苯并咪唑研究进展

苯并咪唑合成研究进展摘要：苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性, 如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等, 在药物化学中具有非常重要的意义; 并可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性, 以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂, 还可作为有机合成反应的中间体等。

绿色合成苯并咪唑化合物显得尤为重要。

本文主要讲述了苯并咪唑的合成方法，以及在离子鉴定、航空航天等方面的应用介绍。

关键词：苯并咪唑配合物合成应用1合成苯并咪唑类化合物1.1以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成继1872年Hoebrecker首次合成第一个苯并咪唑类化合物2,5-二甲基苯并咪唑(1)后, Ladenburg用乙酸和4-甲基邻苯二胺加热回流, 也同样得到化合物1 。

从此, 邻苯二胺衍生物和有机酸的关环反应就成为苯并咪唑类化合物制备最通用的方法, 但通常需要很强的酸性条件[常采用HCl、多聚磷酸(PPA)、混酸体系、对甲苯磺酸等作为催化剂]和很高的反应温度[1].1986 年Gedye 等[2]首次报道了微波作为有机反应的热源, 具有速度快、产率高、污染少、安全性高等优点。

例如, 路军等[3]在无溶剂条件下, 利用微波间歇加热合成苯并咪唑衍生物。

只需反应8 min, 产率一般可达64%～88%。

Zhang[4]成功报道了以邻苯二胺和原酸酯为原料合成苯并咪唑类化合物.。

他们用路易斯酸为催化剂,在乙醇溶剂中室温搅拌进行反应, 合成条件比较温和.当以ZrCl4为催化剂时, 反应2h, 产率为95%. 用相同的原料, 他们[5]还研究了用磺酸作为催化剂, 在甲醇体系中室温下合成苯并咪唑类化合物, 产率达到96%, 反应时间也缩短为1h。

1.2液相合成考虑到载体合成的某些缺点, 研究者们对同样以卤代硝基苯为原料的传统液相合成法也比较重视. 例如,Raju 等[6]报道了在室温下用邻氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑. 与别人不同的是, 在还原芳环上的硝基时, 他们用的是Raney Ni 的甲醇溶液, 最后在THF 溶液中进行关环缩合反应。

该方法的合成产率都在90%以上, 不过反应时间和其他室温下进行的反应一样都较长, 需要12h。

Li 等[7]报道了在液相中有效合成多取代5-氨基苯并咪唑. 他们用1,5-二氟-2,4-二硝基苯为原料, 经过取代、还原、环化缩合等反应, 在没有氧化剂存在的条件下, 室温下成功地得到了苯并咪唑类化合物(Scheme 8),产率为84.1%。

1.3天然氨基酸类构建苯并咪唑基于氨基酸的苯并咪唑衍生物的合成反应是分两步进行，第一步酰胺化形成中间产物酰胺,然后关环形成苯并咪唑单元[8] 。

刘思全等[9]研究了盐酸、磷酸、多聚磷酸(PPA)等催化剂的影响, 发现以磷酸与PPA 的混酸(物质的量的比为1∶2)为催化剂和溶剂时, 反应效果最好。

甘氨酸与邻苯二胺的缩合产物, 可作为中间体应用于抗癌药物的合成。

类似地, 氨基被保护的甘氨酸。

也可与邻苯二胺类化合物反应, 得到相应的苯并咪唑, 并可继续合成具有生物活性的化合物。

例如, 化合物2对DNA 甲基转移酶具有抑制作用。

化合物 3 具有抗HIV 活性。

不仅如此, 甘氨酸二肽的N-端氨基被保护后, 亦可应用于含有苯并咪唑结构药物的合成[10]。

1.4卤代苯胺原料合成苯并咪唑类化合物Cu 盐具有廉价、稳定及其低毒性等优点, Cu 催化有机合成反应在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用. 2007 年, Zou 等[11]以邻卤代酰胺和伯胺为原料, 首先在CuI/L-poline/K2CO3催化体系下, DMSO为溶剂, 反应一段时间形成邻氨基苯酰胺和1,2-二取代苯并咪唑的混合物, 然后在100～140 ℃加热或者添加乙酸和40～60 ℃条件下继续反应得到1,2-二取代苯并咪唑化合物(Eq.54). 该反应适用于多种多样的底物, 但是反应时间较长。

2009 年, Hirano 等[12]以CuI 为催化剂, DBU 为碱,在DMSO 中使卤代苯胺发生分子内环化合成N-取代苯并咪唑。

该方法主要为合成N-芳基苯并咪唑类化合物提供了新方法。

1.5以硝基苯衍生物为原料合成苯并咪唑类化合物2007 年, Hubbard 等[13]先将邻卤硝基苯上卤素和伯胺反应形成N-取代-2-硝基苯, 然后, 在催化剂的作用下发生硝基还原环化形成2-取代苯并咪唑。

该反应涉及不寻常插入sp3杂化碳氢键的过程。

2009 年, Selvam等[14]以2-叠氮硝基苯和脂肪醇为原料, 以TiO2、Ag/TiO2和Pt/TiO2为催化剂,在紫外光或太阳光的照射下,合成了2-取代苯并咪唑。

该反应利用光照高效合成目标产物, 符合绿色化学的要求。

1.6其他原料合成苯并咪唑类化合物2008 年, Brasche 等[15]以廉价的醋酸铜为催化剂,DMSO 为溶剂, 存在醋酸和O2条件下, 使N-苯基苯甲脒经C—H功能化, 然后环化形成C—N键制备得到2-芳基苯并咪唑类化合物,收率为70%～89%. 该方法使用廉价催化剂, 适用于含各种取代基的底物, 但反应时间较长. 该方法还是用于合成N-甲基2-芳基苯并咪唑类化合物。

2009 年, Rosen 等[16]以商业易得的苯并噻二唑磺酰胺为原料, 在金属锌作用下, 化学选择性还原脱硫得到中间体苯二胺, 然后在焦亚硫酸钠氧化下与醛反应合成2-取代苯并咪唑磺酰胺化合物(Scheme 16). 该反应原料易得, 反应条件温和。

2苯并咪唑类化合物的应用2.1用于金属离子的检测2.1.1应用于汞离子的检测作为污染性强的重金属离子, Hg2＋的检测一直备受关注, 在苯并咪唑基荧光化学传感器中报道最多。

例如,Tzeng 等[17]报道了2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(1)(图1)与金属铼配位而应用于Hg2＋检测的传感器。

罗丹明是常用于设计成荧光探针的荧光基团, 引进苯并咪唑基能够明显提高其荧光性能且能增加其对金属离子的选择性检测. 例如, 将苯并咪唑分子 2 (Figure1)通过C＝N 键引进到罗丹明6G 中, 可设计出用于检测Hg2＋的“turn-on”型比色化学传感器, 在其乙腈溶液中,Hg2＋的加入能够使荧光显著增强. 不仅如此, 加入Hg2＋后, 溶液的颜色由肉眼就能看出从无色变为淡粉色, 而荧光的颜色由无色变为绿色[18].目前, 国内外大多数对于Hg2＋的检测只是体外检测, 而生物体内的检测鲜见报道. 但2013年Chowdhury等[19]在这方面做了重要突破, 他们将苯并咪唑基团键入氟硼二吡咯类荧光分子中, 利用其摩尔吸光系数较高、荧光光谱峰窄而尖锐、光学性质稳定等特点, 得到了可用于体内外检测Hg2 ＋的荧光增强型传感器9(Scheme 3), 能实现对人类乳腺癌细胞中Hg2＋的检测。

2.1.2应用于铜离子的检测即使只含有一个醛基的喹啉类化合物, 也可用于同2-(2'-氨基苯基)-苯并咪唑(19)缩合而设计出荧光探针.2013 年, 汤立军课题组[20]利用这种策略将喹啉荧光团引进到苯并咪唑基荧光探针28 中(Eq. 4). 在EtOH/H2O中, 探针28 在423 nm 处有微弱的荧光发射峰, 加入Cu2＋后, 探针28 与Cu2＋以化学计量比2∶1 发生络合,络合常数为 2.16×105L2 mol－2, 使该处的荧光明显增强, 而其他金属离子无影响. 进一步在28-Cu2＋复合体溶液中加入不同的阴离子, 发现当加入CN－时, 荧光光谱最大发射峰从423 nm 处蓝移到419 nm 处, 荧光再次增强, 而其他离子则无此现象. 因此, 该“turn-on”型荧光探针也能够很好地选择性检测CN-。

类似地, 只含有一个醛基的邻萘二酚类化合物, 也可用于同2-(2'-氨基苯基)-苯并咪唑(19)缩合而设计出荧光探针, 如汤立军课题组[21]报道的荧光探针29.在CH3OH/H2O 溶液中, 不同的pH 值对探针29 的荧光性能有很大的影响, 在pH＝7 时其荧光性能最好. 向探针29的溶液加入1 equiv.的不同金属离子, 探针29的荧光能够被Cu2＋猝灭, 而其他离子无影响. 探针29 与Cu2＋以1∶1 络合, 络合常数为7.38×106L/mol. 再进一步研究表明, 在29-Cu2＋复合体溶液中加入各种阴离子,只有CN－能够使其荧光显著增强. 这是由于CN－的加入, 使得Cu2＋与CN－结合形成[Cu(CN)x]n－而离开荧光探针29. 对CN－检测下限达 1.86×10－5mol/L, 远低于世界卫生组织制定的饮用水的CN－的含量的最高浓度。

2.2苯并咪唑衍生物的工业抗蚀性酸洗广泛应用于各个工业部门中的换热设备、传热设备和冷却设备等的水垢清洗.由于酸对各类金属设备均有腐蚀,所以在酸洗时要加入缓蚀剂,以减少酸的使用量,抑制金属在酸性介质中的腐蚀,提高酸洗效果,延长设备的使用寿命.苯并咪唑类酸洗缓蚀剂最早出现于1980年代,因为毒性较低,具有极大的开发价值[22]。

沈建等[23]研究认为,苯并咪唑类化合物在质量分数5%的HCl中对碳钢具有明显缓蚀效果.室温下, 2 -丙基苯并咪唑、2 -对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高; 50℃时2 -戊基苯并咪唑、2 -己基苯并咪唑、2 -对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高.其中2 -对氯苄基苯并咪唑在上述2种条件下缓蚀率均在97%以上.史志龙等研究认为,烷基苯并咪唑化合物在盐酸溶液中对铜具有较好的缓蚀作用,且长碳链的2 -十一烷基苯并咪唑缓蚀效果优于2 -己基苯并咪唑。

2.3苯并咪唑的航天应用聚苯并咪唑(PBI),通常由芳香族胺和芳香族二元羧酸或其衍生物缩聚而得.是最早应用于耐高温粘结剂的杂环高分子之一,具有优良的瞬间耐高温、耐高低温交变及超低温性能.可广泛用于铝合金、铣合金、铜、钢、玻璃纤维、炭纤维增强复合材料等金属及非金属的粘结[24]。

PBI纤维比一般玻璃纤维、聚芳酰胺纤维等具有优越的尺寸稳定性和耐磨性,同时阻燃性能优异,在400℃以上仍具有非常优良的力学和电学性能,因此常被用作航空及宇航人员防护用的不燃烧材料以及超音速飞行器的雷达天线罩、整流罩、尾翼,耐烧蚀涂层,印制线路板,宇宙飞船耐辐射材料等.今后,随着航天技术的发展和巡航导弹飞行速度的提高,耐高温的聚苯并咪唑复合材料将具有更广阔的发展前景.参考文献：[1]李莹莹, 周永花, 郭玉芳, 孙卫国, 李正义, 史达清, 有机化学, 2006, 26(8), 1097.)[2] Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.;Leberge, L.; Rousell, J. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 279.[3] 路军, 葛红光, 白银娟, 有机化学, 2002, 22(10), 782.[4] Zhang, Z.-H.; Yin, L.; Wang, Y.-M. Catal. Commun. 2007,8, 1126.[5] Zhang, Z.-H.; Li, T.-S.; Li, J.-J. Monatsh. Chem. 2007, 138,89.[6]Raju, B.；Nguyen, N.; Holland, G. W. J. Comb. Chem. 2002, 4, 320.[7] Li, L.; Liu, G.; Wang, Z.-G.; Yuan, Y.-Y.; Zhang, C.-X.；Tian, H.-Y.; Wu, X.-H.; Zhang, J. J. Comb. Chem. 2004, 6,811.[8] Zhang, D.-T.; Wang, Z.-H.; Xu, W.-R.; Sun, F.-G.; Tang, L.-D.;Wang, J.-W. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 2202.、[9] 刘思全, 毕彩丰, 王立国, 精细化工, 2009, 26(1), 102.\[10] Balboni, G.; Salvadori, S.; Guerrini, R.; Negri, L.; Giannini, E.;Bryant, S. D.; Jinsmaa, Y.; Lazarus, L. H. Bioorg. Med. Chem.2003, 11, 5435.[11] Zou, B. L.; Yuan, Q. L.; Ma, D. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2007,46, 2598.[12] Hirano, K.; Biju, A. T.; Glorius, F. J. Org. Chem. 2009, 74, 9570.[13] Hubbard, J. W.; Piegols, A. M.; Soderberg, B. C. G. Tetrahedron.2007, 63, 7077.[14] Selvam, K.; Krishnakumar, B.; Velmurugan, R.; Swaminathan, M.Catal. Commun. 2009, 11, 280.[15] Brasche, G.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. 2008, 120, 1958.[16] Rosen, M. D.; Simon, Z. M.; Tarantino, K. T.; Zhao, L. X.;Rabinowitz, M. H. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1219.[17] Tzeng, B. C.; Chen, B. S.; Chen, C. K.; Chang, Y. P.; Tzeng, W. C.;Lin, T. Y.; Lee,G. H.; Chou, P. T.; Fu, Y. J.; Chang, A. H. H. In-org. Chem. 2011, 50, 5379.[18] Yu, H.; Wang, S.; Son, Y. A. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2012, 568,117.[19] Madhu, S.; Sharma, D. K.; Basu, S. K.; Jadhav, S.; Chowdhury, A.;Ravikanth, M. Inorg. Chem. 2013, 52, 11136.[20] Tang, L. J.; Zhou, P.; Zhong, K. L.; Hou, S. H. Sens. Actuators, B2013, 182, 439.[21] Tang, L. J.; Wang, N. N.; Zhang, Q.; Guo, J. J.; Nandhakumar, R.Tetrahedron Lett. 2013, 54, 536.[22] 温玉麟.药物质物与化学毒性数据[M ].天津:天津科学技术出版社, 1989.[23] 沈建,余鼎声,庞正智.苯并咪唑类化合物作为碳钢缓蚀剂的研究[J].北京化工大学学报, 2005, 32(4):110—112.[24] 王继刚,郭全贵,刘朗,等.炭材料的高温粘结剂(Ⅱ)[J].兵器材料科学与工程, 2003, 26(5): 68—72.。