21- 钙拮抗药

3 Ca2+通道的类型与分子结构：
受体操纵性（ 受体操纵性（Receptor operated channel）， 操纵性 ） 电位依赖性（ 电位依赖性（Voltage dependence channel，4种亚型）: ，
L 型 （ Long lasting), T 型 （ transient), N 型 （ Neuronal) , P 型 （Purkinje cells）, L型通道 型通道：由5个亚单位组成，其中α1亚单位 贯穿细胞膜内外侧， 型通道 α 亚单位 是主要功能单位—与钙拮抗药结合—通道蛋白质构象变化---阻碍 经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。
心血管药理学
cardiovascular pharmacology
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞剂 第二十二章 抗心律失常药 肾素-血管紧张素系统药理 第二十三章 肾素 血管紧张素系统药理 第二十四章 利尿药与脱水药 第二十五章 抗高血压药 第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 第二十七章 抗心绞痛药
三种钙拮抗药心血管效应比较表
效应
负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 舒张血管作用
维拉帕米
4 5 5 4
硝苯地平
1 1 0 5
地尔硫卓
2 5 4 3
0--5 指作用强度由弱到强的程度
3）心肌缺血时的保护作用： ）
缺血，缺氧—心肌细胞能量代谢障碍 线粒体氧化磷酸化能力↓ 缺血，缺氧 心肌细胞能量代谢障碍—线粒体氧化磷酸化能力↓ 心肌细胞能量代谢障碍 线粒体氧化磷酸化能力 的被动转运↑ 细胞内Ca —耗能的 + 泵 、 Ca2+泵抑制 耗能的Na 泵抑制—Ca2+ 的被动转运 ↑ —细胞内 2+ 耗能的 细胞内 积储--“Ca2+超载”—激活磷脂酶 2—加速脂质分解↑—游离脂肪 超载” 激活磷脂酶 激活磷脂酶A 加速脂质分解 加速脂质分解↑ 游离脂肪 积储 酸和花生四烯酸生成↑ 白三烯， 酸和花生四烯酸生成 ↑ —PG，血栓素 （TXA2), 白三烯， 及自由 ，血栓素（ 基 （ 均为炎性介质 ） 生成 ↑ --加重局部缺血和脂膜溶解 损伤细 均为炎性介质）生成↑ 加重局部缺血和脂膜溶解 加重局部缺血和脂膜溶解—损伤细 胞 DNA 及 膜 结 构 蛋 白 — 细 胞 坏 死 — “ 心 肌 缺 血 后 钝 抑 ” （postschemic stunning）。 ）
–
一、离子通道的分类 按激活方式分为两类： （一）按激活方式分为两类： 1、电压门控离子通道（valtage gated 、电压门控离子通道（ channels） ） 2、化学门控离子通道（ligand gated 、化学门控离子通道（ channels） ）
（二）按离子的选择性分为四类： 按离子的选择性分为四类： 1. 钠通道 2. 钙通道 3. 钾通道 4. 氯通道 1、钠通道（sodium channels）：选择 ）：选择 、钠通道（ ）： 性允许Na 通过。 性允许 +通过。 特点： 特点：①电压依赖性 ②激活和失活速度快 ③有特异性激活剂和拮抗剂 激活剂：树蛙毒素（BTX） 木藜芦毒素（GTX） 激活剂：树蛙毒素（BTX）,木藜芦毒素（GTX） 拮抗剂: 河豚毒素（TTX），蛤蚌毒素（STX） ），蛤蚌毒素 拮抗剂: 河豚毒素（TTX），蛤蚌毒素（STX）
Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应
窦房结、 窦房结、房室结 心脏工作肌 动脉(冠状 外周) 动脉 冠状,外周 冠状 外周 除极 除极, 除极 收缩 收缩 抑制窦房结起搏， 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 抑制动作电位2相 抑制动作电位 相，降低收缩性 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺 动脉阻力 减少静脉回流 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经, 缓解哮喘 食管痉挛 胆绞痛 痛经 解输尿管, 解输尿管 膀胱疼痛
收缩力↓ , 扩血管—耗氧量↓。 维拉帕米（ 地尔硫卓（ 硝苯地平（ 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）
2 ） 负性频率和负性传导作用 ：Ca2+内流↓—4相自发除极速
率↓—窦房结自律性↓;0相除极↓—房室结传导速度↓—心率↓ 维拉帕米，地尔硫卓（ ） 硝苯地平（ ） 维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0-1）
钙拮抗药 Calcium antagonists
是一类阻滞Ca2+ 从细胞外液经电位依赖性钙通道 流 入 细 胞 内 的 药 物 ， 又 称 钙 通 道 阻 滞 药 （ calcium channel blockers）。 一、概述 【钙拮抗药的作用环节】 钙拮抗药的作用环节】 1. Ca2+的生理意义 ：参与多种生理生化反应，在生物 信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。
钙拮抗药 CM（钙调蛋白） Ca2+通道开放 × 细胞内Ca2+↑ 激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶) Actin(肌纤蛋白)与 肌肉收缩
MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化) 肌动蛋白作用 肌丝滑动
钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理
2、对心脏的作用： 、对心脏的作用： 1）负性肌力作用： Ca2+内流↓ —“兴奋-收缩脱偶联”—心肌 ）
3. 结合部位的相互影响：（变构联合） 结合部位的相互影响： 变构联合）
二氢吡啶类 结合部位 _ 细胞膜外侧 -------------------------------------------------------------------------_ + Ca2+ 通道 ------------------------------------------------------------------------_ _ 细胞膜内侧 维拉帕米类 结合部位 _ 地尔硫卓类 结合部位
静止态: 静止态 通道关闭, 但可被激活； 激活态: 通道开放, Ca2+转运; 激活态 失活态: 失活态 通道关闭,不能被激活。
细胞膜外侧 去极化 复极化 细胞膜内侧 静止态 (d=0, f=1) (复活) 复活) Ver
Nif
Ca2+
激活态 (d=1, f=1) (失活） 失活）
失活态(d=1, 失活态(d=1, f=0)
2非选择性： 非选择性
4）氟桂嗪类—氟桂利嗪 (flunarizine), 桂利嗪(cinnarizine); 5）心可定类---普尼拉明（prenylamine）； 6）其它类 ---哌克昔林 （perhexiline）
【钙拮抗药的作用方式】 选择性机制 拮抗药的作用方式】 1．通道的机能状态与药物的理化性质：
L型钙通道的三种结合部位及其相互关系
二、药理作用 1 ．对平滑肌的作用：
1) 松弛血管平滑肌 作用特点： 松弛血管平滑肌：作用特点 作用特点： . 扩张小动脉＞ 静脉 外周阻力↓—降低后负荷↓为主； 扩张小动脉＞ 静脉—外周阻力 外周阻力↓ 降低后负荷 为主； 降低后负荷↓ .对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强 .亦可舒张外周血管； 亦可舒张外周血管； 亦可舒张外周血管 .脑血管亦敏感； 脑血管亦敏感； 脑血管亦敏感 硝苯地平（ ） 维拉帕米（ ） 地尔硫卓（ ） 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3） 2）松弛其他平滑肌 呼吸道，消化道，泌尿道，子宫平滑肌 ）松弛其他平滑肌：呼吸道 消化道，泌尿道，子宫平滑肌。 呼吸道，
2. 细胞内 2+水平的调控环节： 细胞内Ca
影响Ca +跨膜转运: 影响 2+跨膜转运 Ca2+通道 --被动转运，通道开放—Ca2+内流； 通道： Na+-Ca2+ (双向 交换 双向)交换 双向 交换: Na+出↑,Ca2+进↑;or Na+进↓,Ca2+出↓； Ca2+-ATP酶 (钙泵 --主动转运，向细胞外排Ca2+； 钙泵): 酶 钙泵 影响细胞内转运 ：线粒体、肌浆网对Ca2+的摄取与释放；
3. 氯通道（chloride channels）: 氯通道（ ） (1)电压敏感氯通道 电压敏感氯通道： (1)电压敏感氯通道：1、2、3型
①1-型通道:骨骼肌 型通道: ②2-型通道:普遍 型通道: 型通道: ③3-型通道:肾脏
(2) 囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR)： 囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR) (CFTR)： cAMP调节 上皮细胞： 调节— 受cAMP调节—上皮细胞：水、盐分泌和重吸收
电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统
2．频依赖性—通道开放越 频繁—阻滞作用越强—对房室结作用占优 势 —对心脏选择性高 对心脏选择性高； 对心脏选择性高
.硝苯地平 电位依赖性 硝苯地平：电位依赖性 硝苯地平 电位依赖性—除极水平越高—阻滞作用 越强—扩血管作用占优势—对血管选择性高 对血管选择性高。 对血管选择性高
4）延缓心肌肥厚的产生：二氢吡啶类； ）延缓心肌肥厚的产生 二氢吡啶类；
3 抗动脉粥样硬化作用 作用机制是： 抗动脉粥样硬化作用：作用机制是：
①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷造成 的动脉壁损害。 的动脉壁损害。 ②抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成 增加血管壁的顺应性。 ，增加血管壁的顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 ③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 硝苯地平可增加细胞内cAMP含量， cAMP含量 ④硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，提高 溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性， 溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，加快动脉壁 脂蛋白代谢，从而降低胆固醇 降低胆固醇。 脂蛋白代谢，从而降低胆固醇。
【钙拮抗药的分类】 钙拮抗药的分类】 1选择性:
1) 苯烷胺类 – 维拉帕米（verapamil)、加洛帕米（gallopamil); 维拉帕米（ 2) 二氢吡啶类—硝苯地平（nifedipine)、尼莫地平( nimodipine) 硝苯地平（ 硝苯地平 尼群地平 (nitrendipine), 氨氯地平 (amlodipine); 3）地尔硫卓类—地尔硫卓（diltiazem）； 地尔硫卓（ 地尔硫卓 ）