体药物成功上市，为多种疾病提供更 有效、更安全的治疗方案。
THANKS
感谢观看
政策法规影响及市场机遇
政策支持
各国政府纷纷出台政策 ，鼓励生物制药和生物 制剂的研发和产业化， 为行业发展提供了有力 支持。
市场需求增长
随着人口老龄化和健康 意识的提高，对药品的 需求不断增长，为生物 制药和生物制剂市场提 供了广阔的发展空间。
国际合作与交流
国际间的合作与交流不 断加强，有助于推动新 技术、新疗法的研发和 应用，促进行业发展。
发酵工程技术
微生物发酵
利用微生物的代谢活动， 生产抗生素、维生素、氨 基酸等药物或食品添加剂 。
动植物细胞发酵
通过动植物细胞培养技术 ，生产天然活性物质、疫 苗、抗体等生物制造，提高目标产物的产 量和纯度。
纯化与分离技术
蛋白质纯化
利用层析、电泳、超滤等技术手段， 从复杂的生物样品中分离纯化出目标 蛋白质。
靶点筛选
基于疾病发生机制，利用基因组学、 蛋白质组学等技术手段筛选潜在治疗 靶点。
靶点验证
通过细胞实验、动物模型等手段验证 靶点的有效性和安全性，为后续药物 研发奠定基础。
抗体药物研发流程
抗原制备与免疫
制备特定抗原并免疫动物，获得 针对该抗原的抗体。
抗体筛选与优化
通过杂交瘤技术、噬菌体展示技 术等手段筛选高亲和力、高特异 性的抗体，并进行人源化改造等
案例二：CAR-T细胞疗法突破
研发背景
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抗体药物的发展历程（1）-抗体的发现
抗体药物是生物技术制药领域的一个重要方面。抗体具有识别抗
原的特异性，因而利用抗体诊断与治疗疾病是医药研究者长期以来追
求的目标。抗体与靶抗原结合具有高特异性、有效性和安全性，临床
用于恶性肿瘤、自身免疫病等各种重大疾病，抗体药物的发展并不是
一蹴而就的，抗体的发现以及抗体药物的临床应用经历了一段漫长的
历史进程。抗体治疗的最早应用可以追溯到中国人接种“人痘”预防
天花的记载算起，国际上一般公认的人痘接种术最早起源于中国公元
１０世纪，但据中国的一些史书记载，种痘始于唐朝。只不过当时种
痘只是在民间秘密流传，没有公布于世。１６６１年，随着因得过天
花而继承皇位的康熙执政，人痘接种开始从民间走进皇宫，种痘术开
始在全国得以提倡和推广。到后来的英国人Jenner受到中国人痘接种
法的启示，接种牛痘预防天花，直至今日，免疫学的发展已有三个半
世纪。
照片为我国为边境少数民族孩子种痘，图片来源于网络。早在19
世纪末，抗体被动免疫疗法的创立为当时不发达的疾病治疗开辟了新
途径。Ehrlich提出的侧链学说为免疫学与免疫疗法奠定了基础。他认
为，细胞的表面具有特异性受体分子（或称侧链），这些侧链仅与毒
素分子中特定的基团结合；如果细胞与毒素结合后能存活下来，将会
产生过量的侧链，部分的侧链释放至血液中，即为抗毒素，这就是现
在所称的抗体。19世纪80年代后期，学者们在研究病原菌的过程中，
发现白喉杆菌分泌的白喉外毒素有致病性，进而发现在感染者的血清
中有“杀菌素”(bactericidins)，这就是最早发现的抗体。Von
Behring和同事Kitasato于1890年正式使用白喉抗毒素治疗白喉病
人，随后他们又成功使用白喉脱毒外毒素进行预防接种。当时的科学
家们根据抗体来源的特性，把能刺激宿主产生抗体的物质命名为抗原，
从而使抗体研究成为免疫学的一个重要分支，促进了抗体治疗的快速
发展。目前，科学家们对于抗体有一个公认的定义。抗体是一种由B
细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞，并由浆细胞合成与分泌的、
具有特殊氨基酸序列的，能够与相应的抗原发生特异性结合的免疫球
蛋白分子。在抗体发现早期，这种特异性的抗体物质勾起了科学家们
极大的兴趣，科学家们前赴后继致力于解析抗体的结构，但由于落后
的实验条件，进展缓慢。直到20世纪5O年代，科学家们对抗体的结
构和抗原抗体识别机理的理解还非常浅显。1937年瑞典物理学家
Arne Wilhelm Kaurin Tiselius通过电泳技术证明了抗体也是一种蛋白
质，并将其称为γ球蛋白。1953年英国生物化学家Frederick Sanger
成功解析了同样身为蛋白质的胰岛素的化学结构，从而为科学家们解
析抗体结构指明了方向。抗体结构的解析离不开美国生物学家Gerald
Maurice Edelman，他受到Sanger解析胰岛素结构的启发，用B-巯
基乙醇处理免疫球蛋白G，分解成两条链，根据分子量大小分别称为
重链和轻链，并在此基础上提出了自己心目中的抗体结构：重链和轻
链折叠形成奇特的袋状结构，从而识别抗原。1963年，Edelman与
RodneyRobert Porter(Sanger的第一个博士研究生)结合两人多年的
研究结果，提出了比较成熟的抗体分子模型。他们认为，抗体是由两
条重链和两条轻链组成的“Y”型对称结构，一条轻链和一条重链的一
半组成了“Y”型结构的分支。抗体识别抗原的特异性结合位点位于
“Y”型结构的两个分支的顶端，轻链和重链都有一部分包含其中。
1969年，Edelman和Porter完成了一项在当时了不起的成就，他们
成功对抗体1300多个氨基酸序列进行了测定，是当时测定氨基酸序列
的最大的蛋白质分子。随后Edelman继续深入研究抗体的结构，陆续
提出了越来越精确的抗体分子结构，包括重链可变区、重链恒定区、
轻链可变区、轻链恒定区以及抗体内部二硫键的位置，同时他认为抗
体的差异是由可变区的差异决定的。通过对抗体结构的不懈研究，抗
体识别抗原的结构基础得到了有效阐释，却仍无法回避抗体多样性的
基本问题。抗体的分子序列并不固定，免疫系统能够产生不同抗体结
合不同的抗原物质。若依据“一个基因编码一条多肽链”的理论，即
使人类基因组都无法满足抗体多样性编码的需求。对于这个问题，
Edelman和另一位同行Joseph Gaily于1967年提出了一个抗体多样
性产生的最初的设想l2]。他们认为编码抗体的基因存在染色体重排现
象，识别抗原之后数量有限的抗体基因通过不同的组合形式编码无限
种类的抗体分子。在Edelman提出的抗体多样性理论的基础上，1976
年，日本科学家利根川进和同事在检测不产生抗体的胚胎细胞和产生
抗体骨髓瘤细胞中抗体轻链基因的分布时发现，胚胎细胞中不同抗体
基因距离较远，而骨髓瘤细胞中抗体基因距离接近，这个发现说明生
殖细胞在发育成免疫细胞的过程中，抗体基因发生了重新分布现象。
利根川进在此基础上用一系列确凿的实验数据确定了抗体多样性是由B
淋巴细胞中抗体基冈的染色体重排和突变造成的。根据估算，抗体基
因通过重组和突变甚至可以编码100亿种不同的抗体，很好解释了抗
体多样性产生的原因。1987年，利根川进由于抗体多样性的突破性研
究独享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。