核苷类抗病毒药物的研究进展_李子成

文章编号:1004-1656(2002)01-0015-06

核苷类抗病毒药物的研究进展

李子成1

,陈淑华

1＊

,蒋　宁2,吕　丁

2

(1.四川大学化学学院,四川成都　610064;2.四川抗菌素工业研究所,四川成都　610051)

摘要:本文综述了近年来核苷类抗病毒药物的最新研究进展。介绍了核苷类抗病毒药物的种类,着重介绍了核苷化合物的改造方式。从目前临床应用的及有应用前景的各类核苷类似物出发归纳了核苷类抗病毒剂的改造原则。

关键词:抗病毒药物;核苷类似物;抗病毒化疗剂;核苷改造

中图分类号:O629.74 文献标识码:A

自从第一个核苷药物碘苷(IDU )被用于治疗疱疹性角膜炎获得成功以来,抗病毒化学疗法取得了相当大的进展,然而许多病毒性疾病如肝炎、爱滋病等仍然缺乏有效的防治手段,严重地威胁着人类的生命。同时目前存在的几十种核苷药物亦存在许多缺陷,如生物利用度低,溶解度小并在体内迅速失效及潜在致畸等副作用均应改进,因此抗病毒药物的研究已是当务之急。

近年来,核苷类抗病毒药物的研究相当活跃,特别是阿昔洛韦的研制成功引起了人们的广泛关

注,核苷类抗病毒药物的研究报道大量涌现,相继推出了一系列高效低毒的药物。本文将以此为重点,简述核苷类抗病毒药物的研究进展。

1　核苷类抗病毒药物的分类

根据目前抗病毒药物抗病毒种类及它们结构的不同,可将它们分为如表1和表2所示的几种类型。从表中可以看出,核苷类药物占了一半以上

[1]

。

表1　按抗病毒药物的作用分类

Table 1　Types of antiviral agents classified by their actions

药物作用

例 子

抗逆转录酶病毒药物地丹诺辛,扎西他宾,司他夫定,齐多夫定,拉米夫定,地拉韦定,奈非拉平,吲哚那韦,沙奎那韦,利托那韦,安普纳韦抗巨细胞病毒药物更昔洛韦,膦甲酸钠

抗肝炎病毒药物单磷酸阿糖腺苷,拉米夫定,干扰素,甘草甜素抗HPV 药物米喹莫特,西多福韦

抗疱疹类药物

阿昔洛韦,泛昔洛韦,伐昔洛韦,阿糖腺苷,喷昔洛韦,膦甲酸钠

抗流感A 及呼吸道病毒药物

反义寡核苷酸类,利巴韦林,金刚烷胺,金刚乙胺,GS4701,GS4104,zana mivir

表2　按抗病毒药物的结构分类

Table 2　Types of antiviral agents classified by their structures

药物结构例 子

核苷类药物阿昔洛韦,泛昔洛韦,地丹诺辛,扎西他宾,伐昔洛韦,拉米夫定,喷昔洛韦,更昔洛韦,利巴韦林,司他夫定,阿糖腺苷,环胞苷,单磷酸阿糖腺苷,齐多夫定,西多福韦三环胺类金刚烷胺,金刚乙胺焦磷酸类

膦甲酸钠

神经氨酸酶抑制剂GS4701,GS4104,zana mivir

蛋白酶抑制剂沙喹那韦,利托那韦,吲哚那韦,奈非那韦

其它

地拉韦定,奈韦拉平,干扰素,甘草甜素,反义寡核苷酸

第14卷第1期2002年2月 化学研究与应用Chemical Research and Application Vol .14,No .1Feb .,2002

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收稿日期:2000-12-08;修回日期:2001-03-12

2　核苷类抗病毒药物的作用方式[2,3]

针对病毒增殖的特点和它们与正常细胞在代谢上的差异性是寻找高选择性药物的主要途径。目前的核苷类抗病毒药物主要是从以下两个方面出发:①酶抑制剂;②DNA链终止剂。许多抗病毒药物主要是病毒复制过程中重要酶的抑制剂,与病毒基因组复制有关的酶可分为三大类:(a)病毒结构酶:存在于病毒颗粒中,为某种病毒所特有。(b)病毒诱导酶:本身不存在于病毒颗粒中,但当病毒感染细胞时,经转录和翻译产生。(c)细胞结构酶:来源于细胞,病毒利用这些酶复制其本身。能够选择性干扰病毒复制过程中的任何一个阶段的药物都可能有抗病毒活性。目前,已研制出一些能特异性干扰其中某一阶段,从而中止病毒复制和侵染宿主细胞的核苷类抗病毒药物。2.1　抗DNA病毒的核苷类似物

阿昔洛韦是第一个研制成功并上市的无环核苷类抗病毒药物,对HSV-1、HSV-2、VZV和EB V 有较高的疗效和选择性,是目前防治疱疹病毒感染的首选药物,而且经长时间的临床应用后,仍未发现它具有不良副作用;它对HC MV也有中等活性。目前它的作用机制已经被阐明,主要是病毒DNA链终止剂和病毒DNA聚合酶抑制剂。

膦酰甲氧烷基嘌呤和嘧啶无环核苷类似物也显示出选择性杀伤腺病毒、疱疹病毒和痘病毒的活性。另外,阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷(TFT)、5-乙基-2′-脱氧尿苷(EDU)、5-(2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿苷(BVDU)、5-(2-碘乙烯基)-2′-脱氧尿苷(I VDU)和5-(2-氯乙烯基)-2′-脱氧尿苷(C VDU)等对于DNA病毒如HSV-1和VZV均有较好的活性。

2.2　抗R NA病毒的核苷类似物

病毒唑是广谱抗病毒药物,它既可以抗十种以上DNA病毒及抗十种R NA病毒。病毒唑对各种病毒的作用途径不止一种:它可以竞争性抑制特定病毒的R NA聚合酶,还可以特异性抑制病毒的mR NA帽化酶,鸟苷酸转移酶及N7-甲基转移酶,因而干扰病毒的蛋白质合成。

叠氮胸苷作为第一个用于抗HIV病毒药物,其作用机制与阿昔洛韦相似,即DNA链终止剂和HIV逆转录酶竞争抑制剂或替代性底物。

一些腺苷类似物,如3-脱氮腺苷,3-脱氮碳环腺苷,Neplanocin A,DHCA,DHCDA等也显示出广谱抗病毒活性。这些化合物的抗病毒谱非常类似,作用机制相同:其靶点都是S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶,对此酶的抑制机制是通过S-腺苷-L-同型半胱氨酸的堆积反馈抑制转甲基化反应,使依赖于这种甲基化的病毒的mRNA无法发挥作用,但目前这些腺苷类似物还未应用于临床。

2′,3′-双脱氧核苷类,包括2′,3′-双脱氧胞苷(ddC),2′,3′-双脱氧腺苷(ddA),2′,3′-双脱氧鸟苷(ddG),2′,3′-双脱氧肌苷(ddI),它们的作用类似于AZT,都是HIV逆录酶抑制剂及DNA链终止剂。其中ddA,ddC,ddI已被美国批准用于治疗AIDs,其中以ddC的作用最强,但由于它对外周神经毒性较大,影响它的使用。因此又合成了一系列2′,3′-双脱氧-2′,3′-双脱氢核苷及相应的碳环核苷,其中以2′,3′-双脱氧-2′,3′-双脱氢鸟苷(d4G)效果最好。体外试验已证明,当它与AZT 结合使用时有明显的抗病毒协同作用。第五个被批准用于抗HI V的药物是拉米夫定(3TC TM),它主要与其它抗HI V核苷联合使用。

许多新型的核苷类似物也有选择性抗HI V 的活性,其中代表性的有iso-ddA,PME A,HP MPC,碳环类似物cyclobut-A,cyclobut-G,丙二烯系ade-uallene和嘧啶衍生物(NGPB-21,DDⅢ30A)等。

以上所讨论的抗病毒剂多数是作用于病毒基因组的复制阶段,以基因复制有关的酶为靶点,改变天然底物的结构,选择性地抑制相关的酶。因此,在设计酶抑制剂时,对于药物化学家来说首先考虑的是底物的结构和被酶所催化的化学反应的性质,从而预见所合成的化合物的活性。

目前,在抗病毒酶抑制剂的设计方面,由于积累了一定数目的活性化合物,可以通过定量构效关系对新化合物进行QSAR计算进行预测[4],但对于活性数据较少的核苷类型预见性较差。

3　核苷类抗病毒化合物的研究现状

核苷是由碱基和糖基两部分构成的,除正常碱基外,还出现了大量嘧啶和嘌呤的氮杂、脱氮以及取代碱基类核苷。糖基部分则大致可以分为三类:D-或L-型呋喃糖及类似物(包括其它环型的含氧、含硫或含氮杂环糖及其衍生物),碳环类和

16化学研究与应用 第14卷