烟酸类调脂药物研究进展
血脂异常及血脂调节药物
乳糜微粒（CM）
E
D
C
B
A
F
应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：
脂蛋白分类
02
脂蛋白的临床意义
血脂异常的WHO分型法
WHO以临检表型为基础，根据血浆中各类脂蛋白的含量不同，建议将血脂异常分为五个表型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。
血脂异常的WHO分型法
WHO以临检表型为基础，根据血浆中各类脂蛋白的含量不同，建议将血脂异常分为五个表型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。
04
他汀类－－代谢与排泄
混合型高脂蛋白血症，包括Ⅲ型高脂蛋白血症
继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症
原发性高胆固醇血症
C
B
A
他汀类药物是降低LDL-C的首选药，其适应证为：
他汀类－－适应证
02
他汀类－－不良反应
肌病
服用他汀类药物的一种较严重的不良反应是横纹肌溶解*。患者肌肉组织受到破坏，释放出大量的肌红蛋白，血肌酸，磷酸激酶（CPK）含量明显升高（高于正常值的10倍），肌红蛋白经肾脏排出体外，严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡。
血脂异常及血脂调节药物
左利伟
2022 - 2023
心血管疾病（CVD），其中最主要的是冠心病（CHD）和缺血性卒中是世界范围内最主要的死亡原因。
已有充分的证据表明，血中的胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD发病的主要危险因素。
我国队列研究，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。
1
2
他汀类－－不良反应
对内分泌的影响
胆固醇合成的抑制可以减少体内类固醇激素的分泌。但使用辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和西立伐他汀时，均没有使类固醇激素，雄激素，雌激素等有明显改变。但在使用影响激素水平的药品时，应谨慎使用他汀类药物，因为它们有潜在的影响激素水平的危险。
2一氯烟酸
烟酸及其衍生物烟酸一．市场信息烟酸化学名称为3-吡啶甲酸，又名尼古丁酸，维生素PP，是一种重要的精细化工中间体。
该产品在19世纪60年代就被人们发现，并由尼古丁氧化合成制得。
但是由于在该产品的应用方面的研究没有取得较大进展，因而长期以来未有大的发展，直到20世纪30年代，由于其在治疗糙皮病方面显现出了特有的疗效，所以引起了人们的普遍重视，众多科研单位加入了该产品的研制开发行列。
经过近70年的不断开发，目前该产品已开发出多条成熟的生产工艺路线，并且其应用领域覆盖医药、食品、饲料添加剂以及化工助剂等多个行业，呈现出良好的发展态势。
人们生活水平的提高和动物饲料产品的需求增长促进了全球烟酸／烟酰胺的快速发展有数据显示．2007年全球吡啶总产量的35％以上都是用来满足烟酰胺／烟酸的生产消耗．预计2012年还将保持这个比例目前，全球烟酸／烟酰胺总生产能力近6万其中。
美国和欧洲的产能在2．85万～2．95万t／a．其余的超过3万a的产能主要分布在亚洲，主要生产国家为中国、印度和Et本规模和产量较大的企业为瑞士的龙沙、美国的凡特鲁斯、印度吉友联公司、日本有机合成药品丁业株式会社以及中国台湾长春石油化学股份有限公司。
其中龙沙公司几十年来一直是世界最大的烟酸和烟酰胺生产企业．目前其产能近3万t／a，约占世界总产能的5O％。
美国Vitachem公司和Nepera公司总计生产能力为3500吨，年，此外，比利时德固赛、Antuerpen公司、德国德固赛以及日本的有机药品公司都是烟酸生产规模较大的公司。
目前，全球每年烟酸的需求量在2万吨左右，而且随着该产品在食品以及饲料添加剂方面应用量的逐年加大，其市场需求一直保持以每年3％左右的增长速度。
美国是世界上消耗量最高的国家，其每年的消费量约占全世界总量的45％左右，由于其国内生产能力不足，每年都进口大量的烟酸，烟酸胺以满足需求。
而西欧则是世界上烟酸的主要生产地，每年都向世界各地出口大量的产品。
调脂治疗的现状与进展
［ 关键 词பைடு நூலகம் 血脂 调脂治疗 现状 进展
河南 洛阳
４ １０ ） ７ ０ ３
只是一个治 疗选择 ， 同时应该关 注降 脂 药物 的剂 量效应 。临床
医生应 根据 患者的具 体情 况制订 目标 。明确统一 的 目标仍 是将 Ｌ Ｌ—Ｃ降至 １０ ｇ ａ 以下。 Ｄ ０ｒ ／ｌ ａ ｌ
到底该把血脂降到多少 ， 取决于对每一个个 体 的危 险分层 。
一
般来说 ， 心血管病 的危 险因素越 多 ， 发生缺血性心脑血 管事件
的危险性越 大 ， 血脂控制越要严格 。由于 Ｔ Ｌ Ｌ— Ｃ、Ｄ Ｃ增 高对动
脉粥样硬化及冠心病影 响最为肯定 ， 因而随着 动脉粥 样硬 化及
冠心病的有元 ， 冠心 病危 险因 子多少 ，Ｃ、 Ｄ Ｔ Ｌ Ｌ—Ｃ需要 调整 到
汀类 药物治疗 能够使冠 状动脉粥样硬化逆转 。该 研究用血 管内
超声评价接受 罗苏 伐他汀治 疗 的患 者 ２年后 粥样斑 块 的变化 。
的 目标 水平 不同。 目前 Ｔ Ｇ及 Ｈ Ｌ—Ｃ的研究还 不够充 分。根 结果显示 ，４ 的患者 出现 了粥样 斑块 体 积消退 。少数 患者大 Ｄ ６％ 据 我国《 血脂异常防治建议 》 １９ ） （ ９ ７ 参考 美 国成 人胆 固醇教 育 剂量应用他汀类药 物可使 肝脏转 氨酶升高 ， 发生横纹肌溶 解 ， 若 计划 ， 准为 ： 标 ①元动脉粥样硬化疾病 ， 也元冠心病危 险因子者 ， 与其他调脂药物如烟 酸或倍特 类合 用 ， 要特 别注 意防止 发生 需
置导尿管 的时间 ， 注意会 阴的清 洁 ， 并 补充适 量的水份 ， 卧床 患
减少患者的痛苦 ， 促进 患者膀胱功能 的恢复 。 参考文献
烟酰胺药理作用研究进展
·综述·烟酰胺药理作用研究进展杨驰1，2郑咏秋2戴敏1【摘要】烟酰胺是烟酸（维他命B3，vitamin B3）的酰胺形式，参与氧化－还原反应、干预能量代谢等生理过程，在维持细胞的正常生命活动中发挥重要作用；具有DNA 修复、延缓衰老等方面的药理作用，在治疗心脑血管疾病、呼吸系统疾病、I 型糖尿病和炎症免疫性疾病中有广阔的应用前景。
本文在广泛查阅文献的基础上，对烟酰胺的药理作用进展做一综述。
【关键词】烟酰胺；氧化应激；细胞凋亡；forkhead ；二氢尿嘧啶脱氢酶基金项目：国家自然科学基金项目（ɴ81073087）资助作者单位：1．230038安徽合肥，安徽中医学院药学院2．100091北京，中国中医科学院西苑医院实验研究中心通讯作者：戴敏，E-mail ：daiminliao@163．com 烟酰胺是烟酸的酰胺形式，是人体合成辅酶I 二氢尿嘧啶脱氢酶（dihydrouracil dehydrogenase ，NAD +）和辅酶II 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide －adenine dinucleotide phosphate ，NADP ）的前体物质，通过参与细胞的能量代谢，在氧化应激或炎症损伤时发挥保护作用，能有效地预防细胞和细胞膜免受自由基的损伤。
烟酰胺也在包括免疫系统功能障碍，糖尿病和神经褪行性疾病期间影响调控细胞存活和死亡的多条氧化应激通路。
烟酰胺可阻断炎症细胞活化，细胞早期的凋亡和晚期的DNA 核分解。
研究资料提示，烟酰胺参与forkhead 转录因子家族调控的信号通路、蛋白激酶B （protein kinase B ，PKB ）（Akt ）、Bad 、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase ）和多聚（ADP －核糖）聚合酶（poly （ADP －ribose ）polymerase ，PARP ）等多种信号通路［1］，本文就烟酰胺的分子作用机理研究进展做一综述。
调血脂药物临床应用1
关于血脂调节药物临床应用的进展一、降胆固醇药物临床应用的进展(一)他汀类机体内胆固醇主要来源于自身生物合成, 通过抑制胆固醇生物合成途径中的关键酶从而降低胆固醇的合成, 可以有效地减少血浆中胆固醇的水平[1]。
目前这方面的药物主要包括他汀类药物，如常用于临床的有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
他汀类药物疗效显著、副作用小，已成为调脂的首选药物，而且在临床应用研究中，不断发现其新的用途。
1、他汀药物通过调整血脂明显减少心血管事件发生，降低心血管病死亡率及总死亡率；此外，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面研究试验表明，通过使用他汀类药物，可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩[2]。
2、他汀类药物可以减少脑卒中的发生，而且还可以改善脑卒中患者临床预后。
他汀类药物可能通过调节脑内胆固醇代谢，抑制载脂蛋白E表达，减少β淀粉样蛋白形成，降低脑卒中风险和增强胆碱能神经元功能机制，起到防治痴呆作用[3]。
3、改善血管内皮功能，他汀类药物改善内皮功能与上调内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)表达, 提高eNOS活性, 从而促进NO生成、降低内皮素-1的产生有关[4]。
4、减少同种异体移植器官的排斥反应, 。
他汀类药物能抑制单核细胞组织因子表达, 减轻移植受体的高凝状态。
这种免疫调节作用可以抵抗晚期同种异体移植物血管病变[5]。
5、降压作用，他汀类药物能够中度降低未接受降压治疗的高血压和高胆固醇血症患者的收缩压和舒张压水平，他汀类药物还可以改善肺动脉高压[6，7]。
6、降低氧化反应和稳定斑块，他汀类药物通过抑制氧化LDL 摄入巨噬细胞, 最终减少泡沫细胞的形成, 达到稳定斑块的作用[8]。
7、降低凝血活性, 他汀类药物可以降低TXA2 水平和血小板活性, 还可以增加前列环素-TXA2的拮抗剂的合成[9]。
8、减少炎症反应，他汀类药物可以减少动脉粥样硬化斑块内的炎症细胞数量, 降低基质金属蛋白酶活性, 降低hs-CRP ( 13% ~ 50% )[4]。
新型调脂药物的研究现状与展望
新型调脂 药物 的研 究现状 与展 望
口 解放军总医院 叶 平教授 王 凡
［ 中图分类号］Ｒ ７＋ ［ ９ ２． 文献标 识码 ］ ［ ６ Ａ 文章编号］６ １ ９ ５ （０ ８ Ｏ 一 ０ １ ０ １７ — ４ Ｘ ２ ０ ） ｌ ０ ６ — ３
血 脂异 常 是动 脉 粥样 硬 化 的 抑制剂． 他汀类 ）；抑制肠道 内胆 密度脂 蛋 白胆 固醇 （Ｄ — ） （ Ｈ Ｌ Ｃ ：贝特 主要危险因素之一。大量 的流行病 固醇吸 收—— 胆 酸 螯合 剂 ，依 折 类、烟 酸类 。除此之外，科学家们
非洛地平 加氢氯 噻嗪组 （ ８ ｌ ， ４ ４例
进一步说 明了东方人血压与卒中发
次 要终 点 事件 中 ，心 血管 事件 下 生有 密切关联 ； 虽然东方 人血压与
非洛地平 缓释片５ｍ ／ ） ｇ ｄ 或安慰 剂 降２ ． ％ ７ ４ 、所 有 心 血 管 事件 下 降 心脏事件的关联性不如卒中，但所 加 氢氯 噻嗪组 （ ７ ￣ ） ４８ ０ 。观 察的 ３ ． ％ ４ ６ 、冠脉 事件 降低 ３ ． ％ ２ ５ 、全 有 的心脏事件 也明显下降。该研究 主要终点指标是致死或非致死性卒 因死亡 率下 降３ ． ％ ０ ４ 、心 血管病死 结 果还 提 示 ， 即使 只 有较 小 的血 中，次要终点是所有心血管事件、 亡率下 降３ ． ％ ３ ２ 、癌症发 生率降低 压差异 ，与 以往Ｉ床试验 （１ｙ ｔ 临 ￣Ｓ ｓ一 ］
①降低总胆 固醇和 （ ）低密度 类；增加脂蛋白脂酶的活性——贝 或
脂蛋 白胆 固醇 （Ｄ － ） Ｌ Ｌ Ｃ ：抑制细胞 特类 、烟酸；抑制肝脏合成甘油三
删
试
大量 的循证医学的证据表明，
内胆 固醇合成——Ｈ Ｇ ｃ Ａ Ｍ — ｏ 还原 酶 酯 ：ｎ ３ 一 多不饱脂肪 酸。③升高 高 他汀类药物 降低Ｌ Ｌ Ｃ Ｄ — 水平可 以显
调脂治疗的新途径：依折麦布
调脂治疗的新途径：依折麦布汇报人：2023-12-18•引言•依折麦布概述•调脂治疗现状及问题目录•依折麦布在调脂治疗中的应用•依折麦布调脂治疗的临床研究•结论与展望01引言0102研究背景现有的调脂药物如他汀类药物在临床应用中存在一定的局限性，因此需要寻找新的调脂治疗途径。
血脂异常是心血管疾病的重要危险因素，调脂治疗是预防和治疗心血管疾病的重要手段。
探讨依折麦布与其他调脂药物的联合应用对血脂异常的治疗效果和安全性。
依折麦布作为一种新的调脂药物，对于血脂异常的治疗具有重要的理论和实践意义。
研究依折麦布与其他调脂药物的联合应用，有助于为临床提供更多、更好的调脂治疗方案，提高心血管疾病的防治效果。
02依折麦布概述依折麦布是一种口服的、选择性胆固醇吸收抑制剂作用于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的跨膜转运和内源性胆固醇的吸收降低血浆胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）依折麦布简介调节血脂降低血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
抑制胆固醇吸收通过抑制小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白，减少肠道内胆固醇的吸收。
保护心血管通过降低血浆胆固醇水平，减少心血管事件的发生风险。
用于高胆固醇血症患者的调脂治疗，降低血浆胆固醇水平，预防心血管事件的发生。
调脂治疗联合治疗特殊人群与胆酸螯合剂、他汀类药物等联合使用，提高降脂效果，减少不良反应。
适用于儿童、老年人、糖尿病患者等特殊人群的调脂治疗。
03020103调脂治疗现状及问题通过抑制胆固醇合成酶，减少胆固醇的合成和积累。
他汀类药物通过增加细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，促进LDL的清除。
贝特类药物通过阻止肠道对胆固醇的吸收，降低血液中胆固醇的水平。
胆酸螯合剂传统调脂治疗药物调脂治疗面临的问题药物副作用传统调脂治疗药物可能产生副作用，如肝损伤、肌肉疼痛等。
药物耐受性部分患者对传统调脂治疗药物产生耐受性，需要增加剂量或更换药物。
祖秀光老年人调脂药物应用
老年人血脂代谢特点及调脂药物的应用河北医科大学第二医院心内科祖秀光王丽娜联合国规定，凡65 岁以上的老年人口占总人口的比例达7% 以上或60 岁以上老年人口在总人口中的比重超过10%的，属老年型国家或地区［1］。
按照国际标准，我国从2000 年已经进入老龄化社会，老年人的健康成为社会关注的焦点。
随着生活方式的改变，疾病谱的结构发生了很大的变化，老年人更多地被日益上升的心脑血管疾病所困扰，而动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基本病理改变。
一、动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是指动脉的一种非炎症性的增生性病变，导致动脉管壁增厚、僵硬而失去弹性并致管腔狭窄。
1 血脂与动脉粥样硬化AS的发病机制十分复杂，脂蛋白滞留-应答学说[2]逐步得到公认，且将该认识转化为临床实践已取得了极大的成功。
血脂是指血浆或血清中的脂类物质，其中低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平升高是冠心病的主要危险因素[3,4]，多项大规模临床实验证实，降低总胆固醇(total cholesterol, TC）和LDL-c可以显著降低冠脉事件的发生率[5]。
LDL-C在体内氧化为氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)，ox-LDL诱导内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞功能障碍和损伤，这一作用是动脉粥样硬化发生的始动环节；ox-LDL可以通过刺激诸多介导单核细胞向内皮细胞黏附的细胞因子的基因表达[6]，诱导单核细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下的趋化；ox-LDL参与泡沫细胞的形成；ox-LDL诱导的细胞凋亡在导致影响斑块不稳定中发挥了重要的作用。
高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）具有逆向转运TC促进动脉壁胆固醇移除，抑制动脉平滑肌细胞转化及增殖，对血管内皮细胞有保护作用，并且抑制血小板聚集，因此HDL具有抗AS 作用。
常用的五大类降脂药
For personal use only in study and research; not for commercial use常用的五大类降脂药高脂血症根据发生异常改变的血脂成分的不同，可分为以下四种：1.单纯性高胆固醇血症（正常人的血总胆固醇应低于5.2mmol/L，如超过5.7mmol/L，即可诊断为高胆固醇血症）。
2.单纯性高甘油三酯血症（指血甘油三酯超过1.7mmol/L）。
3.混合型高脂血症（指既有血浆胆固醇水平升高，又有血浆甘油三酯水平升高）。
4.低高密度脂蛋白血症（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。
目前，在临床上常用的降脂药物有许多，归纳起来大体上可分为五大类。
1 他汀类三甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，即胆固醇生物合成酶抑制剂（他汀类药物），是细胞内胆固醇合成限速酶，即HMG－CoA还原酶的抑制剂，为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。
由于这类药物的英文名称均含有“statin”，故常简称为他汀类。
现已有5种他汀类药物可供临床选用：（1）洛伐他汀（lovastatin ），常见药物有美降之、罗华宁、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀、苏之、辛可等。
（3）普伐他汀（pravastatin），常用药有普拉固、美百乐镇。
（4）氟伐他汀（fluvastatin），常见药有来适可。
（5）阿托伐他汀（atorvastatin ），常见药为立普妥、阿乐。
他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的主要药物。
该类药物最常见的不良反应主要是轻度胃肠反应、头痛。
与其他降脂药物合用时可能出现肌肉毒性。
2 贝特类贝特类药物的主要适应症为：高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。
目前临床应用的贝特类药物，主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。
据临床实践，这些药物可有效降低甘油三酯22 ％～43％，而降低TC仅为6％～15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。
非他汀类降脂药的临床应用评价
Dose
n
TC
LDL-C HDL-C
TG
1000 mg qhs 41
–3
–5
+18
–21
2000 mg qhs 41
–10
–14
+22
–28
Placebo
40
0
–1
+4
0
1500 mg qhs 76
–8
–12
+20
–13
Placebo
73
+2
+1
+2
+12
* Mean percent change from baseline for all NIASPAN® doses was significantly different (P < 0.05) from placebo for all lipid variables shown. n = number of patients at baseline. NIASPAN® [package insert]. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.
（<100 mg/dL）
ARBITER-2
入选前，大部分患者(95.8%)已经 使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量 35mg
在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸 1000mg/天
149（89.2%）例最终完成12个月 研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后 CIMT变化比较
安慰剂组：1年时CIMT增加0.044 ± 0.011 mm（ P<0.001） ER烟酸组： 1年时CIMT增加0.014 ± 0.011 mm (P=0.23).