激素与骨质疏松

雌激素与骨质疏松症

骨质疏松症(Osteoporosis)早在19世纪初就已经被德意志病理学家同骨软化症、纤维性骨炎等代谢性骨病等一起使用，当时因缺乏有效的检测手段，未能明确定义。Osteoporosis 的基本意义是：osteo是“骨的”，poro是“孔”，sis意思之一是“状态”，所以osteoporosis最初的意思是“骨多孔症”；1941年Albright［1］针对正常骨，骨软化症，纤维性骨炎，骨质疏松的特点，基于骨质疏松多发生于绝经后妇女的事实，在JAMA杂志上发表了题为：“绝经后骨质疏松症及其临床特点”的文章，首次明确了骨质疏松症的概念。基本内容是：成骨降低，类骨形成及钙、磷沉积少，骨矿质、有机质的比例与正常骨无差别，组织学可见骨小梁变窄、变薄、中断，推知骨量减少。成为当今骨质疏松症定义的基本内核。1996年WHO定义：骨质疏松症是一种全身代谢性骨病，其特点是骨量减少和骨组织的微细结构受损，因而骨的脆性增加，易于发生骨折。

骨质疏松症分为继发性骨质疏松和原发性的骨质疏松。前者病因明确，容易治愈，临床病例较少；后者病因不明确，临床患者较多，治愈较困难。在人类所患的疾病当中，原发性骨质疏松症发病率最高，被称为是无声无息的流行病。绝经后女性骨质疏松发病率可高达25%～50%，并随着年龄增大发病率增高，绝经20年以上者可达53.62%～57.89%，平均为56.76%［2］。由于绝经后女性骨量的急剧变化，骨质疏松好发于绝经后女性，所以绝经后骨质疏松已成为原发性骨质疏松的同义语。为维护老年女性的健康，提高她们的生命质量，防治骨质疏松是非常迫切的。雌激素是女性的主要生殖激素，对骨代谢起着重要的调节作用，下面，对雌激素与骨质疏松的关系做一论述。

雌激素水平降低是绝经后骨质疏松发病的首要因素

男女共同的生理现象之一是随年龄增加骨量减少，但女性与男性相比，骨峰值低且有绝经史，绝经后骨量丢失显著，易患骨质疏松和引起骨折；与女性相比，相同年龄的男性这种现象较少。本世纪40年代Albright就提出骨质疏松发病与雌激素水平降低有着密切的关系，称之为绝经后骨质疏松。雌激素水平降低，对成骨细胞的刺激减弱，是最重要的原因。他对27例自然绝经妇女和10例人工绝经妇女进行对比观察发现：从绝经到脊柱变形，前者平均9.5年，后者平均13.4年，两者间差异无显著性，提出老化因素并不是骨质疏松发病的主要因素，而雌激素水平降低才是其发病的首要因素，并首先提出雌激素可用于防治绝经后骨质疏松症［1］。这一科学的论断，在当时引起了广泛关注，为绝经后骨质疏松病因、发病机制及治疗的研究开辟了新的航程。后来，人们进行了大量的实验证明了这一观点。随着生物化学的进步，各种检测手段的提高，用放射免疫分析的方法测定血中雌激素水平已成为事实，从而揭示了雌激素水平降低与绝经后骨质疏松发病的必然联系(图1)。有人对绝经后妇女(自然或人工)给以雌激素替代治疗，可降低骨质疏松的发病率，有效地预防骨质疏松性骨折。80年代初精确测定骨密度方法已成为现实，外源性雌激素抑制骨吸收，降低骨的重建率，可阻止绝经后妇女骨量丢失已得到证实。雌激素补充疗法还可以保持腰椎、髋部、前臂等的骨量，可减少全身各部位骨折发生危险约50%。动物实验也证明，切除大鼠卵巢，血中雌激素水平显著降低，并出现骨质疏松病理变化，该法已成为制造绝经后骨质疏松症动物模型的有效方法。

雌激素在男性体内具有独特而不可替代的作用,男性骨代谢及骨质疏松与雌激素密切相关。男性各种骨细胞均表达雌激素的两种受体。雌激素参与调节男性长骨生长,保持松质骨量和完整性。雌激素受体的不同基因型也影响男性骨密度。干扰雌激素水平和雌激素缺乏或功能异常将导致男性的骨质代谢紊乱,并可导致骨质疏松。适当补充雌激素对缺乏雌激素的男性具有骨质代谢的良性作用。另外,雌激素还通过调节垂体生长激素(GH)的分泌发挥对男性骨骼的间接影响

骨质疏松症是以骨量减少及骨组织显微结构破坏为特征的疾病。雄激素在骨骼生长代谢、骨量维持及抗骨量丢失等方面均起到重要的作用，雄激素过量及不足均会影响骨骼系统；而雌激素亦与男性骨质疏松症密切相关。笔者认为利用性激素治疗男性骨质疏松症可明显改善骨质疏松症的改变。

原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织的显微结构发生改变，以松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔和变薄为特征，以致骨的脆性增高，易于发生骨折的1种全身性骨骼疾病。在临床上表现为腰背疼和病理性骨折，随着人口平均寿命的延长，男性骨质疏松症（male osteoporosis，MOP）发病率呈明显升高的趋势，逐渐受到人们的关注，其发生机制目前尚未完全明了。酒精的滥用、长期存在的糖皮质激素的使用、性功能低下被认为是男性骨质疏松症发生的三个主要因素，尤其是性功能低下是男性骨质疏松症发生的重要原因之1。

1 男性骨质疏松症的特点论文毕业论文网

通常，人们从峰值骨量获得及净骨丢失率两方面来探讨骨质疏松的发病机理[1]。1般来说，低峰值骨量结合高骨丢失率可导致骨质疏松，而激素如雌性激素、甲状旁腺激素（PTH）、降钙互、活性维生素D、甲状腺素等的调控因素、营养因素（如摄取钙量低、微量元素缺乏、维生素缺乏等）、物理因素（如活动与负重、日光等）、种族和遗传因素、年龄和性别因素和妊娠因素等，都与骨质疏松有关[2]。

男性的骨峰值较女性高，其增龄性的骨量丢失的速度与程度比女性慢，骨质疏松症的发病北比女性低，且程度亦较轻。男性骨质疏松症1直未受到应有的重视，其研究也远不如女性绝经后贩质疏松症（postmenopalusal osteoporosis，PMO）深入。随着世界老龄化社会的到来，男性骨质疏松症发病率不断升高。Mark报导50岁以上的男性有5%患有骨质疏松症，骨量减少者达到30%～50%[3]。近期的流行病学研究表明在髋骨骨折中男性占30%，且老年男性髋骨骨折的死亡率至少是女性的两倍[4]。虽然男性骨质疏松症的发病率目前仍低于女性，但1旦发生其骨折的发生率及死亡率明显高于女性骨质疏松症，因此，男性骨质疏松症已逐渐成为严重影响男性健康的社会问题，其研究亦日益受到重视。

骨质疏松症是以骨量减少及骨组织显微结构破坏为特征的疾病。1994年WHO确定了骨量减少及骨质疏松的标准，主要根据T评分，T值代表骨矿密度（bone mineral density，BMD）与健康年轻成年人峰值BMD的标准差（standard deviation，SD）。任何年龄的骨量减少标准为T值在-1至-2.5SD之间；骨质疏松症的诊断标准是T值≦-2.5SD；严重的骨质疏松症是指T值﹤-2.5SD，而且伴有骨质疏松性骨折[4]。这些标准不但适合女性，同样也适合男性。但骨质疏松症男性与女性相比，有相同之处也有不同之处。男性皮质骨量的骨量丢失约从40岁开始，改变基本与女性相似，但皮质骨的骨量丢失慢于女性，且骨量丢失主要是由于成骨降低所致，骨吸收功能正常或稍降低，属于低转换型骨代谢过程。而女性的皮

质骨骨量丢失主要以骨吸收功能增强为主要原因，是1种高转化型的骨代谢过程。男性松质骨骨量的丢失速度与女性基本相同。但其松质骨结构的改变却有很大的差别，女性主要表现为局部骨小梁结构的完全消失，而男性则以骨小梁均匀变细变薄为显著特征，骨小梁消失相对较少。两者之间有各自的特点，在使用过程中存在1定的误差，有研究表明诊断男性肌质疏松症是T值应该小于-2.5SD以上[5]。

2 雄激素与男性骨质疏松症的关系

2．1雄激素调节骨代谢的作用机制

雄激素在骨骼生长代谢、骨量维持及抗骨量丢失等方面均起重要的作用，雄激素过量及不足均会影响骨骼系统。但其具体作用机制目前还不是很清楚。目前认为雄激素主要通过成骨细胞（osteoblast，OB）发挥作用。Orwoll研究报导雄激素参与成骨细胞分化增殖及1系列生长因子如PTH、PGE2、IL-1等等的分泌及功能[6]。Pederson的研究显示成骨细胞表面存在雄激素受体(Androgen receptor，AR)[7]。目前主要认为雄激素与AR结合后可能通过影响PTH的敏感性，及与前列腺素E2（PGF2）竞争PGE2受体而发挥作用[7]。雄激素除了直接作用于成骨细胞外，雄激素在局部还可通过成骨细胞上的芳香化酶，合成雌性激素并结合于相应的受体而发挥作用。据报道芳香化酶缺乏的男性，其骨骺愈合慢、骨龄延迟、骨骼比例失衡，并患有严重的骨质疏松症[8]。

雄激素除了作用于成骨细胞外，亦可作用于破骨细胞（osteoclast，OC）。Mizuno等发现破骨细胞存在雄激素受体[9]，说明雄激素还可通过阻止IL-1、IL-3、IL-11、TNF等的产生而对破骨细胞发挥间接作用。我们已经知道这些因子可以通过成骨细胞、基质细胞及破骨细胞之间的ODF-OPG-RANK信号传导系统调节破骨细胞的分化、成熟及其功能从而参加骨代谢的调节。这些因子均受到性激素的调节，特别是IL-6直接受雄激素调节，雄激素可以通过其特异性受体机制抑制IL-6基因启动子的转录活性[10]。

目前雄激素在骨代谢中的主要作用机制可归结为：①通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞上的AR从而调节成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖及功能，维持骨吸收与骨形成的偶联平衡。②雄激素通过局部的芳香化酶转化为雌激素，雌激素结合于其特异性受体而间接发挥作用。③通过调节其他激素及因子的分泌及功能，间接参与骨代谢的调节。关于雄激素和骨代谢的关系的研究远不如雌激素与骨代谢关系研究的深入，其受体机制特别是对破骨细胞的作用尚有待进1步深入研究。

2．2 雄激素缺乏与骨质疏松症

目前临床认为男性和女性同样存在更年期，男性虽不象女性那样有明示症状，但血清学检测可见随着年龄增长雄激素（Testosterone，T）水平不断下降[11]，而临床多项研究结果表明骨密度常与T水平相关。Kelly检测健康社区83个65岁以上的居民，52%的男性具有T水平低下，且BMD值低于年轻人群的正常值范围，其骨折危险性增高[12]。Pietschmann 对31个老年男性骨质疏松症患者及35个年龄相当的对照组患者进行研究，发现骨质疏松症组患者的有效T水平显著下降[13]。Clarke对45例70～82岁健康男性类固醇激素和骨组织形态计量学指标的相关性进行研究，发现骨组织形态计量学多个指标与T水平呈显著相关，破骨细胞数量与T和E2亦明显相关[14]。这些研究均表明增龄是雄激素水平下降的1个重要原因，雄激素水平与BMD关系密切。

除了增龄外前列腺癌的雄激素剥夺疗法（androgen deprivation treatment，ADT）也是男性雄激素下降的重要原因。无论是采用睾丸切除方法或雄激素抵抗疗法造成的雄激素缺失都会造成骨量减少或骨质疏松症，并增加其骨折的危险性。Harry研究表明26名前列腺癌患者在睾丸切除术的前两年的BMD平均下降6.5%至10%，术后3～8年的患者BMD平均每年下降1.3%～2.5%。Morote等观察了53名采用非类固醇抗雄激素类药物或促黄体激素释放激素等方法实现ADT的患者及59名对照组患者，平均用药39.4月后，两组骨量之间存

在显著的统计学差异[15]。

大量动物实验表明雄激素缺乏可造成骨质疏松。Liesheth等对20只Wistar大鼠通过睾丸切除术进行实验研究，发现其体内雄激素水平下降，组织学形态显示骨吸收增加、骨小梁数目前减少及骨皮质变薄[16]。这些研究结果与临床研究以及以往的雄激素缺乏模型结果相类似[17]。

总之，年龄的增长、去势或其他原因导致的雄激素水平低下可能是男性骨质疏松症的重要原因之1。

3 雌激素与男性骨质疏松症的关系

男性体内存在1定水平的雌激素。人们在研究雄激素缺乏与男性骨质疏松症关系的同时，也注意到了雌激素在男性骨质疏松症发生中的重要作用，而且有些学者认为雌激素在男性骨代谢中处于1个主导的地位，与男性骨质疏松症关系密切相关。V an－pottelbergh等观察了社区24个71～86岁的男性的雌激素的水平显著相关[18]。Khosla-s等对59名老年男性进行治疗，首先对他们通过药物抵抗法进行雄激素和雌激素剥夺，再分别给予雄激素或（和）雌激素替代治疗，并研究其BMD的改变，发现雄激素及雌激素在维持骨量方面都有重要作用，且雌激素起主导作用[19]。芳香化酶缺陷的男性患者存在严重的骨质疏松症，且其T水平正常而E2水平低下，均提示雌激素在男性骨质疏松症中的重要作用[8]。临床采用雌激素受体调节剂（selective estrogerl receptor modtnator，SERM）雷诺昔芬（raloxifense）对男性骨质疏松症患者进行治疗，与对照组相比，治疗组BMD显著上升[20]。

我们知道在体内雌激素主要通过与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合而发挥作用，主要起增加骨量及抗骨吸收的作用。ER存在于成骨细胞及破骨细胞表面，主要分ERα及ERβ两型。雌激素缺乏及雌激素受体缺陷均可导致男性骨质疏松症的发生。

4 男性骨质疏松症的临床治疗

现有关于男性骨质疏松症的治疗在临床上尚缺乏有效的针对性措施，主要是基于PMD 的经验与研究上加以延伸。防治药物主要分为两大类：抗骨吸收药物和促骨形成的药物。前者主要包括雌激素、双膦酸盐类、降钙素、维生素及其衍生物，后者主要为雄激素、甲状旁腺激素、氟化物类。老年男性骨质疏松症主要为低转换型骨质疏松症，药物治疗上侧重促骨形成的药物的使用，对其中高转化型者则使用抗骨吸收的药物效果比较好[21]。

雄激素替代治疗在PMO中的有效运用，使激素替代治疗在男性骨质疏松症的治疗中倍受重视。但男性骨质疏松症的发生存在明显的异质性，除了雄激素水平减退以外，很多病因均可引起男性骨质疏松症的发生，而男性骨质疏松症的个体化病因特点，支配着治疗的决策及疗效，不同的病因引起的骨质疏松症采用相同的治疗策略常常有着截然不同的疗效。所以，在男性骨质疏松症的治疗中明确其病因所在十分重要。有学者认为骨质疏松症患者应常规做血清睾酮的检测，根据结果选择是否采用雄激素替代疗法。在存在雄激素水平下降甚至缺乏的病例中单纯的补钙或给予双膦酸盐、降钙素等非激素治疗效果并不明显，而给予1定剂量的雄激素替代治疗不但可阻止骨质疏松症的发生甚至可有效逆转骨质疏松症的改变，其主要提高腰椎及股骨转子区域的骨密度[22]。雄激素替代治疗长期使用糖皮质激素而导致的骨质疏松症也有明显的疗效，可明显提高腰椎的BMD[23]。

5 结语

综上所述，雄激素和雌激素都是男性骨量维持及抗骨吸收的重要因素。男性老年性骨质疏松症主要是雄激素和（或）雌激素缺乏而引起的，适量的雄激素替代治疗可明显改善骨质疏松症的改变。雌激素缺乏在女性骨质疏松症中的发生机制目前已比较清楚，而雄激素缺乏

与男性骨质疏松症的关系尚存在争议，其机制尚不清楚。进1步研究雄激素地男性骨质疏松症发生发展的具体分子机制有利于更好地指导临床治疗及预防男性骨质疏松症，提高老年男性的生活质量。