第21章 钙拮抗药 (2)

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钙通道1亚单位分子结构图
四、钙拮抗药的分类
根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药
1.苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕 米等
2.二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、 氨氯地平等。
3.苯并噻氮卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等
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（二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、
氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其他类 哌克昔林等
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第二节 钙拮抗药的药理作用与临床应用
一、药理作用
(一) 对心脏的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性，即 兴奋-收缩脱耦联作用；又可扩张血管，使心 脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧 量。
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2. 对红细胞的影响 钙拮抗药降低红细胞的钙含量，减 轻Ca2+超载对红细胞的损伤。
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（四）抗动脉粥样硬化作用
①减少钙内流，减轻钙超载所造成的动脉壁损害。 ②抑制平滑肌细胞增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁
顺应性。 ③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 ④硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶和胆固
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2.对其他平滑肌的作用
钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织 胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的 分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃 肠、子宫、输尿管等平滑肌。
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(三) 改善组织血流的作用
1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆 性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑 制血小板的聚集。
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心肌的兴奋收缩耦联
2. 负性频率和负性传导作用
明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上 升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可 降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室 结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返 激动。
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3. 对缺血心肌的保护作用
①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞 凋亡，产生保护心肌作用。
②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此 作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和 力及调节膜热力学特性的能力有关。
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(二) 对平滑肌的作用
1.血管平滑肌
钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低 血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送 血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠 脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也 能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的 缺血缺氧现象。
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2. 心绞痛
醇酯的水解活性，有助于脂蛋白代谢，从而降低细胞内 胆固醇水平。
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（五）对肾脏功能的影响
不伴有水、钠潴留。二氢吡啶类药物 在降低血压的同时，能够明显增加肾血流， 对肾小球滤过作用影响小。具有排钠利尿 作用。
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二、对钙通道的作用方式
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、开放态、 失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能
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三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个 亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独 发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域 （domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、 S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正 电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道 的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入 膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗 药的结合位点。
状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态， 地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作 用于静息态。
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(二)频率依赖性
通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正 相关，即开放的频率越快，药物作用越强。 但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米 和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。
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(三)受体间的相互影响
药理 学
Pharmacology
牡医学院药理教研室 周福波
QQ:1043827205 Email:fubo-zhou@
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第二十一章 钙通道阻滞药
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钙拮抗药（calcium channel blocker）
是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖 性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而 影响细胞功能的药物。
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳 定中，起极为重要的作用。
二、钙通道的类型
根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel， ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同 又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等， 在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主 要是作用于VDC的L型。
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第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动
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细胞内 Ca2+浓度 的调节
Ca++ Na+
Ca++
#43; Ca++ 线粒体
二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领 后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉 帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的 亲和力。反之亦然。
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三、临床应用
(一)心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，
可用于轻、中、重度高血压及高血压危象 的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、 心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞 性肺病患者。